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制药工程专业 ? 去医院实习?走这条错路的人为什么那么多呢
1 、先选好溶剂，加适量于容器中，然后加入晶体，加热溶液至溶剂沸点附近(略低于沸点),搅拌继续加溶剂，直到晶体全部溶解，然后再加20%左右溶剂。
2 、如溶液有颜色，加入活性碳，退色，然后趁热过滤出活性炭和不溶杂质。
3 、放置冷却，使所需产物结晶析出。
4 、全部析出后，抽滤,得到晶体。
5 、干燥晶体,选择合适溶剂是关键，根据产物的极性等性质，溶解度随温度变化规律等选择溶剂,使得产物在这个溶剂中溶解度较大，同时随温度变化又大。
扩展资料：
第一步是成核，过饱和溶液析出固体；第二步是晶体成长，溶液不断在成核中心的表面上有序的析出固体聚集。
简单的说就是：利用不同物质在不同温度下溶解度不同的原理。
即：利用固体混合物中目标组分在某种溶剂中的溶解度随温度变化有明显差异，在较高温度下溶解度大，降低温度时溶解度小，从而能实现分离提纯。
参考资料来源：百度百科 ——溶剂-非溶剂法
食品工程毕业论文题目
引导语：关于食品工程这一专业，有哪些论文题目可以选择呢？以下是我为大家整理的食品工程毕业论文题目，供各位阅读与借鉴。
一、《微生物学》研究小课题
1、灵芝的生产与加工技术的观察研究
2、天麻的生产与加工技术的观察研究
3、不同消毒剂的抑菌试验
4、苏云金杆菌的药效试验
5、紫外线杀菌试验
6、紫木耳的高产生产试验
7、平菇的高产生产试验
8、木本植物的扦插试验
9、无根豆芽菜的生产试验
10、食用菌病虫害防治试验
二、食品安全、食品营养方向
1、综述转基因食品的安全性
2、保健品的发展前景
3、有关某一具体食品的营养素的分析和检测（比如，鱼，肉或红富士苹果等）
4、有关某一类人群的营养调查报告及营养监测
5、有关某一类食品的营养强化（比如，赖氨酸，锌等）
6、某一类人群的营养和健康现状及分析（比如，婴幼儿，女性，老年人，青少年等）
7、冠心病患者的饮食及防治
8、糖尿病患者的膳食原则及防治
9、如何科学饮食
10、如何正确的摄入某一类营养素（比如，钙，维生素A等）
11、改进生产某一食品的工艺流程（比如，浅谈改进啤酒泡沫质量的措施）
12、综述绿色食品
13、综述无公害食品
14、分析各国的膳食结构
15、综述膳食结构跟体质、性格等关系
三、分子生物学、现代生物技术方向
1、微生物制剂的.生产与应用
2、基因工程技术的应用与发展
3、生物菌肥对植物的影响与作用分析
4、质粒的构建和扩增
5、现代生物技术在作物品种改良上的应用
6、生物信息学的发展和应用
7、魔芋的生长特性及功用
8、植物DNA提取方法的探讨与改进
9、红曲霉的液体培养方法优化
10、大肠杆菌质粒DNA提取方法的优化
四、生物技术方向
1、生物技术经济学分析
2、生物技术在医药领域的应用
3、我国的生物多样性及其保护
4、农业生物技术的发展与展望
5、基因重组技术研究现状
6、转基因食品的安全性评价
7、如何免费利用网上资源--生物技术网络资源的利用
8、浅谈生物技术领域的知识产权保护
9、生物技术与环境治理
10、现代生物技术与食品工业
3.没有不好的食物,只有不好的膳食这个有辨证性，好
饮酒与健康【关键词】 饮酒凡含有一定酒精（乙醇）成分的饮料，统称为“酒”。随着生活水平的提高和现代生活节奏的不断加快，各类含乙醇的饮料逐渐成为人们的需求，甚至有的人已成为酒精依赖者。饮酒有利有弊，主要与饮酒的量及酒的种类等因素有关，适量饮酒有益健康，长期大量饮酒对人体则是有害无益的。1 饮多少酒为适量有的科学家提出酒精安全量为每公斤体重每日不超过1ml，以体重60kg为例，每日饮酒量:60度白酒不超过60ml、啤酒不超过1kg、20度葡萄酒不超过400ml，其它类型的酒可按其酒精含量折算。另外，研究表明，一次大量饮酒较分次少量饮酒的危害性大，每日饮酒比间断饮酒的危害性大，要想不影响健康，饮酒间隔时间要在3天以上。饮酒时还要选择好佐菜，以减少酒精之害。2 适量饮酒有益健康自古以来，就有“酒为百药之长”的说法，可见酒对人类的健康确是有益的。据专家们对各种酒类的研究分析后发现，在各类酒中，除了含有酒精外，尚有多种有机酸、氨基酸、酯类、糖分、微量的高级醇和较多的维生素等人体所必需的营养物质。酒对人类的健康确是大有裨益的 〔1〕 。 适量饮酒可预防心肌梗死和脑血栓 据日本科学家发现，喝酒人血液中出现大量尿激酶及其前驱体蛋白质，不喝酒的人，血液中只有极少数的尿激酶，而造成心肌梗死和脑血栓的原因是人体中可以溶解血栓的尿激酶等纤溶酶减少，故适量饮酒可预防心肌梗死和脑血栓。 妇女适量饮酒可大大降低患心脏病和中风病的发病率 据美国哈佛大学对87000位34～59岁护士调查研究发现，每天适量饮酒的中年妇女，心脏病和中风的发病率比那些滴酒不沾的妇女低40%。 适量饮酒能延寿 适量饮酒有益健康，可使胃液分泌增加，有益消化;可以扩张血管，使血压下降，降低冠心病发生率。经常适量饮酒的人血液中α-脂蛋白含量高，而α-脂蛋白高的人寿命比一般人长5～19年。3 大量饮酒对机体造成危害长期大量饮酒的危害几乎波及全身的各个系统和器官，如肝脏、胰腺、心肌等等，可造成酒精性肝病、胰腺炎、心肌病等等。对机体造成非常大的危害，甚至危及生命。 酒精性肝病 长期的过度饮酒，通过乙醇本身和它的衍生物乙醛可使肝细胞反复发生脂肪变性、坏死和再生，而导致酒精性肝病，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化 〔2〕 。在欧美国家，酒精性肝病是中青年死亡的主要原因之一。据估计，1993年美国约有1530万人酗酒，患有酒精性肝病者有200多万人;每年有万人死于肝硬化，其中至少40%或许高达90%的患者有酗酒史。 酒精性胰腺炎 由于乙醇及其代谢产物对胰腺腺泡细胞和胰小管上皮细胞的毒性作用，可引起腺细胞内脂肪积聚，线粒体肿胀变性，腺小管上皮变性、坏死、炎细胞浸润，由于小腺管炎症和坏死脱落成分阻塞，再加上酒精的直接刺激作用引起十二指肠乳头水肿，造成胰液排流不畅，使胰酶成分在胰腺内被激活，引起自体消化而发作胰腺炎 〔3〕 。 酒精性心肌病 由于酒精对心肌细胞的直接毒性作用，可造成心肌细胞膜完整性受损，细胞器功能失常，脂质过氧化过程异常;另外酒精饮料中的夹杂物（如砷、钴、铜、铁等）在酒精性心肌病中可能起直接或间接作用，动物实验证明钴可使豚鼠乳头肌的收缩力减弱，还可引起各种动物心肌弥漫变性和间质水肿 〔3〕 。 酒精与优生 对男性而言，酒精可引起精子数量减少，异常精子增多，精子活动力减弱;对女性而言，嗜酒妇女中约50%可发生月经紊乱，60%发生内分泌功能紊乱，孕龄妇女嗜酒，卵巢可发生脂肪性变性和排出不成熟卵细胞，异常的精子如果与卵子结合成受精卵，则所形成的胎儿会导致畸形。 酒精中毒 饮入的酒精90%以上经肝脏氧化作用，通过三羧酸循环生成二氧化碳和水。当酒精尚未完全被肝脏氧化时，大部分酒精循环至中枢神经系统，产生毒性作用，先是使大脑皮质产生兴奋，随后对皮质下中枢和小脑产生抑制，随着酒精剂量递增，更大量的酒精可引起延髓中枢性损害，以至抑制呼吸和引起呼吸衰竭而死亡。饮酒与人类的健康关系密切，饮酒利弊主要在于饮酒的量，适量饮酒对人体有一定裨益，但长期大量饮酒或嗜酒对人体损害也是非常大的，故应注意科学饮酒，以维护人类健康减少或预防疾病的发生。供你参考!
摘 要：随着人类社会的不断进步和发展，对人类自身素质的要求也越来越高。不仅要有一个灵活的聪明的头脑，还要有一个健康的身心，更要有一种拼搏向上的精神。因此要提高人类的自身素质和生活质量，延长人类的生存时间，就必须对孕妇的营养膳食和**进行研究探讨。因为孕妇肩负着孕育新一代的特殊任务，直接关系到未来国计民生的兴衰，甚至影响到一个国家一个民族的强盛与发展。因而合理、科学的饮食与健康，对孕妇及胎儿的健康都是不可缺少的重要组成部分。通过对吉林市各妇幼**站100多位孕妇的营养饮食及**的调研随访，我初步掌握制定了孕妇营养膳食和**的方案及原理，同时也查阅了国内相关这方面的资料，对更好地保证孕妇健康及胎儿发育都有着更重要的意义。关键词：孕妇、营养膳食、**、误区、探讨。一、要了解和掌握孕妇每日膳食的营养素标准，必须掌握对正常成人的营养素标准，孕妇在此基础上适当增加。根据，中国营养学会常务理事会通过的《推荐每日膳食中营养素供给量的说明》的规定，每日膳食营养素供给量是作为保证正常人身体健康而提出的膳食量标准，供作设计和评定膳食的依据，并规定国家和地方事物发展计划和指导食品加工的参考。在正常情况下，人体必须有一定是营养储存，能够动用以维持正常的生理功能，较长期的摄入不足，必然耗尽体内的储存，导致营养缺乏病的发生。具体如下：（一）能量：人体所需要能量以供代谢，生长，泌乳，维持体温和从事体力劳动是消耗。正常情况下，人体是能量的需要与其食欲相适应。但与劳动强度，生理状况，气候和体型有关。孕期除了维持本身热能的需要外，还要负担胎儿的生长发育，以及胎盘和母体组织增长所需要的能量。此外，还需要储备一定的脂肪和蛋白质，为以后做准备。因此，热能需要量应在极轻体力劳动者所需的9200千焦的基础上，再增加1250千焦。较高的热量是通过提高主食的量，孕中后期应当摄入400-500克以上的主食①。适当地提高脂肪的摄入量及增加肉类等食物实现的。（二）蛋白质：根据1985年FAO/WHO/UNO报告认为，承认蛋白质需要量为每月克/千克体重，孕妇约为克范围。怀孕期间，不仅胎儿的生长需要蛋白质，而且孕妇本身也需要一定数量的蛋白质，以满足子宫增长，乳房增大以及胎盘、羊水和血容量增加的需要。孕期蛋白质摄入不足可使胎儿生长发育低下，致使新生儿出生体重小于2500g的低体重儿发生率增加；蛋白质营养不良还可影响胎儿的脑发育，并使脑成分发生改变。中国营养学会建议，孕中期妇女每日应较一般非孕妇女增加蛋白质摄入量15g，孕后期增加20g，除保证数量外，还应提高蛋白质的质量，应保证摄入至少三分之一以上的优质蛋白质。（三）碳水化合物，脂肪和膳食纤维。碳水化合物提供的能量在70%，脂肪能量不宜超过30%，膳食纤维是植物中的一种成分，不能为人体利用的碳水化合物，没有营养功能，但对人体健康有益。可使一些有害代谢物较快排除体外。过多，也将影响矿物质的吸收。（四）矿物质和微量元素1，钙 ：500--600mg/月（健康人）800mg/月（孕妇）2、铁： 15mg/月（健康人）；孕妇30----60mg/月。这在一般膳食中不能达到，产后还要补充2--3月。3、锌、硒、碘。根据近年来的研究报告，确定了其供给量。（五）维生素1、维生素A，供约800微克/日2、维生素D，供给量10微克/日3、维生素E，指生育酚类，其作用与生育有关。4、硫胺素、核黄素、烟酸。前两种为，后一种6mg。孕妇则分别为和、抗坏血酸，成人健康与孕妇均30--75mg二、孕妇在孕期胎儿生长发育重点补充合理的膳食营养 （一）在怀孕的前三个月，胎儿各器官处在分化形成阶段，特别是胎儿的神经管及主要内脏器官，因此孕妇要特别注意膳食中的营养均衡，保证各种维生素、微量元素和其它无机盐的供给。而此期又逢不同程度的恶心、呕吐、厌食、偏食等早孕反映，故增加营养应注意饮食的质量，多以清淡，合口味，益消化，并富有营养的食物并注意多吃一些粗制食品，宜少吃多餐，争取不要减少总的摄入量。（二）在孕中期（4--6月）是胎儿生长发育及大脑发育的迅速阶段。胎儿除体重迅速增加外组织器官也不断地分化完善，孕妇体重也60%以上在此期增加的，此期的营养饮食质与量都必须保证。并注意食物的基本营养，碳水化合物，蛋白质，脂肪，纤维素和矿物质搭配合理。有学者指出，此期间多食植物性食物，可以使胎儿大脑沟回增多，脑组织发育迅速，出生后的孩子聪明过人，因而孕妇膳食应重点做到：1、避免挑食，偏食，防止矿物质及微量元素的缺乏。2、做到荤素搭配，合理营养。3、把好食物质量及烹调关，切忌食用未煮熟的鱼和肉。4、对热量的需要明显增加，适当增加米面等主食及鱼、肉、蛋、奶、豆制品、花生、核桃等副食。5、胎儿发育的关键时期，对钙的增加量较大，奶，豆制品，海产品，多叶的绿色蔬菜等都是较好的营养素来源。（三）孕晚期（7--10个月）：胎儿生长更快，是其肌肉，骨骼，脂肪及大脑发育完善的时期，孕妇所需要营养也达到高峰。因此孕妇在膳食方面进行调整，主要应增加蛋白质及钙、铁、锌等微量元素的摄入，并适当限制碳水化合物（糖、淀粉）及脂肪的摄入，以免造成孕妇体重过重或胎儿偏大，增加难产机会。因此，孕妇在此期的饮食重点应做到：1、适当增加豆类蛋白质，如豆腐和豆浆；2、可多食一些海产品，如：海带、紫菜、动物内脏和坚果类也是不错是食品：3、注意控制盐分和水分的摄入量，尤其是有水肿的孕妇，以免发生水肿从而引起怀孕中毒症；4、孕妇应选择体积小，营养价值高的食物，如动物性食品，减少营养价值低而体积大的食物，如土豆和红薯等；5、易少吃一些能量高是食物，如白糖，蜂蜜、肥肉等甜食，防止食欲降低影响其它营养素的摄入；6、有水肿的孕妇，食盐量每人应限制在5克以下。三、孕妇应注意饮食中的误区。既然孕妇肩负着特殊的重担，适时的补充营养是必要的。但必须合理、科学的膳食，盲目吃喝，不仅损害母体健康，而且影响胎儿的发育，甚至导致畸形胎。为了优生优育，孕妇的日常饮食要注意走出以下误区：1、多吃肉可生胖娃娃。因多食肉类可使孕妇体内脂肪的贮藏增多，同时妊娠量消耗较多而糖的贮存减少，这对分解脂肪不利，所以需因氧化不定产生酮体，使同体血症倾向增加，孕妇可出现尿中酮体，严重脱水，唇红，头晕，恶心，呕吐等症状。美国医学研究发现，孕妇高脂肪饮食，可增加女儿患癌的概率。2、多吃蛋孕育聪明儿。孕妇多吃蛋类，摄入蛋白质过多，在体内可产生大量硫化氢，组织胺等有害物质，同时可导致胆固醇增高，可引起腹胀、食欲减退、头晕疲倦等症状，还可以加重肝脏的负担，不利于孕妇的**。有学者研究指出，过高的蛋白质贮存在人体的结嫡组织内，可以引起组织和器官的变性，使人罹换癌症。3.酸性食品可防孕吐德国学者研究发现，妊娠早期的胎儿酸性低，母体摄入的酸性物质，容易大量聚积在胎儿组织中，影响胚胎细胞的正常分裂增殖与发育生长，并易诱发遗传物质突变，导致胎儿畸形。4.多补钙小儿筋骨壮营养学家认为，孕妇补钙过量，胎儿有可能患高钙血症，出生后，患儿会囟门太早关闭，颚骨变宽而突出，鼻骨前倾，主动脉狭窄等先天性疾病。5.吃咸食物有滋味现在医学认为，摄入过多钠盐，会加重患有妊高症孕妇的症状，使浮肿、高血压和蛋白尿加重，甚至头痛、眼花、胸闷、晕眩，因发生子痫而危及母婴安康。6.多吃糖孕妇有精神 意大利医学家发现，因血糖偏高的孕妇出生体重过重胎儿的可能性胎儿畸形的发生率出现妊娠毒血症的机会或需剖腹产的次数升高，同时加重肾脏负担，降低机体免疫力，易受病毒、病菌感染。7.服食补品可壮体质孕妇盲目服用鹿茸、桂圆、胡桃等温热性补品，易致阳虚阴亢，加剧孕妇水肿、高血压、便秘等症状，甚至发生流产和死胎。8.霉变的食物孕妇如受霉菌毒素的侵害，可使染色体断裂和畸形，有的停止发育，发生死胎流产，有的产生遗传性疾病或胎儿畸形，如先天性心脏病、先天性愚型等。四、孕妇在各孕期阶段的膳食原则根据孕妇在各期膳食的不同特点及一些不合理的饮食，总结出孕妇的膳食原则，供参考如下：（一）、怀孕期的膳食原则：1、胎儿生长慢，营养上没有特别要求，按正常营养膳食即可。2、处理妊娠反应，调整进餐次数与食物内容，尽量达到营养供给标准。3、忌烟、酒，忌兴奋性饮料，忌辛辣刺激等食物。（二）、孕中期的膳食原则：1、平衡膳食，特别要注意保证充足的优质蛋白质、高钙、高 铁、健脑等食物。2、要有新鲜充足的蔬菜、水果。3、每天饮水不少于1500毫升。4、每日食盐量不超过5毫克。5、忌烟、酒，忌辛辣刺激性强的食物。（三）、孕晚期孕妇的膳食原则：1、保证有充足的蛋白质、高钙、高铁的食物，当膳食不足时要 服用钙片及维生素；2、要多吃新鲜的黄、绿色蔬菜、水果；3、每天要多饮水，不少于1500毫升；4、每天食盐不超过5克，水肿严重时要忌盐，减少饮水量；5、少食多餐6、热能供给以每周体重增加不超过千克为限。体重过高时，应适当减少主食和食物脂肪，不吃甜食，宜多吃粗杂粮、豆制品、蔬菜和清淡食物。五、孕妇在孕期的预防**孕妇在孕期不仅要充分正确地进食，努力做到均衡饮食，保持孕妇及胎儿的健康，预防**也是至关重要的。1、孕早期，呕吐十分剧烈，且饮食疗法效果不好，可在医生指导下补液；2、孕妇在孕期应定期请教医生，检查了解胎儿及孕妇是否良好和健康；3、适当的运动，有助于孕妇的饮食及胎儿的营养吸收；4、保持居住环境的整洁，通风良好，预防疾病及传染病的发生；5、在医生的指导下服用一些**食品，如孕妇在怀孕期间每日需400微克叶酸来防止诸如脊柱裂之类的先天缺陷；6、注意口腔卫生，因为牙齿的发育是从胎儿期开始的，所以从母体怀孕时起，就应该注意与牙齿健康有关的食物摄取，从营养素来说最重要的是钙。正常人每公斤血清中钙与磷的乘积应为35-40毫克，这时体液中的钙与磷就能在骨的有机质先形成胶体的磷酸钙再沉淀为骨盐。当这个乘积小于30毫克，就会影响牙齿的质量并出现佝偻病、X型腿等；从消化机制来说，食物进入口腔主要靠牙齿的咀嚼将食物磨碎，并与唾液混合为滑润的食团咽入胃中，牙齿不好，会影响咀嚼，往往会诱发一系列胃病，从而影响营养物质的吸收；7、注意个人卫生，勤换洗内衣及洗澡，因为皮肤不仅能抵挡病菌的侵入，同时有利于体内废病物质的排出；饮水有利于排毒，专家建议孕妇每日饮水量不少于1500毫克。8、远离嘈杂混乱的公共场所及有毒有害区域，禁烟酒。因为它会对胎儿的生长发育影响特别大，尤其损害胎儿的智力，增加先天愚型胎儿的几率。孕妇日常饮食中少食或不食的食物有：味精、油条、咖啡和可乐，加工食品和罐头食品，未煮熟的鱼、肉、蛋等食物。六、孕妇的各阶段膳食方法1、孕妇早期膳食早期孕妇正处于胚胎细胞的分化增值和主要器官形成的重要阶段，虽然胚胎生长发育相对缓慢，平均每日增重1g，这时的营养量与孕前大致相同，大多孕妇出现不同反映，往往致变饮食习惯，影响营养素的摄入。孕早期主要是合理膳食，防止妊妊娠反应引起母体严重营养缺乏，导致胎儿发育不良，所以要鼓励孕妇进食，以清淡、易消化的食物最好，少食油腻食物，多餐少食，选择优质蛋白质的食物，如奶、蛋、鱼、禽类，适当用一些强化食品，补充B族维生素可改善食欲。2、孕中期膳食中期是胎儿生长加速加快时期，也是骨骼、牙齿、五官、四肢开始形成和大脑发育时期，因此对孕妇的食物品种数量都要增加，以保证足够的能量和营养素，经常摄入肝、动物血、大豆制品、肉禽、鱼蛋、蔬菜、水果、豆浆、奶、小米、玉米等食品，也可经常食用一些虾皮、海带、紫菜含钙量高的食品，以及深色、绿色蔬菜。3.孕后期膳食孕后期三个月胎儿生长最快，体重增长占整个孕期的一半，所以这个时期要给孕妇增加优质蛋白质和钙、铁的摄入量，每周要食两次动物肝脏或动物血，增加豆浆和牛奶以及足够的营养素。总之，对孕妇的膳食**进行探讨是相当必要的，也是复杂的，由于诸多因素的影响对孕妇随访的数量较少、时间较短、难免对其膳食及**的研究过于肤浅或不全面，有待于在日后的工作生活中进一步探讨、完善。
高等中医药本科 教育 中药学专业设置标准是规范中药教育的重要文件,编制该标准是中医药教育的一件大事,它的制订为保证本科中药学专业教学质量和中药教育的评估提供了依据,对规范中药专业的办学标准,促进本科中药学专业的健康和持续发展具有积极的意义。下面是我为大家推荐的本科中药学论文，供大家参考。
本科中药学论文 范文 一：不同厂家卡马西平片溶出度考察
摘 要 ：一种快速的，有选择性的，灵敏度高的反向高效液相色谱法同时测定血浆样品中奥卡西平，其主要代谢产物(单羟基和双羟基卡马西平)，拉莫三嗪，卡马西平和卡马西平-环氧丙烷的 方法 已实现。
在固相色谱柱(SPE)上提取得到被分析组分，在Zorbax SB-CN 柱上实现色谱分离。 在紫外吸收波长为214nm下，该色谱峰面积比用于定量分析。这高效液相色谱法已成功的用于对我们研究所中癫痫患者得血药浓度监测的日常评价，以及用于关于病人由于药物诱导或抑制OXC代谢产生治疗效果的药代动力学研究。
关键词：奥卡西平;代谢物;HPLC;监测
1. 前言
奥卡西平(OXC)，10酮基卡马西平(CBZ)衍生物，是一个比较新的抗癫痫药物，其作用机制与适应症与卡马西平相似。口服给药后，OXC被胃肠道完全吸收，迅速且几乎完全(96%-98%)得降解为药理活性代谢物单羟基衍生物(MHD)。MHD主要通过与葡萄醛酸结合而代谢，另外一小部分MHD被氧化成二羟基衍生物(DHD)。DHD是一个无药理活性得代谢物，同时也参与了卡马西平的代谢途径。(图1.)
OXC可以作为单一疗法以及与其他AEDs(抗癫痫药物)联合的多疗法，如拉莫三嗪 (LTG)，丙戊酸(VAL)，托吡酯(TPM)的和非班酯(FBM)。我们研究所的癫痫患者通常用CBZ或OXC与LTG等其他抗癫痫药物联用进行治疗。虽然目前没有数据显示，OXC血药浓度监测对癫痫患者的药物治疗有用，药物诱导或抑制的相互作用清楚得表明，对照LTG[2,3]可被视为一个理由，对可能会由于OCX相互作用而进行仔细的监测。另一个原因是实施一分析程序的同时测定LTG,CBZ,CBZ 10,11-环氧化物(CBZ- epox)，OXC和其主要代谢物而不受其他目前
相关的药物(如苯妥英，乙琥胺，非班酯 ， 苯巴比妥和丙戊酸)干扰，可以不需要改变分析程序时，药物在不同的样本中测试会改变。这样可以节省双方的时间和金钱。
HPLC-UV方法目前用于OXC治疗药物监测(TDM)的做法也只是分析这种药物和它的代谢产物[4,5][1];有些是反向选择[6,7]，并要求昂贵的手性柱和长度的分析倍。
由于OXC与CBZ有一个化学结构和性质很相似，Lensmeyer[8]提出的操作程序是目前HPLC法发展的出发点。不过，我们决定要修改方法，因为lensmeyer的分析程序不允许量化LTG和DHD ，因为这两个组分是一起洗脱出的。
2. 材料与方法
标准
OXC,MHD和DHD由Novartis Pharma (Basel, Switzerland)友好提供;LTG由
GlaxoSmithKline
(Verona, Italy)提供;CBZ, CBZ-epox, and cyeptamide (CYE)购自Sigma-Aldrich (Steinheim, Germany). CYE,CBZ储存溶液(1μgμl),在-80℃下储存，CBZ-epox and LTG 制成甲醇溶液，MHD和DHD溶于去离子水中，OXC溶于丙酮中，丙酮醇流动相包含CBZ, CBZ-epox, OXC, MHD, DHD 和
LTG，内标物溶液(100ngμg-1), 水/乙腈(3/1)制成。
试剂与萃取剂
所有溶剂为HPLC等级：乙腈和醋酸购自Merck (Darmstadt,Germany); 甲醇来自Carlo Erba (Milano,Italy); 醋酸铵和三乙胺来自Sigma-Aldrich (Steinheim, Germany).固相萃取柱(SPE)Isolute C8柱(EC)含有200毫克的稳定相，并以3ml容积规格购自StepBio(Bologna, Italia).在Milli-Q Plus 的试剂级别的给水系统中的水是去离子的，过滤且净化的，来自Millipore (St. Quentin, France).
色谱条件
HPLC系统包括一个126溶剂传递装臵模型(Beckman Instruments, Berkerley, CA)，一个LC 295 UV-VIS 模型(Perkin Elmer, USA),设在214nm，与一个406接口单元模型(Beckman Instruments, Berkerley,CA)连接，用于一个GOLD色谱工作仪(version 6) (Beckman Instruments).
色谱分离分别采用一个Zorbax SB-CN柱Hewlett Packard (USA), 250mm× .,粒子大小5m，一个保护柱LichroCART 4-4 RP-8, 5 m (Merck, Darmstadt, Germany)被连接到保护分析柱上。柱子和前臵柱分别被设在50℃的恒温箱中(Jones Chromatographic,USA)。流动相由水/乙腈/甲醇/乙酸/三乙胺(体积比为725/150/125/1/)混合，超声脱气Branson (USA)。流动相PH用乙酸调整为以获得LTG与DHD峰的完全分离(图2)。流速设为12mlmin。 制备标准品和对照品
标准品和对照品包括CBZ,CBZepox,OXC, MHD, DHD, 和LTG添加已知含量的分析物于空白血浆中。他们包括每批患者的样本。
样品制备
我们结合含30μl CYE(.)(100ngμl-1)的500μl 血清和500μl饱和的醋酸铵溶液。混合后，样品被转移至含3ml甲醇的萃取柱，然后3ml水洗。在用3ml水洗萃取柱后，样品将在3ml甲醇中被洗脱出来。然后在40℃的氮气流通下蒸发有机相，残留物用200μl水/乙腈(3/1)溶解，然后取50μl注入到HPLC系统中。 -1
3. 结果
选择性
用上述的色谱条件我们可靠地将六个组分与内标物分离。色谱性能良好，使所有物质峰形与合适的保留时间有效。在一个干扰研究中，提取空白血浆与抗癫痫药物或内标物共同洗脱得到了一个游离的峰。(图.3.)在对病人的多药疗法中，非班酯，加巴喷丁，托吡酯，乙拉西坦和乙琥胺在这过程中不被提取，因为它们不断地离解。丙戊酸酸和苯妥英分别提取，而不是共同与有趣的组分被洗脱出来。苯巴比妥( Pb )和MHD是共同洗脱出来的。因此，在有PB和OXC9(和MHD)存在时，样品用盐酸(1N)和乙醚预处理。在SPE程序允许PB通过并进入有机相并在此后从水相中柱提取其他组分前进行样品酸化。
线性
我们的线性方法检查是通过三份标准品分析的，在范围为μgml的CBZ，μgml的CBZ-epox，μgml的OXC，μgml的MHD，μgmlDHD 和μgml-1的LTG是优良的。(图.4.)
回收率
提取回收率(在五种不同浓度下评价以及在相同浓度下对血浆样本提取物和未提取标准物的 4 -1-1-1-1-1
峰面积比较评价)很好。OXC为，MHD为，DHD为为，CBZ-epox为，LTG为。
限量
在信噪比3：1下，限量为OXC(μgml-1),MHD(μgml-1),DHD、LTG、CBZ和CBZ-epox(μgml)。
日内和日间精密度与准确度
在三个不同浓度下，范围为OXC(μgml-1)，MHD和CBZ(1-20μgml-1)，DHD,CBZ-epox和LTG(1-10μgml-1)，制备五组质量控制样品。相同的提取样本跑了三次后计算日内准确度，在连续四天分析后计算日间准确度。(表 1)对于所有组分，由变异系数(CV)确定的日内和日间精密度低于6%。
4. 讨论
这项研究的目的是如何用HPLC-UV法同时测量联合用CBZ或OXC与LTG和其他抗癫痫药物进行治疗的癫痫患者的血浆中CBZ,OXC和它们的主药代谢产物及LTG。该法适用于用这些药进行单一或多疗法的病人。我们选择SPE样品前处理，因为这种技术比起液液萃取能获得回收率高且更洁净的样本。
该法非常灵敏且其重现性非常好，用高效液相色谱技术，再加上紫外检测允许同时测定人血浆中三种抗癫痫药物(OXC,CBZ和LTG)和它们的主药代谢物(MHD,DHD和CBZ-epox)。在我国实验室经过数月的例行评价这种方法，我们结论是，它对这些药物的TDM有用处。通过使用这一程序，提取不需要超过30分钟，色谱分离只需时17分钟，且色谱系统呈现长期的稳定性;在进行1200次分析后，色谱分离才变差(宽峰和低分辨率)。
参考文献：
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[4] Mandrioli R, et al. Liquid chromatographic determination of oxcarbazepine and its
本科中药学论文范文二：裕丹参不同播期育苗比较研究
摘 要 目的：本研究以河南方城裕丹参为材料，探讨裕丹参育苗的最佳播种时期，以期为当地裕丹参的规范化生产提供一定的理论依据。方法：采用大田试验的方法，通过对不同播期间的株高、根长、折干率等方面进行比较研究，探讨不同播期对丹参育苗生长发育的影响。结果：发现播期2(即6月28日播)的丹参发育最好。结论：6月28日左右为该地区丹参育苗播种的最佳时期。(注意黑体内容的变换)
关键词： 丹参 ;播期;育苗
1 文献综述
丹参概述
植物形态
丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge.)为多年生草本植物，茎高达80cm，叶柄及叶轴均被长柔毛，羽状复叶对生，小叶3~5(7)卵形或椭圆状卵形，长，
两面疏被柔毛。轮伞花序为假总状，花序轴和花萼密被腺毛和长柔毛;花萼钟形，长约11mm;花冠紫蓝色，长20~27mm，冠桶内具斜向毛环，下唇中裂片宽偏心形，药隔下臂先端连合，药室不育。子房4深裂，花柱着生于子房底，小坚果椭圆状倒卵形，花期4~6月，果期7~8月。
生境与习性
野生丹参生于山坡林下、草丛或溪谷旁，海拔120m~1300m。产于河北、山西、陕西、山东、河南、江苏、浙江、安徽、江西、湖南、及四川。适应性强，喜气候温暖湿润、阳光充足的环境。春季地温10℃时开始返青，在气温低的地区，植株生长发育不良，幼苗出土亦慢，温度20℃~26℃相对湿度80%时生长旺盛，秋季气温降至10℃以下时，地上部分开始枯萎。丹参耐寒，在北方能露土越冬，根在-15℃的情况下可安全越冬。为深根植物对土壤要求不严，但以疏松肥沃的沙质壤土生长良好。中性、微碱性的土壤最适宜 种植 ，粘土排水不良易烂根。
丹参的应用历史和药用价值
我国应用丹参历史悠久。始载于东汉的《神农本草经》“主心腹邪气，肠鸣幽幽如走水，寒热积聚;止烦渴，益气。”被列为上品。北魏《吴普本草》载：“治心腹痛。”表明丹参自古用于热证和肠鸣，泻肠内积聚物和腹中之邪气。列为上品表明它无毒副作用并作清补之用。以后随着中医实践的发展，人们逐渐转向丹参可养血、调经、安神并可治风邪热证。
明代《本草纲目》载“活血、通心包络、治疝痛”按《妇人明理论》云：“四物汤治妇女病，不问产前产后经水多少，皆可多用，唯一味丹参散主治与之相同，盖丹参散能宿血，补新血，安生胎，罗斯泰，止崩中带下，调经脉，其功大类当归、地黄、芍药之故也。”清代《本草逢源》记有：“丹参本经治心腹邪气，肠鸣幽幽如走水等疾，皆积血内滞而化为水之候，止烦漫益气者，淤积去而烦漫愈，正气复也。”即在《神农本草经》对丹参描述的基础上，进一步强调了丹参在活血化瘀、养血、安神、调妇人经血、止崩带下及治疗肿瘤的功效，并记述一味丹参散即可用于治疗妇科疾病。
现代科学研究和临床表明：丹参可治疗迁延性和慢性肝炎，血栓闭塞性脉管炎，迁延性肺炎，慢性肾功能不全等。目前丹参更是中医活血化瘀、调经、安神、止崩带下与抗菌消炎的一味常用良药。《中华人民共和国药典》2005版归纳丹参的功效为祛瘀止痛，活血通经，清心除烦，主治“月经不调，经闭痛经，症瘕积聚，胸腹刺痛，热痹疼痛，疮疡肿痛，心烦不眠，肝脾肿大”。复方丹参滴丸，复方丹参注射液等就是利用复方治疗，主要用于心绞痛等冠心病。其中复方丹参滴丸(天津产)作为中成药于1997年12月被美国食品与药品管理局准许在美国进行临床研究，为丹参进入国际市场奠定了基础。
中药材GAP 与丹参的规范化种植
中药材GAP
中药材GAP是《中药材生产质量管理规范(试行)》(Good Agricultural Practice for Chinese Crude Drugs)的简称。其中GAP是Good Agricultural Practice的缩写，是由我国国家食品药品监督管理局组织制定，并负责组织实施的行业管理法规。该规范从保证药材质量出发，规范了中药材生产的全过程。其内容包括中药材的产前(产地生态环境：对大气、水质、土壤环境生态因子的要求：种质和繁殖材料;正确鉴定物种，种质资源的优化)、产中(优良的栽培技术 措施 ，要点是田间管理和病虫害防治)，产后(采收与产地加工：确定适宜采收期及产地加工技术)包装、储藏、质量管理等全过程的系统原理，是一套完整的管理体系。
GAP针对植物药材、动物药材和矿物药材，以控制产品质量为核心以制定出科学的符合中药材社会化生产的标准操作规程(SOP)为手段，以实现中药材生产的优质高效为目标，以达到药材“真实、优质、稳定、可控”为最终目的。
中药材GAP 的实施及基地建设的意义
建立中药材的生产、采收、加工的规范标准，对于保证中药材产品以至中成药产品质量具有特别重要的意义。在中药现代化国际化进程中首先必须从中药材的质量抓起。中药材标准化是中药现代化和国际化的基础和先决条件。而中药材的标准化有赖于中药材生产的规范化。因为中药材是通过一定的生产过程形成的，药用植物的不同种植、不同生态环境、不同栽培和研制技术及采收、加工等方法都会影响药材的产量和质量，所以中药材生产是中药药品研制、生产、开发和应用整个过程的源头，只有首先抓住源头，才能从根本上解决中药的质量问题及中药标准化和现代化的问题 。
制定及实施GAP是促进农业产业化的重要措施。产业化不仅仅是制药企业和医疗保健事业的需要，也是农业结构调整的一条道路。中药是我国医药 传统 文化 的组成部分，但是许多传统道地药材往往生长于经济不发达的偏远地区，长期以来约80%的常用药材主要依靠采挖野生资源来满足社会需求。长期采挖的结果导致资源枯竭，生态环境破坏。建设中药材生产基地是中药资源保护扩大再生和生态环境保护最有效的手段，也是持续供应中药材产品的根本途径。因此，通过对道地中药材品种、种质、产地土壤、气候、栽培、加工等的系统研究，开展规模化规范化人工栽培，可在保证药材质量的同时保护野生资源和生态环境，实现药材资源的持续利用。
中药材GAP实施的进展
2002年2月国家食品药品监督管理局(CFDA)发布了《中药材生产质量管理规范(试行)》(即GAP的认证)。2003年11月1日起，SFDA开始正式受理
中药企业GAP认证申请。继国内第一批中药材规范化种植基地通过GAP认证试点工作，GAP认证将开始在我国中药材种植行业作为自愿认证逐渐推广。2005年6月止，已有26家中药材生产企业种植的26个中药材品种通过了中药材GAP认证。如河南西峡山茱萸生产基地、山西商洛丹参生产基地、四川雅安鱼腥草生产基地、安徽阜阳板蓝根生产基地等。
丹参的规范化生产
1)种质资源(四级标题一律去掉)
张国兴等[1]从生态型出发，研究国产著名道地药材川丹参大叶型、小叶型和野生型品种资源特性。首次确立了川丹参的品种资源类型建立了丹参品种资源分型研究的性状和生产力特性指标体系。小叶型丹参为川丹参的优质高产新品种。郭保林等[2]通过不同产区的丹参样品进行RAPD分析将扩增条带用NTSY-pc和AMDVA软件进行数据处理。研究表明，丹参居群内遗传多样性十分丰富;山东和河南产的栽培居群栽培种源来自当地野生居群，尚没有进行人工选择，丹参酮A等成分减少的原因主要是栽培条件不理想;地区间居群的遗传分化不均衡，四川中江和河北承德居群与 其它 居群较远;丹参道地性的确定应当依据现代的优质药材评价系统，山东和河南产的丹参也可认为是丹参的道地药材。
2) 产地生态环境
伍均等[3]对四川中江县丹参产区生态环境和土壤条件进行了调查研究，结果表明：丹参主要栽培在该县西北部地山区海拔600m~900m坡地气候温暖湿润，主产土壤为中壤质的石灰性和中性紫色土。一般土壤有机质和氮钾属于中低水平，速效磷丰富;在微量营养元素中，有效铁、锰、铜充足，有效锌、硼普遍缺乏。黄志勇等[4]用GAP质控下栽培的中药丹参作为重金属内控标准物，经过不同实验室测试和不同市区稳定性测试的试验结果表明，丹参内控标准金属含量的数据准确可靠，稳定性好可作为丹参中药材重金属质量控制的参考标准，也可作为其它中药GAP规范管理中有毒元素的内部质量控制的参考标准。蒋传中等[5]报道：山西商洛是丹参的道地产区，其独特的地理气候条件特别适宜丹参生长;其大气、灌溉水质、土壤环境无污染，特别适宜建立丹参GAP基地。张国兴等[6]根据主产区高产丹参和低产丹参药材质量的差异性，研究了非地带紫色土区丹参土壤发生学特征值分子比率的特性。试验结果表明，紫色土发生学特征值是丹参生药产量及规格品质的中药土壤因素之一，土壤风化程度深浅与丹参产量密切相关。
3) 栽培技术措施
朱小强等[7]为解决丹参春栽出苗慢，出苗不齐，缺苗多，影响产量的问题。采用分根法春栽，地膜覆盖，对土壤温度、土壤养分、出苗时间与出苗率等因素进行了对比试验，结果表明地膜覆盖后的丹参生态效应十分明显，产量也明显高于
露地对照组。韩建萍等[8-11]利用盆栽和大田实验研究了施肥对丹参植株生长及有效成分的影响。实验结果表明：丹参移栽时作基肥的氮肥不能施用太多，否则会影响成活，苗期也会出现烧苗症状;生长中期可施用适量氮肥，以利于茎叶的生长，为后期的生长发育提供光合产物。氮:磷=1:1时，产量比对照提高了;氮:磷:钾=1:时，丹参素和丹参酮的总含量比对照提高和18%;总丹参酮的含量与丹参根的直径呈负相关，细根影响产量和外观品质，建议生产上应适当密植。刘文婷等[11]报道丹参的产量和其有效成分的含量均以20cm ×25cm的栽培密度为最佳，根产量以鲜重记可达163kg/亩。丹参素含量可达，丹参酮的含量可达。建议在进行丹参规范化栽培时可选择株行距为20cm×25cm的栽培密度。
影响药材质量的因素
商品药材的质量常有很大差异，为保证临床用药的安全、有效，必须要保证所用药材的质量。但是，影响药材质量的因素错综复杂，如物种的遗传基因、产地环境条件、栽培技术措施、采收、加工和贮藏等。其中物种的遗传因素、产地生态环境、栽培技术措施是影响药材质量的主要因素。研究影响药材质量的各种因素，找出它们对药材质量的影响的一般规律和特殊规律，进而实现对药材质量从生产、采收、加工、贮藏到应用全过程的动态调控，确保药材的安全、有效和质量的稳定均一。
裕丹参简介
方城古称裕州，盛产丹参，因品质优良、疗效显著，为别与其它产地丹参而冠以地名 “裕丹参”，裕丹参始于金、元，鼎盛在明、清。清《方城志》(康熙三十六年刊)载：方城疆域之广轮，盖同古裕州，星夜分之桐柏山淮水之上游 峰峦联络，溪涧环绕，野多陂陀膏腴，物产桔梗、丹参极佳，乃地道之帮，医崇之上。《名医别录》曰：“诸药所生，皆有境界， ……丹参生桐柏山川谷及太山，桐柏山乃淮水发源之山，非江东之桐柏也。”孔志云：“动植形生，因地舛生;春秋节变，感气殊功。离其本土，则质同而效异;乘于采取，则物是而时非，名实既虚，寒温多谬，施于君父，逆莫大焉。”为别丹参之良莠，好恶真伪，医者用之有据，故金代谓之“裕丹参”。
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11 刘文婷,梁宗锁,付亮亮等.栽植密度对丹参产量和有效成分含量的影响[J],现代中药研究与实践,2003,17(4):14~17.
12 王新军,朱小强,吴珍等.丹参播种育苗技术的试验研究[J],商洛师范专科学校学报,2004,18(1):87~89.
【关键词】 靶向给药；药剂学；药物载体0引言常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用. 因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeted drug delivery system, TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点〔1〕. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.1载体介导的靶向给药常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒( μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球（DHAQ BSA MS）的体内分布研究发现，给药20 min时，DHAQ BSA MS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏，而以上的DHAQ存在于血液中〔2〕. 张莉等〔3〕考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂〔4〕. 王剑红等〔5〕采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在 μm范围的占总数，体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等〔6〕以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果〔7〕. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等〔8〕制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24） nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75） nm的倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应. Gibaud等〔9〕以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等.2受体介导的靶向给药利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为，比未修饰纳米粒的靶向效率高倍〔10〕. 药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言，较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨.半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体〔11〕. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究〔12〕.表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等〔13〕成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.3抗体介导的靶向给药mAb是药物良好的靶向性载体， 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等〔14〕利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的〔15〕，当CMA676与CD33抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，calicheamicin衍生物被水解释放，通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡〔16〕. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225, ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗〔17〕. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率〔18〕. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘〔13lI〕美妥昔单抗注射液，日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.4制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障（bloodbrain barrier, BBB）的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH, NH2, COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等〔19〕合成了3′, 5′二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布，结果表明，氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α, β, γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸（5ASA）与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物〔20〕. 糖皮质激素共价连接于多糖〔21〕，环糊精〔22〕制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗. 我们〔23，24〕合成了果胶酮洛芬（PTKP）前药，进行了体内外评价. 结果表明，此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统〔25〕.5化学传递系统化学传递系统（chemical delivery system, CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等〔26〕设计了Tyr Lys的脑靶向CDS，并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱（含吡啶结构）制成Tyr Lys CDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明，Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等〔27〕将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益.【参考文献】〔1〕 Theresa MA, Pieter RC. Drug delivery systems: Entering the mainstream 〔J〕. Science, 2004；303（5665）：1818-1822.〔2〕 张志荣，钱文. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究〔J〕. 药学学报，1997；32（1）： ZR, Qian WJ. Study on mitoxantrone albumin microspheres for liver targeting 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1997；32（1）：72-78.〔3〕 张莉，向东，洪诤，等. 肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究〔J〕. 药学学报，2004；39（8）： L, Xiang D, Hong Z, et al. Studies on the liver targeting of norcantharindin microemulsion 〔J〕. Acta Pharm Sin, 2004；39（8）：650-655.〔4〕 韩勇，易以木. 纳米粒肝靶向作用机制的研究进展〔J〕. 中国药师，2002；5（12）： Y, Yi YM. Studies on the liver targeting mechanism of nanoparticles 〔J〕. Chin Pharm, 2002；5（12）：751-752.〔5〕 王剑红，陆彬，胥佩菱，等. 肺靶向米托蒽醌明胶微球的研究〔J〕. 药学学报，1995；30（7）： JH, Lu B, Xu PL, et al. Studies on lung targeting gelatin microspheres of mitoxantrone 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1995；30（7）：549-555.〔6〕 Gulyaev AE, Gelperina SE, Skidan IN, et al. Significant transport of doxorubicin into the brain with polysorbate 8Ocoated nanoparticles 〔J〕. Pharm Res, 1999；16（10）：1564-1569.〔7〕 Ramge P, Unger RE, Oltrogge JB, et al. Polysor bate 80coating enhances uptake of polybutylcyanoacrylate（PBCA）nanoparticles by human and bovine primary brain capillary endothelial cells 〔J〕. Eur J Neurosci,2000；12（6）：1931-1940.
【关键词】 靶向给药；药剂学；药物载体0引言常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用. 因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeted drug delivery system, TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点〔1〕. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.1载体介导的靶向给药常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒( μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球（DHAQ BSA MS）的体内分布研究发现，给药20 min时，DHAQ BSA MS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏，而以上的DHAQ存在于血液中〔2〕. 张莉等〔3〕考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂〔4〕. 王剑红等〔5〕采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在 μm范围的占总数，体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等〔6〕以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果〔7〕. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等〔8〕制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24） nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75） nm的倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应. Gibaud等〔9〕以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等.2受体介导的靶向给药利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为，比未修饰纳米粒的靶向效率高倍〔10〕. 药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言，较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨.半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体〔11〕. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究〔12〕.表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等〔13〕成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.3抗体介导的靶向给药mAb是药物良好的靶向性载体， 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等〔14〕利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的〔15〕，当CMA676与CD33抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，calicheamicin衍生物被水解释放，通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡〔16〕. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225, ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗〔17〕. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率〔18〕. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘〔13lI〕美妥昔单抗注射液，日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.4制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障（bloodbrain barrier, BBB）的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH, NH2, COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等〔19〕合成了3′, 5′二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布，结果表明，氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α, β, γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸（5ASA）与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物〔20〕. 糖皮质激素共价连接于多糖〔21〕，环糊精〔22〕制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗. 我们〔23，24〕合成了果胶酮洛芬（PTKP）前药，进行了体内外评价. 结果表明，此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统〔25〕.5化学传递系统化学传递系统（chemical delivery system, CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等〔26〕设计了Tyr Lys的脑靶向CDS，并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱（含吡啶结构）制成Tyr Lys CDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明，Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等〔27〕将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益.【参考文献】〔1〕 Theresa MA, Pieter RC. Drug delivery systems: Entering the mainstream 〔J〕. Science, 2004；303（5665）：1818-1822.〔2〕 张志荣，钱文. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究〔J〕. 药学学报，1997；32（1）： ZR, Qian WJ. Study on mitoxantrone albumin microspheres for liver targeting 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1997；32（1）：72-78.〔3〕 张莉，向东，洪诤，等. 肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究〔J〕. 药学学报，2004；39（8）： L, Xiang D, Hong Z, et al. Studies on the liver targeting of norcantharindin microemulsion 〔J〕. Acta Pharm Sin, 2004；39（8）：650-655.〔4〕 韩勇，易以木. 纳米粒肝靶向作用机制的研究进展〔J〕. 中国药师，2002；5（12）： Y, Yi YM. Studies on the liver targeting mechanism of nanoparticles 〔J〕. Chin Pharm, 2002；5（12）：751-752.〔5〕 王剑红，陆彬，胥佩菱，等. 肺靶向米托蒽醌明胶微球的研究〔J〕. 药学学报，1995；30（7）： JH, Lu B, Xu PL, et al. Studies on lung targeting gelatin microspheres of mitoxantrone 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1995；30（7）：549-555.〔6〕 Gulyaev AE, Gelperina SE, Skidan IN, et al. Significant transport of doxorubicin into the brain with polysorbate 8Ocoated nanoparticles 〔J〕. Pharm Res, 1999；16（10）：1564-1569.〔7〕 Ramge P, Unger RE, Oltrogge JB, et al. Polysor bate 80coating enhances uptake of polybutylcyanoacrylate（PBCA）nanoparticles by human and bovine primary brain capillary endothelial cells 〔J〕. Eur J Neurosci,2000；12（6）：1931-1940.
毕业论文主要有哪些步骤怎么写毕业论文
再过一个多月，全国各大高校都要开始毕业论文答辩了。这个时候正是大家忙着写毕业论文的时候。那么毕业论文怎么写呢?写毕业论文要经过哪些步骤呢?
毕业论文的写作流程主要从开题，到写作提纲的提交到搜集资料撰写初稿，再到经过导师的一遍遍审核，历经千辛才会最终定稿。下面详细为大家介绍一下毕业论文的写作主要有哪些步骤。
一、 确定选题
首先要确定选题，主题并不是随便选的。选题要有价值性、创新性、可行性。
总之，要根据自己所具备的能力选择大小、深浅、适度的课题。而且要注意：课题易小不宜大;课题深浅要适度;选题应以所学专业科内容为主，不要选自己完全不熟悉的方向。
二、搜集资料
搜集资料主要是通过社会调查;或者是通过大量阅读、查阅文献资料。
(一) 社会调查调查的对象内容：专业、论文需要确定对象内容;调查的方式与方法：蹲点、泡面、提问等。
(二)读、查资料文献：精选;选摘要点、观点;研究消化作为我所用“提炼过程。”
三、 确立论点、选定材料
(一) 明确论点是关键 (论点明确)
(二)明立论点要力求正确、有新意(观点新颖----最近两年的热点问题)
(三)确立论点要写出论点句。总论点----分论点
(四) 根据论点筛选材料 (丰实-——翔实——提炼)
四、编写写作提纲
(一) 拟定标题写出论点
(二) 确定层次分出段落
(三) 取舍材料列示论据
(四) 理顺文脉合理布局
(五)运用简明概括性语言
五、撰写初稿(草稿是成功的关键——要注意结构层次和语言文字)
(一) 结构要严谨、层次要分明
(二) 毕业论文的'语言特点：
1、准确、客观、严谨
2、规范、统一性、标准性
3、简明、严简意骇
4、平实、自然质朴(与文学作品不同)
5、生动、语言鲜明、实有生气
六、修改定稿
(一)中心论点是否正确、鲜明、深刻是否有所创新;标题是否恰切“画龙点睛。”
(二)论证是否充分、理论、实事——摆事实、讲道理(至少有两个以上案例)。
(三)结构是否完整、严谨;层次是否清楚、条理;思路是否连贯、流畅。
(四) 布局是否合理——详略得当。
(五)语言是否符合论文的要求;文字、标点运用是否恰当、准确;文面书写是否规范。
(六) 引用资料是否准确。
毕业论文的写作基本上要经过这些步骤，尤其是在最后一步修改定稿，你会经历一遍一遍又一遍的打回修改，终于等到导师允许定稿的话，你的毕业论文基本上就已经搞定了，接下来要等的就是学校对自己撰写的毕业论文进行重合率检测，顺利过关的话，就可以准备论文答辩。
论文主要内容：
一、论文的标题部分
标题就是题目或题名，标题需要以最恰当、最简明的词语反映论文中重要的特定内容逻辑组合，论文题目非常重要，必须用心斟酌选定。
二、论文的摘要
论文一般应有摘要，它是论文内容不加注释和评论的简短陈述。摘要应该包含以下内容：
1、从事这一研究的目的和重要性
2、研究的主要内容
3、完成了哪些工作
4、获得的基本结论和研究成果，突出论文的新见解
5、结构或结果的意义
三、论文关键词
关键词属于主题词中的一类，主题词除关键词外，还包含有单元词、标题词和叙词。关键词是标识文献的主题内容，单未经规范处理的主题词。
四、引言
又称为前言，属于正片论文的引论部分。写作内容包括：
1、研究的理由
2、研究目的
3、背景
4、前人的工作和知识空白
5、作用和意义
五、正文部分
论文的主题，占据论文大部分篇幅。论文所体现的创造性成果或新的研究结果，都将在这一部分得到充分的反映，要求这部分内容一定要充实，论据充分可靠，论证有利，主题明确。
六、参考文献
参考文献是文章在研究过程和论文撰写是所参考过的有关文献的目录，参考文献的完整标注是对原作者的尊重。不只在格式上有具体要求，在数量、种类、年份等方面又有相关要求。
“悲观的人，先被自己打败，然后才被生活打败；乐观的人，先战胜自己，然后才战胜生活 ”这是一句出自著名作家汪国真的名言。
的确，对于乐观的人，不管面对什么样的困难，他们都会用尽自己的力量去战胜困难，展开新的生活，将命运紧紧攥在自己手中。
有这样一个女孩，她曾经也面对非常难以应付的打击，但是她还是怀着勇气面对了自己人生中的坎坷，甚至还取得了一番不小的成就，她就是侯晶晶。
快乐的童年，突遇意外
侯晶晶在1975年出生于安徽当涂，现在是南京师范大学教育科学院的一名教师，除此之外，她身上还有着非常多的标签，比如说：博士、硕士生导师、副教授等等。很多人可能会说，现在博士和硕士生导师这么多，有什么值得称赞的呢？但是对侯晶晶来说，这却是要经过超乎凡人的努力才能够达到的。
在小的时候，侯晶晶和其他的孩子并没有什么不一样，她能跑能跳，身体非常健康结实，那时候的她经常和村子里面的小伙伴成群结队地玩耍。这样无忧无虑的生活也持续了很长的时间，侯晶晶和其他的孩子一样开始了小学生涯。
刚开始上一年级的时候，侯晶晶还不到四岁，但那时的她学习能力就已经超过其他的孩子了。甚至在一次测验的时候，侯晶晶的语文和数学都考了100分，她把成绩单拿给父母看的时候，他的父母非常兴奋。从那之后，侯晶晶的成绩一直名列前茅，她也因此得到了老师和同学们的喜爱和尊重。
但是好景不长，在侯晶晶上四年级的时候，一件噩梦般的事情发生在她的身上了。一天晚上睡觉的时候，她突然觉得自己的腿有些不舒服，又麻又涨，而且使不上力气，就急忙喊醒了爸爸妈妈，他们带着侯晶晶来到医院治疗，诊断结果是：横贯脊髓炎。
这个病其实是有些严重的，它的症状有身体部位疼痛、运动障碍和感觉缺失等等……如果治疗不恰当，会对身体产生很不好的影响，甚至有可能出现瘫痪的现象。
当时他们全家都非常积极地配合医生的治疗，侯晶晶也保持心态乐观，所以这个病渐渐地出现好转的迹象。在这期间，侯晶晶并没有因为身体不舒服的原因就放弃学习，她每天在医院里面复习功课，没有机会在教室里面听老师讲课，她就看以前的书，复习当时记下来的笔记，所以虽然住院了很长时间，她的功课一点都没有落下。
被误诊，瘫痪在床
但是好景不长，在她快要上初中的时候，身体又一次出现反应，但是这次比上一次更加疼痛难忍，后来才发现，第一次的检查结果出了问题，她被误诊了。而她真正患的病是：脊髓畸形。虽然之前的医院也需要为这件事情负责，但是让侯晶晶感到难过的是，她就这样失去了站起来的机会，只能够瘫痪在床，度日如年。
她觉得自己非常可怜，为什么这样的疾病会找上自己呢？难道就没有一点机会吗？为什么自己年纪轻轻就要承受这么大的压力，甚至不能够像同龄人一样好好享受青春呢？
她越想越觉得苦恼，甚至还产生了轻生的念头。不过，看着日夜为自己操劳的家人，她还是放弃了这个不成熟的想法，她决定做些自己能做的事情，让自己的家人不再被自己拖累。
踏上自学成才之路
从那之后，她就决定开始自己的自学成才之路。这是一个很有勇气的决定，因为她没有办法和正常的孩子一样去学校求学，只能够自己买资料或者是在网上寻找一些学习资源；她的身体也是一个挑战，为了保持身体舒服，她需要偶尔起来动一动，甚至不能够长时间保持同一个姿势因为会让身体浮肿，甚至导致血液流通不畅。
虽然艰辛，但是她从来没有想过放弃，1989年，她自己学完了高中英语的全部课程，后来，她又将高中的其他课程全部学完了。在1997年，她通过自己的参与了自学考试，甚至还取得了非常好的成绩。但是她并没有满足于现状，经过一番深思熟虑，她决定考研究生。
但这一个决定似乎不像之前她自学考试的时候那么顺利。她联系了很多高校，询问他们是否能够接受自己成为学院里面的研究生，但是都被拒绝了。直到她联系上了南京师范大学研究生部，才听到了一个完全不一样的声音。他们同意侯晶晶报考自己学院的研究生。
侯晶晶也不负众望，从一百多名报考者当中脱颖而出。很多学生以她为目标和典范，甚至连副院长陈章龙也对她称赞有加。也许是因为得到了很多人的鼓励和支持，侯晶晶心里面燃起了一股力量，这个力量推动她更努力地求学，不管遇到什么困难都不放弃。
在2001年的6月，她以优异的成绩获得了硕士学位，她的研究生求学之路暂时落下帷幕。也就是在同一年，她被南师大教育科学院录取，成为教育学原理专业博士研究生，当年的她29岁，她也是中国第一个坐着轮椅的女博士。
三年之后，她顺利通过了博士论文的答辩，获得了博士学位，后来，母校邀请她过去任教，她后来也通过自己的努力和实力成为了一名教授，在自己的岗位上为一届又一届的学生答疑解惑。
侯晶晶在她自己的限度之内做到了极致，她没有因为身体的原因就一蹶不振，而是紧紧地扼住了命运的咽喉，成功实现了自己人生的反转。也让自己的生活从黑白色变成了五彩缤纷的颜色。
现在的她不仅仅做着教授的工作，在自己的闲暇时间，她也会经常去少管所还有孤儿院去看望那里的孩子们，希望通过自己的力量给孩子们带来温暖和力量。
她也会抽时间完成自己的著作，其中大多数是为了中国的教育事业编写的，她在自己的岗位上一直坚守，也一直用自己发出的光照亮这个世界上的一寸地方。
侯晶晶就像是一株梅花，虽然要经历冰雪风霜，但是却能够华丽地绽放，让所有看到的人驻足欣赏！
2020年6月11日，百度首页推出一篇有关女博士侯晶晶的新媒体报道。一直以来侯晶晶都是媒体争相报道的热点人物，尤其是对她事业和科研成就的报道，我们今天要关注的是侯晶晶的情感世界，她是如何择偶如何脱单的。侯晶晶，女，汉族，中共党员，1975年11月出生，安徽当涂人，南京师范大学教育科学学院教授，博士生导师。她多年如一日攻坚克难、奋斗进取、爱岗敬业、奉献社会。其事迹被写入中小学德育教材，被中央电视台新闻联播栏目、《人民日报》、中央人民广播电台等媒体报道，产生了较广泛的社会影响。在侯晶晶的记忆中有着太多的“难忘”：1986年医院误诊导致她双腿瘫痪，被迫辍学；漫漫十年，三千多个日日夜夜，伴着汗水和泪水，她克服所有困难，自学完中学、专科和本科课程；1998年以总分第一名考入南京师范大学攻读硕士研究生；硕士毕业同年，她以方向第一名跨专业考上了南师大教育科学学院的博士生，师从著名教育哲学教授朱小蔓攻读教育哲学；认识男友相华利并与之牵手；江苏副省长张连珍为自己证婚……这组成了侯晶晶的人生。参加两会侯晶晶的人生经历了无数艰难，作为新郎的相华利最有发言权，据他介绍，为了防止双腿萎缩，侯晶晶每天要进行三次超强度的身体锻炼，用无力的双腿“踩”动固定在支架上的车轮，再到床上用双手抱起双腿屈伸，然后捶腿，每次一个小时，每次都是大汗淋漓；每天摇着轮椅车到课堂，为了避免上厕所，上课前，她不敢喝水；她报考的博士研究方向，对于她来说是一门全新的学科，一切要从头开始……可就是在这样的艰难中，她创造了一个又一个的奇迹。硕士研究生毕业要求是修满34个学分，可她在第一年就修满了50个学分；三年级时，她获得了“朱敬文奖学金”特等奖，全校获此殊荣的只有两人，一位是博士研究生，硕士研究生只有她；三年中，她发表了9篇论文，其中，3篇发表在国家级核心期刊上；读研期间，她参与了《魏特琳日记》一书的翻译，此书现已公开出版发行……作报告读书相华利用一句话总结了他对侯晶晶的爱：“晶晶的自信和纯情吸引着我，那是一种不可抗拒的力量”，正是这种感觉，使得他深深地爱上了侯晶晶。从与侯晶晶读研时相识起，相华利就和四位男同学组成了一个特别小组，每天轮流帮助侯晶晶抬轮椅上下楼。根据值日表，相华利每5天轮一次，可他每天都会不放心地去帮个忙。他负责送班上同学的信件，侯晶晶的信件多，他每天借送信的机会，到侯晶晶的房间坐坐。他的执着终于打动了侯晶晶，于是，他们成了一对恋人。而从侯晶晶的角度来看，她的择偶其实挺简单：她要找的是一个品学兼优、为人实在、对自己好的人。而这此相华利都具备。于是两双手紧紧牵到了一起，一直没有分开。侯晶晶也是女博士中的一员，从她的脱单经历来看，我们可以得出以下几点结论：一是作为女博士要明确自己的择偶标准。女博士情感园接触过不少找不到对象的女博士，发现她们择偶标准不明确，有时想找一个有事业的人，有时又觉得太注重事业的男人不顾家，关心不到自己，如此纠结中，流走的是时光，收获的是失望。领奖二是一些女博士择偶犹豫不绝，缺乏当机立断的果敢。女博士情感园经常接到这类女博士来信，称自己认识一个男士，交往了一段时间，但面对对方的求爱，自己老是拿不定主意。其实从侯晶晶博士的择偶来看，她是很果断的，在相华利追求一个月后，她就点头答应了。可见侯博士是一个知道自己想要一个什么样男人的人，一遇到机会，果断做出决定。结果成了。三是女博士要脱单自己要主动。女博士情感园平常接触了解到大量女博士将她们未能脱单位理由怪罪于学业忙工作忙活动范围小，这话只对一半，其实我们很多人都有相似的经历，求学、工作、恋爱，为什么很多人都收获了自己的爱情，就是因为这些人知道“花开堪折直须折，莫待无花空折枝”的道理。为此，女博士情感园建议那些一直未能脱单的女博士，要想脱单必须注意以下几点：一是打造一个“形象可爱的我”很重要。一句话如果你是人见人爱花见花开，脱单指日可待。生活中，一些女博士给人的感觉是严肃严谨不苟言笑，一副拒人千里的姿态，因此建议改变一下自己，做个可爱的大女生，一定会很快找对心仪对象。上网二是找身边人更容易脱单。女博士情感园通过总结发现，快速脱单的女博士很多人找的是身边人，比如通过家人、亲戚、同事、同学、朋友介绍的熟悉的人。这有个好处，就是知根知底，对方的德才品行、经济基础、为人处事等都熟悉，容易很快下决定很快结婚。三是女博士应做个处事果断的女人。女博士情感园经调查发现，在农村那些只读了初中的小姑娘在婚姻市场很抢手，择偶成功率非常之高。主要一点她们采取的是现场办公的方法，这种办法效率非常之高。当姑娘认识一个男生交往一段时间后觉得还行，就会集合七大姑八大姨浩浩荡荡开进男方家“瞧家”：主要看男方家庭情况、了解男方人品、为人处事、待人接物以及家庭经济条件。“瞧家”后七大姑八大姨会把意见给姑娘，姑娘当场会做出嫁与不嫁的决定，大部分姑娘当场拍板。事实证明这招挺管用。
这位女孩叫侯晶 ，虽然很早就高位截瘫了，但是她从来都不肯放弃，一直努力上进。
侯晶晶，女，汉族，1975年11月生，安徽省马鞍山人，博士，副教授，硕士生导师，中国共产党十七、十八大代表，江苏省妇女联合会兼职副主席。 侯晶晶发表高质量的论文20余篇，多篇被《新华文摘》等刊物全文转载。她面对面交流帮助青少年学生10万余名，将12000多元钱捐献给贫困学生和家乡的聋儿。她曾获全国自强模范、江苏省三八红旗手等荣誉称号，被中央保持共产党员先进性教育办公室树为时代先锋。