望茵茸含有多酚类物质例如槲皮素和硒微量元素。望茵茸中的硒元素和槲皮素有着防ai和抗溜以及抗肿liu的作用，能抑制襄组织的增生还阻止癌细胞转移从而诱导癌细胞凋亡。望茵茸的药效成分价值超过所有的抗癌物品。
吸烟和被动吸烟 吸烟者患肺癌的数量和严重程度大大高于不吸烟者。多达90％的男性患者和79％的女性患者和吸烟有关。研究表明，被动吸烟人群的相对危险度是非吸烟人群的1.14～5.20倍。显然，二手烟在女性肺癌患者激增过程中扮演了极为重要的角色。厨房油烟 厨房油烟和女性肺癌发生有明显关系，高温的厨房油烟成为新的元凶。据统计，在非吸烟女性肺癌危险因素中，超过60％的女性长期接触厨房油烟，做饭时经常有眼和咽喉的烟雾刺激感。研究发现，油烟对鼻、眼、咽喉黏膜有较强刺激，可引起呼吸道疾病。调查证实，厨师肺癌发病率较一般职业高；常在厨房做饭者患肺癌的概率甚至远远高于不常在厨房做饭的吸烟者。空气污染 大气污染、职业暴露是导致肺癌发生的另外一个重要因素。城市中汽车尾气、工业加工、石棉、放射性核素、芳香化合物、橡胶与塑料制造业排放的有害气体，导致城市大气污染比乡村严重。肺癌发病率城市显著高于乡村。怒气盈胸怒气不只是伤肝，也会伤肺。情绪冲动时，呼吸就会急促，甚至出现过度换气的现象。肺泡不停扩张，没时间收缩，也就得不到应有的放松和休息，从而危害肺的健康。生气时，大脑会命令身体制造一种由胆固醇转化而来的皮质固醇，这类物质如果在体内积累过多，就会阻碍免疫细胞的运作，让身体的抵抗力下降。因此，长期生气会对身体造成很大的损伤，有诱发癌症的可能性。
血清肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的问题综论文
【 摘要 】 目的 探讨血清肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、鳞状细胞癌相关抗原（SCCA）联合检测在肺癌诊断中的临床应用价值。方法 68例肺癌患者为肺癌组， 65例健康体检者为对照组， 采用微粒子化学发光法检测血清中CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA含量， 并比较肿瘤标志物单独或联合检测肺癌的灵敏度、特异度和准确度。结果 肺癌组血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA含量均明显高于对照组（P<0.05）， 4种肿瘤标志物联合检测的灵敏度为81%， 准确度为86%， 明显高于单独检测， 差异具有统计学意义（P<0.05）。结论 血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA检测在肺癌诊断中具有临床应用价值， 联合检测可提高诊断的灵敏度和准确度， 且具有较好的特异度， 有助于提高肺癌的检出率。
【关键词】 肺癌；肿瘤标志物；联合检测
目前， 肺癌的发病率和死亡率均位于我国恶性肿瘤之首[1]。肺癌早期发现和治疗具有重要的临床意义。血清肿瘤标志物不仅可用于肿瘤诊断， 并且对肿瘤分期、疗效及预后判断有重要的临床价值[2]， 但单项检测肿瘤标志物具有局限性， 本文通过检测CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA这4种肿瘤标志物在肺癌患者血清中的表达， 探讨肿瘤标志物在肺癌诊断中的应用价值及联合检测的意义。现报告如下。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 选择2011年7月～2013年12月在本院住院治疗的肺癌患者68例为肺癌组， 男39例， 女29例， 平均年龄（67.2±14.9）岁， 经病理组织学检查确诊为鳞癌的27例， 腺癌24例， 小细胞肺癌17例， 同期健康体检者65例为对照组， 男37例， 女28例， 平均年龄（67.6±15.1）岁。两组一般资料比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。
1. 2 检测方法 采集受检者清晨空腹静脉血4 ml， 及时分离血清， 采用微粒子化学发光法， 用深圳新产业PLUS200仪器及配套试剂检测CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA水平， 严格按仪器标准操作规程及试剂说明书操作， 检测当日室内质控均再控。正常参考区间分别为CEA 0～5 ng/ml， CYFRA21-1 0～7 ng/ml， NSE 0～10 ng/ml， SCCA 0～2.5 ng/L。
1. 3 阳性判定标准 单项检测时以结果大于正常参考区间上限为阳性， 联合检测时4种肿瘤标志物中有一项为阳性即判定为阳性。
1. 4 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 组间比较采用t检验；计数资料以百分率（%）表示， 组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。按照标准公式计算肿瘤标志物对肺癌诊断的灵敏度、特异度和准确度。灵敏度=真阳性/（真阳性+假阴性）×100% ；特异度=真阴性/（真阴性+假阳性）×100%；准确度=（真阳性+真阴性）/（真阳性+假阳性+真阴性+假阴性）×100%。
2 结果
2. 1 4种血清肿瘤标志物含量比较 肺癌组血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA含量均明显高于对照组， 差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2. 2 不同病理组织类型肺癌患者4种血清肿瘤标志物阳性率比较 CEA在肺腺癌中的阳性率高于鳞癌和小细胞肺癌（P<0.05）；cyfra21-1在3种肺癌中的阳性率均较高， p="">0.05）；NSE在小细胞肺癌中的阳性率高于鳞癌和腺癌（P<0.05）；SCCA在鳞癌中的阳性率高于腺癌和小细胞肺癌（P<0.05）。4项联合检测的阳性率均高于单项检测。见表2。
2. 3 4种肿瘤标志物单项和联合检测用于诊断肺癌的灵敏度、特异度和准确度 4种肿瘤标志物单独用于诊断肺癌时， 灵敏度最高的是CYFRA21-1（56%）， 最低的.是CEA （29%）， 4种指标联合检测后灵敏度可达81%， 4种肿瘤标志物联合检测的灵敏度、准确度均明显高于各项单独检测， 差异有统计学意义（P<0.05）。联合检测后特异度略有下降， p="">0.05）。见表3。
3 讨论
肺癌是一种恶性肿瘤。近年来， 虽然临床肿瘤诊断和治疗学有着很大的进展， 但肺癌的死亡率仍然居高不下[3]， 肺癌的诊断除影像学、细胞学和组织病理学以外， 肿瘤标志物的检测也是一种主要方法。肿瘤标志物主要是指在血液、体液及组织中可检测到的与肿瘤相关的物质， 这些物质达到一定的水平时能揭示某些肿瘤的存在， 肿瘤标志物在肿瘤发生明显影像学改变之前就可以通过血清学方法检测出来， 为肿瘤的早期诊断、早期治疗提供了一个新的途径。由于肺癌组织病理的多样性， 同种病理组织细胞的异质性和肿瘤生物学行为的复杂性， 多种肿瘤标志物联合检测不失为一种能有效提高肺癌检出率的手段[4]。
CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原， 也是最早被发现的肿瘤标志物之一， 在肿瘤的发生和转移过程中有十分重要的作用[5]。肿瘤状态时， 癌细胞分泌CEA进入血液和淋巴循环， 因此肿瘤患者血清中CEA含量可见不同程度的升高。本研究表明， 肺癌患者血清CEA水平明显高于健康对照组， 并且在肺腺癌中的阳性率达到75%， 在鳞癌和小细胞肺癌中的阳性率较低， 分别为26%和24%， 因此CEA可作为肺腺癌的辅助性诊断指标之一。
NSE是一种糖酵解酶， 为烯醇化酶的同工酶， 存在于中枢、周围神经组织和神经外胚层起源的恶性肿瘤中， 小细胞肺癌是一种神经内分泌起源的肿瘤， NSE作为小细胞肺癌的血清肿瘤标志物具有较高的敏感度和特异度[6]。本研究结果显示NSE在小细胞肺癌中的阳性率为71%， 在鳞癌和腺癌中的阳性率较低， 分别为22%和25%， 也证明了NSE在鳞癌和腺癌的诊断中意义较低， 可作为小细胞肺癌的辅助性诊断指标之一。
CYFRA21-1是细胞角蛋白19的片段， 为正常及恶性的上皮细胞支架蛋白， 主要分布在单层上皮细胞， 在上皮组织来源的肿瘤组织中的含量明显增高， 是非小细胞肺癌较敏感的肿瘤标志物[7]。本研究观察到CYFRA21-1在肺鳞癌中的阳性率为78%， 其次是肺腺癌， 阳性率为54%， 在小细胞肺癌中的阳性率很低， 与文献报道一致。
SCCA为鳞状细胞癌相关抗原， 是用单克隆技术从肿瘤相关抗原TA4提纯出的一个糖蛋白片段， 本研究观察到SCCA在肺鳞癌中的阳性率为67%， 在腺癌和小细胞癌中的阳性率均较低。
本研究结果显示4种肿瘤标志物在肺癌患者血清中的含量均明显高于健康对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）， 表明这4种肿瘤标志物的检测在肺癌的临床诊断中均有一定的应用价值。但单项检测的阳性率均不高， CEA仅在肺腺癌中阳性率较高， NSE可作为小细胞肺癌的辅助性诊断指标之一， CYFRA21-1在肺鳞癌中的阳性率较高， SCCA是具有较好特异度的鳞癌标志物。而这4种肿瘤标志物联合检测后在各组织类型的肺癌中均具有较高阳性率。研究也表明， 它们作为单一诊断指标应用于临床具有一定的特异性， 但灵敏度和准确度均不理想， 联合检测后提高了灵敏度和准确度， 有利于肺癌的早期诊断和治疗。
参考文献
[1]代敏， 任建松， 李霓， 等.中国2008年肿瘤发病和死亡情况估计及预测 . 中华流行病学杂志， 2012， 33（1）：57-61.
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去年，“四川大学华西临床医学院 2019 届毕业生发表 46 篇 SCI 文章”引起热议，在过去近一年之后，近日，这个话题再度被提起。 我发现，当事人 邓汉宇博士 ，目前已是四川大学华西医院肺癌中心（胸外组）医师， 四川大学华西临床医学院八年制本科 生导师 。担任Langenbeck's Archives of Surgery、PLOS ONE等 多个SCI杂志审稿人 。据邓博士的ResearchGate（一个科研社交网络服务网站）显示，邓博士目前已经发表 文章82篇 。其中一篇发表在 EJSO 上的文章 入选了ESI前1%高被引论文 （谷歌学术显示该论文已被引25次）。 入选ESI前1%高被引论文题为：“ Sarcopenia is an independent unfavorable prognostic factor of nonsmall cell lung cancer after surgical resection: A comprehensive systematic review and meta-analysis ”，邓博士发微博表示：“我们的精准肺外科诊疗研究论文继续成为ESI（到十一月/十二月2019为止）高水平论文！（Web of Science统计中， 四川大学外科学研究方向中仅有的5篇高水平论文之一！ ）”。 01 争议不断 是“开挂”还是灌水？ 去年，按照惯例，华西临床医学院公布了的2019届荣誉毕业生。但 3名荣誉毕业生发表的SCI数量之多，引起了大家的关注和质疑。 3个荣誉毕业生发表的文章分别为： 荣誉毕业生A：SCI论文46篇（第一作者41篇，共同第一作者5篇），影响因子大于120分。 荣誉毕业生B：SCI论文30多篇。 荣誉毕业生C：发表SCI论文31篇，影响因子95.56分，其中第一/并列第一作者身份发表SCI论文20篇。 荣誉毕业生A就是争议最大的华西胸外科邓汉宇博士 ，从2016年入学以来，他已经发表SCI论文46篇（第一作者41篇，共同第一作者5篇），影响因子 大于120 分，40多篇论文包括： Original research：16 篇 Comments： 9 篇 Meta 分析：10 篇 其余为 letter。 很多网友质疑其文章的真实性和质量，认为无法在如此短的时间类完成这么多篇文章，是否存在抄袭和灌水的可能。甚至有华西医学院内部人士匿名评论。 46篇文章多为 2-3 分左右的期刊或者杂志，其中一篇 11 分左右的高分文章是 letter to editor，SCI 论文中一些 comments，letter 严格意义上来说并不算科研论文。 SCI杂志的文章的几种类型 Original Artical 论著： 这个是最为常见的一类，分为基础性和临床性文章。基础性文章就我国现在普遍在发的文章，属于前瞻性的一个研究，通俗的一个说法就是我们假设一个思路，然后通过实验来得出一个结论来证明我这个思路，得出的结果两种情况一个是阳性(符合我的思路)一个是阴性的(不符合)大家不要认为阴性的结国就发不了SCI，阴性的同样可以发SCI，可以想象它告诉了我们这样的思路是得不出来这样的结果，也是对国际科研的一个贡献。这类文章需要经过peer review，审稿周期较长，哪怕是低分杂志，从投稿到录用半年多是家常便饭。 Review： 也就是综述，是在对某研究领域的文献进行广泛阅读和理解的基础上，对该领域研究成果的综合和思考。一般认为，学术文章没有综述是不可思议的。需要将“文献综述( Literature Review)” 与“背景描述 (Backupground Deion)”区分开来。“文献综述”并非一般的“背景描述”，还需要对该领域研究成果的思考。 Meta分析： 针对一个不同研究得出的结果有争议的科学问题，利用统计学方法将这些研究（以RCT为主）的结果放在一起，得出结论的文章。 Comment、invitedcommentary、editorial评论： 对最新发表(时效性)的某篇论文进行评论，一般是杂志邀请相关领域专家进行受邀评论，被评论的文章往往具有重大临床或科研意义。录用周期较短，基本可以控制在一周内。 Letter to editor： 致编辑函/信是读者针对某篇感兴趣的文章写的读后感，或延续要告诉期刊内容。字数限制约300-500字，也有杂志要求不超过150字，一般无具体格式要求。杂志接受针对最新发表论文写的letter(时效性)，超过规定的时间不再接收。 读者若具备相应研究基础，能提出独到观点，一般容易被杂志接收，甚至是一些顶级杂志。 因为不同类型的SCI撰写难易度和接受周期不一样，综合来看， 三年一作发46篇SCI是一个可以做到的事情。 网友争议的点主要集中在邓博士发表的文章类型和 文章质量。 根据 2019 年公布的影响因子，计算 Nature、Science、Cell 三大顶级期刊杂志影响因子总和为： 43.07+41.037+36.216=120.323 也就是说邓博士三年发表论文影响因子达到了 CNS 之和。 试想如果邓博士三年发了 CNS 级别杂志的一作文章，相信他作为博士毕业生的优秀代表不会引起任何非议。 因此，网络上对邓博士的评论，渐渐的分成了两个大阵营： 一种认为，这就是一种论文“灌水”行为。 孔柚： 我只能承认他很能写，是不是灌水，有没有含金量，也只有他本人知道了。 fromiccas： 不喜欢灌水型研究，真要比，井冈山大学不是还有人一年一百多篇吗？我是希望学生都能够在主流杂志上发表文章，但是我的学生能发到macromolecules我就心满意足了。做研究，要有代表性的方向，代表性的工作。 知行合一： 三年46篇，三年就是36个月，不到一个月一篇，这种短平快的东西做出来能有多大学术价值，我表示怀疑。 一种则认为，“承认别人的优秀没那么难，能发这么多篇是能力的一种体现。” Jenny： 没问题啊，那是人家能力和实力，存在就是合理的。他又没造假。 E.： 如果没有科研条件去写高分的，小课题做的快，多发几篇也是错吗？况且 16篇research都是实实在在的呀，没事时看看别人的研究写写与自己课题相关的letter和meta 也是一种努力啊，为什么要说人家水？个人觉得他只是在能力范围能尽了全力而已。 木兰舟： 那也不可否认16篇original article。三年16篇还要怎样。 02 本人发文回应 瞎喷没用，干点实事提升自己才是正经 面对争议，2019年8月20日，邓博士本人在知乎上曾对此事进行了回应： 我是四川大学华西临床医学院2019届荣誉毕业生本人(这里需要解释一下，我们荣誉毕业生是针对本科生，八年制是作为本科生进行评比，所以不涉及和传统博士的评比；其次，荣誉毕业生是同专业同学选举出来，而不是学院老师指定)。等最近忙空了，我想在知乎上给大家分享sci思维、写作、投稿等方面的经验，希望能够让没有sci的同学，也能够有机会发表sci，至少能够不为毕业而焦头烂额。在这里给大家谈几点自己的想法： 第一，我是华西临床医学院的8年制本硕博连读专业的学生（2011年入学）。华西的八年制，大概比清华北大录取线少20分左右吧。八年前，我高考失利，与清华北大无缘(可以去我的高中调查一下真相)，于是选择学医，选择八年制。所以，本人学习能力可能比较强吧，因此读文献、写文章的能力也相对来说比较强吧。 第二，8年的时间里，我分成了两个阶段。前4年的本科学习，所以我花了高中努力程度的70%，轻松达到平均分90分的成绩，单科解剖学，诊断学等临床基础课程，专业第一。临床功底，可以去春雨医生或者好大夫检索一下我的治病救人诊疗经验以及病人对我的评价。后4年研究生的学习，我很庆幸自己选择了胸外科专业，因为我热爱这个专业，我每天看专业文献就像放松心情一样地娱乐，所以我会写原始研究，写meta分析，写letter表达自己的想法和观点(请注意，这是我的爱好，因为能够和全世界胸外科医师交流，这是我感觉愉悦的事情。)。做科研，在我最开始的时候，我是抵制的。后来培养了兴趣，尤其是我能够把临床问题，转化为科研（所以我的文章，都是临床的。关于基础研究，我确实不太通晓），为我的病人提供最新的诊疗意见，我觉得值了。(可以参考一下我在春雨或者好大夫平台发表的自己的研究成果)。 第三，我对待科研文章，如同对待挚友，进行交流和学习。 不做科研的医生，不是一名合格的医生，因为他不懂得思考和解决临床问题，一味地去接受他人的观点，没有自己的想法，不去解决自己的问题的医生，是很危险的。因为病人情况都是个体化的，医学作为实践性经验性学科，就是需要发现问题，解决问题。这里补充一下——胸外科有很多没有一致定论的东西，包括早期肺癌的手术，如果一个医生不去思考如何为病人做一次最佳的切除范围，那他只会给病人和家属带来不必要的担心，甚至术后复发转移。我见过太多这些的医生，所以我才发出此感慨。 第四，关于灌水。 我很庆幸我选择自己感兴趣的研究方向，发表在自己的专业杂志上，没办法我们胸外科相关的杂志，大概就是几分的水平。试问，高影响因子的文章，谁不想要呢？但我想，懂行情的人都会知道，不是每一个学生都有这样的机会和资源！况且，各大医院的院长、主任们，也不见得都是发表高影响因子的文章吧。 第五，大家如果感兴趣，我很愿意和大家分享科研经验： 微博： 第六，我最后给大家解释一下，我在最后三年，也就是从2016年开始，在华西医院各科室实习一年，从2017年，在华西医院肺癌中心上临床作为住院医师参与一线工作(收治病人、值班等)一年半左右。 最后半年多时间里，完成专业博士毕业论文。 第七，我总结我以上所说的，我并不觉得自己怎么样怎么样，大学的八年里，相比于其他的荣誉毕业生，别人从一开始就叱咤风云，而我并不属于学院的知名人物（毕竟我不喜欢搞学生会工作，不喜欢互联网竞赛，不喜欢加各种协会……我们同一届的其他专业的，大多都没有听说过我这个名字），没想到在最后毕业的时候被选出来作为本科荣誉毕业生，我只是觉得自己的付出和努力，没有白费。我常常给同学朋友开玩笑说，“我是拿了5年的励志奖学金，最后一年终于励志成功，拿到了国家奖学金”。 最后总结一下，我做这一次的正面回应网络各种形形色色的人，就是要让你们知道，大学里努力了的人，你们瞎喷、瞎黑，是没有用的！别一天没事干了，吃饱了就在网络上消化，干点实事，努力提升自己的专业和学习能力，对你自己才是最好的！ 邓汉宇，男，中共党员，胸外科博士，四川大学华西医院肺癌中心（胸外组）医师，四川大学华西临床医学院八年制本科生导师。师从于被誉为“中国肺外科第一人”的周清华教授，获四川大学临床医学学士学位及胸外科学博士学位。现为欧洲胸外科医师协会（ESTS）会员、美国外科医师学院（ACS）会员、国际肺癌研究协会（IASLC）会员、中华医学会胸心血管外科分会会员、中国抗癌协会肺癌专业委员会会员、中国抗癌协会癌症转移专业委员会会员。 累计发表论文60余篇，其中以第一作者、共同第一作者、通讯作者身份在JAMA Surgery、European Respiratory Journal、Annals of Thoracic Surgery、European Journal of Cardio-Thoracic Surgery、Annals of Surgical Oncology、World Journal of Surgery、European Journal of Surgical Oncology、Diseases of the Esophagus、Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery、Journal of Thoracic Disease等杂志发表胸部肿瘤外科学相关英文SCI文章50余篇，累计影响因子大于120分（）。受邀作为Langenbeck's Archives of Surgery、Annals of Surgical Oncology、PLOS ONE、World Journal of Surgical Oncology、Journal of Investigative Surgery等SCI杂志审稿人。多次受邀参加ISDE、OESO、ASCVTS、ESTS、MRS、WCLC等国际会议以及中华医学会胸心血管外科分会年会、青年医师论坛、川渝食管癌年会及四川省胸心血管外科年会并作大会发言和壁报展示。荣获2017年中华医学会胸心血管外科分会青年医师论坛优秀论文三等奖、2019年中华医学会胸心血管外科分会青年医师论坛优秀论文二等奖。 虽然回应的最后言辞比较激烈，但 平心而论，邓博士绝对算得上优秀。 在现行评价体系下，每个医院的评价体系不同，邓博士虽有争议，但无可厚非。其发表在EJSO上的一篇一作文章还入选了ESI前1%高被引论文。 2月23日， 科技部正式印发《关于破除科技评价中“唯论文”不良导向的若干措施（试行）》通知，明确要求破除“唯论文”论不良导向，鼓励发“三高”论文，过几年再看，会不会是另外一番景象？ 你怎么看？ 本文由 科研大匠 综合自知乎、@邓汉宇ResearchGate、微博，华西医院等
肺癌 是致死率较高的癌种，死亡病例一直高居世界癌症死亡榜首。近年来，随着免疫治疗的发展，以免疫疗法为基础的综合治疗大大改善了预后，并已成为治疗转移性非小细胞肺癌的主要方法。 新辅助免疫治疗 包括术前和术后。其主要目的是激活患者的免疫系统，诱导已经浸润到肿瘤内部的免疫细胞发挥抗肿瘤作用，杀灭肿瘤细胞，缩小肿瘤，降低肿瘤分期。 近期，一项 新辅助免疫治疗 研究项目NADIM刊发了其3年随访结果，显示新辅助免疫治疗联合化疗，能够为可切除IIIA期小细胞肺癌患者带来病理缓解和生存获益。 NADIM是一项II期研究，共纳入46例IIIA期可切除的非小细胞肺癌患者。具体的 治疗方案 如下： 01 患者接受三个周期的纳武利尤单抗+紫杉醇+卡铂治疗，每21天为一个周期。 02 在治疗结束后6-7周内进行手术。 03 手术后的第3～8周开始接受为期1年的纳武利尤单抗术后维持治疗。 此研究的主要终点是24个月时的无进展生存期，结果在之前已经发表过：无进展生存率为63.4%，主要病理缓解率为82.9%。这次发表的论文主要涉及次要终点——3年总生存期和生物标记物的分析。 研究人员按照ITT人群和PP人群来评估无进展生存期和总生存期。 ITT人群：包括所有接受新辅助治疗的患者。 PP人群：包括所有接受肿瘤切除并至少接受一周期辅助治疗的患者。 此次研究随访数据表明，治疗完成3年后： 01 ITT组和PP组的存活率分别为81.9%和91.0%。这是IIIA期非小细胞癌患者前所未有的高存活率，其生存时间是以往历史系列报道的三倍。 02 两组患者36个月和42个月的无进展生存率均为69.6%，病情进展的患者的中位进展时间为19.4个月。 03 接受手术的患者的总生存期显著改善（HR：0.14；95%CI）。 04 27例(73.0%)患者在辅助治疗过程中出现1级或2级不良事件，最常见的是疲乏，在10例患者（27.0%）中出现，5例(13.5%)患者出现3级或4级的不良事件。没有注意到长期毒性。 生物标志物方面，研究人员发现： 01 PD-L1在肿瘤细胞中表达的高低与无进展生存期或总生存期的改善无关，无法作为预测预后的指标。 02 肿瘤突变负荷的评估与生存结果无关，无法作为预测预后的指标。 03 循环肿瘤DNA水平不但与肿瘤大小显著相关，而且，比起循环肿瘤DNA水平高的患者，循环肿瘤DN水平低的患者的无进展生存期和总生存期显著改善，提示循环肿瘤DNA可以作为预测预后的生物标志物。 小知识 循环肿瘤DNA是肿瘤细胞在坏死或凋亡过程中产生的，是一种特征性的肿瘤生物标记。 这项3年随访结果表明，新辅助纳武利尤单抗联合化疗，能够为可切除IIIA期非小细胞肺癌患者带来病理缓解和生存获益，而循环肿瘤DNA有望作为长期生存的预测指标。 不过，由于此次II期研究的样本数量较少，接下来还需要更大样本的III期随机对照试验来进一步验证。参考文献： Provencio M, Serna-Blasco R, Nadal E, et al. Overall Survival and Biomarker Analysis of Neoadjuvant Nivolumab Plus Chemotherapy in Operable Stage IIIA Non–Small-Cell Lung Cancer (NADIM phase II trial)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022: JCO. 21.02660.
瑞沙在日本获批上市之前，化疗、放疗、手术是治疗肺癌最主要的三大手段。近年来，随着对肿瘤分子分型、生物学行为的深入了解，肺癌治疗诞生了三大新手段--靶向、免疫、抗血管。 肺癌驱动基因的发现开启了 靶向治疗 的大门。顾名思义，这一类药物就像箭一样，射到了带有特定驱动基因肿瘤细胞上的靶，直接抑制肿瘤细胞的生长，比较少累及机体的正常细胞，所以比起传统化疗药物，疗效更好，不良反应更少。 有特定基因突变、融合或者重排的肺癌患者在接受靶向治疗时，有明显的临床获益，和化疗相比可以明显提高无进展生存期（PFS）甚至总生存期（OS）。 目前发现的肺癌驱动基因主要有八个：表皮生长因子（EGFR）、BRAF、MET14、KRAS突变、ALK、ROS1、NTRK融合，RET重排，肺癌患者如果行基因检测到上述的驱动基因突变，那真是不幸中的万幸，因为目前这八大基因已经有了在国内外获得批准用于治疗的药物。我科杜海坚医师为我们梳理了EGFR基因突变及治疗。 01 EGFR基因突变及治疗 EGFR是原癌基因C-erbB-1的表达产物，是一种跨膜蛋白，是表皮生长因子受体家族第1个成员。 EGFR基因位于第7号染色体短臂上，有28个外显子。EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在18～21外显子，其中19和21号外显子突变最常见。 1984年EGFR基因被首次克隆， EGFR的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环，与肿瘤的形成和恶化息息相关。 在中国，30%-40%的肺腺癌患者存在EGFR敏感突变，对于EGFR突变的晚期肺癌患者来说，一线治疗使用EGFR一代靶向药吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼，不仅治疗有效率高、副作用小，还能获得平均超过十个月的PFS。这样的治疗效果来之不易。 02 一波三折——第一个药物吉非替尼的研发 我们从第一个药物吉非替尼的研发开始谈起。 吉非替尼在美国开展的I期临床试验表明，化疗后疾病进展的NSCLC患者中，接受吉非替尼治疗，有10％的患者出现肺癌肿瘤体积缩小达50％或更多，有36％的患者呼吸急促、纳差、咳嗽及体重减轻等肺癌症状显著改善，且大多数患者症状改善是在服药10天内出现的。患者对药物的反应能持续9个多月。 2002年报道了Ⅱ期临床试验吉非替尼口服治疗，接受含有铂类和(或)多西他赛化疗方案治疗失败的晚期 NSCLC患者，取得和I期临床研究类似的疗效。 基于I期和II期的结果， 吉非替尼于2002年首次获准在日本上市，2003年在美国、澳大利亚等多国上市，2005年2月26日在我国上市。 但是随后开展了卡铂+紫杉醇+吉非替尼或安慰剂和吉西他滨+顺铂+吉非替尼或安慰剂两个III期临床研究，试验结果却出现让人大跌眼镜的阴性结果。 基于两项阴性结果， 2005年6月17日，美国FDA限制吉非替尼仅用于目前或之前正受益于吉菲替尼的患者以及参与2005年 6月17日以前临床研究的患者。 好不容易有一个副作用相对比较小的治疗肺癌药物，这样就夭折了，是肺癌专家难以接受的。 2004年，日本和美国科学家的研究显示，8例(样本量 9例)对吉非替尼敏感的患者出现EGFR基因突变，而7例对吉非替尼不敏感的患者则无1例有EGFR基因突变。基因突变集中在外显子18，19和21。 有EGFR基因突变才有可能对吉非替尼有效首次被提出。 随后，里程碑式的IPASS(Iressa Pan．Asia Study)研究启动。IPASS是由香港中文大学的TONY MOLK教授和广东省人民医院的吴一龙教授牵头的开放性Ⅲ期研究，入组的人群是从不吸烟或轻度吸烟的初治东亚晚期肺腺癌患者，随机接受250 mg／d的吉非替尼(609 例)或卡铂(按AUC=5或6计算剂量) +紫杉醇(200 mg／m2)(608例)。主要终点指标为PFS。吉非替尼组的无进展1年生存率为24.9％。而卡铂／紫杉醇组仅为6.7％，吉非替尼显著降低26%疾病进展风险，而在未选择人群中吉非替尼PFS并没有显著优于化疗（5.7mVS 5.8m）。在所有纳入研究的1217例患者中，437例患者通过基因检测方法（ARMS-PCR，一代测序方法）评估EGFR突变情况，检测结果显示261例患者有EGFR基因突变，其中140例为EGFR19外显子缺失突变，111例为EGFR 21外显子L858R突变，基因突变患者在两组间分布无显著差异；研究结果显示吉非替尼能够显著降低EGFR突变阳性患者52%疾病进展风险，同时显著延长PFS（9.5m VS 6.3m），而在EGFR突变阴性患者或者EGFR突变情况未知的患者，吉非替尼无法实现PFS的获益。 这项研究揭示了肺癌患者肿瘤中存在EGFR基因突变才是吉非替尼取得较好疗效的强烈预测指标。 随后，一代的厄洛替尼、埃克替尼通过III期临床研究，也都纷纷证明了这一点，也在中国获批上市。 03 非经典突变——催生阿法替尼 随着对EGFR基因突变研究的深入，后续的研究发现， EGFR突变的类型非常多 ，一代TKI对19缺失和21号L858R基因突变的效果好，尤其是19缺失效果更好，但对其他位点的非经典突变如G719X、S768I、L861Q突变，效果要差很多，阿法替尼的lux-lung2/3/6系列研究，提示了二代的阿法替尼对非经典突变比第一代更有效。 台湾的一项现实世界研究显示：对51名非经典突变患者，研究者决定使用阿法替尼、吉非替尼或厄洛替尼，结果显示使用阿法替尼治疗的客观有效率（ORR）为 62.5%，而吉非替尼或厄洛替尼为50%。排除5例外显子20插入突变患者，阿法替尼和一代EGFR TKI的中位PFS分别为11.0个月和3.6个月（p=0.03）。在G719X、S7681或L861Q突变的患者中，阿法替尼的mPFS为18.3个月，而第一代EGFR TKIs患者为2.6个月（p=0.012）。基于以上数据，对于非经典突变的患者，阿法替尼更值得推荐。 04 耐药后的治疗—— 双抗新药JNJ-372 但是，无论是口服一代药物还是二代药物，绝大多数患者最终还是会出现耐药，耐药后的治疗曾经困扰很多医师和患者。 随着研究的深入，发现一二代EGFRTKI耐药的患者， 有不少基因再检测出耐药的T790M突变 ，针对T790M这一靶点研发的奥西替尼的面世克服了这一难题，作为三代的EGFRTKI， 奥西替尼除了很好地抑制了耐药位点T790M，对敏感突变的19和21突变位点也有很强的抑制作用，另外一个突出的优势就是更好穿透血脑屏障，药物颅内浓度高，对颅内的转移病灶控制更理想。 奥西替尼的FLAURA研究首次证实奥西替尼一线治疗EGFR敏感突变肺癌患者，PFS可达18.9个月。OS也可达到38.6个月。 另外一个值得一提的三代EGFRTKI是阿美替尼，阿美替尼Ⅲ期AENEAS研究结果提示：一线单药治疗EGFR敏感突变肺癌患者，mPFS达19.3个月，基于这么优越的研究结果， 目前中国药监部门把阿美替尼的一线治疗纳入优先审评审批。 尽管三代药物的表现要优于一代，也克服了不少一代药物的不足，但最终也一样会出现耐药，三代EGFRTKI耐药一个常见原因是 出现C797S位点的突变 ，目前国内外有众多针对这个位点突变的第四代药物在研发中，如：BPI-361175，BBT-176，CH7233163，TQB3804，BLU945，JBJ-04-125-02，EAI045等，也有另辟蹊径，U3-1402就是一款靶向HER3的ADC型药物，一期临床试验（NCT03260491）中57例之前均接受过EGFR TKI治疗耐药的NSCLC患者接受了U3-1402 5.6mg/kg每三周一次的治疗，经确认的ORR 39%，疾病控制率72%，中位缓解持续时间（DOR）6.9个月，PFS 8.2月。 另外一种药物设计就是EGFR 及 cMET 双抗新药JNJ-61186372（JNJ-372），I期CHRYSALIS研究，在后线治疗患者中，ORR 达到了 30% 之高，并且疗效遍及各种 EGFR 耐药亚型。这些患者包括 C797S 突变、MET 扩增、既往对奥希替尼耐药。 JNJ-372 通过双靶点抑制，对 EGFR-TKI 耐药后继发的多种突变类型都展现了疗效，并且耐受性良好（3 级及以上的不良反应发生率只有 9%），有望成为今后攻克 EGFR 耐药的新星。 另外，值得一提的是EGFR基因突变中有一个20外显子插入（ex20ins）是目前一二三代EGFRTKI都无效的突变类型，这个难啃的硬骨头，JNJ-372同样对其有效果，ORR达到40%（3.7% CR+ 36% PR），DOR为11.1个月，63%患者的DOR超过6个月。基于此，美国FDA于2021年5月21日，加速批准了该药物的上市。 结 语 总结一下， 晚期肺腺癌或部分鳞癌患者通过基因检测，了解基因突变状态是制定治疗方案非常重要的一个依据 。目前在我国获批的EGFRTKI第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代的阿法替尼、达克替尼；第三代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。四代药物研究百花齐放，未来可期。获批药物的价格也越来越亲民。有EGFR基因突变的肺癌，在所有人的努力下正在逐渐成为慢性病！ 参考文献 ： 1. Ranson H，Hammond L，Ferry D，et a1．ZDl839，a selective oral EGFR-TKI (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor)is well tolerated and active in patients with solid，malignant tumours：results of a phase I trial [J]．J Clin Oncol，2002，20(9)：2240—2250． 2. Fukuoka M，Yano S，Giaccone G，et a1．Multi-institutional randomized phaseⅡtrial of gefitinib for previously treated patients with advanced nonsmall cell lung cancer [J]．J Clin Oncol，2003，21(12)：2237—2246． 3. Miller VA，Johnson DH，Krog LM，et a1．Pilot trial of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor gefitinib plus carboplatin and paclitaxel in patients with stage III B or IV non-small cell lung cancer[J]．J Clin Oncol，2003，21(11)：2094—2100． 4. LYNCH T J，BELL D W，SORDELLA R，et a1,Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non—small-cell lung cancer to gefitinib[J]．．N Engl J Med，2004，350(21)：2129—2139． 5. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, Sunpaweravong P, Han B, Margono B, Ichinose Y, Nishiwaki Y, Ohe Y, Yang JJ, Chewaskulyong B, Jiang H, Duffield EL, Watkins CL, Armour AA, Fukuoka M. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57. 6. Shen YC, Tseng GC, Tu CY, et al. Comparing the effects of afatinib with gefitinib or Erlotinib in patients with advanced-stage lung adenocarcinoma harboring non-classical epidermal growth factor receptor mutations. Lung Cancer. 2017;110:56–62. 7. Lu S, et al. 2021 ASCO.Abstract No.9013 8. Dong Rui-Fang, Zhu Miao-Lin, Liu Ming-Ming, et al. EGFR mutation mediates resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in NSCLC: From molecular mechanisms to clinical research. Pharmacol Res, 2021, 167: 105583. 9. Yonesaka Kimio, Takegawa Naoki, Watanabe Satomi, et al. An HER3-targeting antibody-drug conjugate incorporating a DNA topoisomerase I inhibitor U3-1402 conquers EGFR tyrosine kinase inhibitor-resistant NSCLC. Oncogene, 2019, 38: 1398-1409. 10. Haura EB, Cho BC, Lee JS, et al. JNJ-61186372 (J)
小细胞肺癌约占肺癌的20%，恶性程度高，倍增时间短，转移早而广泛，对化疗、放疗敏感，初治缓解率高，但极易发生继发性耐药，容易复发，治疗以全身化疗为主。
小细胞肺癌的病因
发病原因
吸烟是肺癌的主要危险因素，SCLC与吸烟关系密切。根据对1970-1999年世界范围内吸烟与肺癌的汇总分析，肺癌与吸烟强度(吸烟量)和持续时间呈正相关，与SCLC的关系最为明显。
发病机制
过去几十年中SCLC发生的分子机制的研究较多，提示SCLC的发生可能包含多种基因的参与。有研究认为抑癌基因p53、RB基因(视神经母细胞瘤基因)，癌基因Bcl-2基因、Myc基因， PI3K/AKT/mTOR信号转导途径等均与SCLC的发病有一定关系。
病理生理
一般认为小细胞肺癌起源于支气管粘膜或腺上皮内的Kulchitsky细胞(嗜银细胞)，属APUD瘤。也有人认为其起源于支气管粘膜上皮中可向神经内分泌分化的干细胞。小细胞肺癌是肺癌中分化最低，恶性程度最高的一 型。多发生于肺中央部，生长迅速，转移较早。光镜下，癌细胞小而呈短梭形或淋巴细胞样，胞浆少，形似裸核。癌细胞密集成群排列，由结缔组织加以分隔，有时癌细胞围绕小血管排列成团。电镜观察超微结构，瘤细胞胞浆中含有典型的轴样神经内分泌颗粒，但颗粒的量多少不等，并证明和5-HT及ACTH有关。从免疫 组织化学研究看，瘤细胞对NSE，5-HT，CgA，另有部分病例(10%)对Sy呈阳性反应，证明小细胞癌具有神经内分泌的功能。另外，在同一肿瘤中同 时对CK和EMA呈阳性免疫组织化学反应。
小细胞肺癌的症状
一、由原发肿瘤引起的症状和体征
（一）咳嗽：为常见的早期症状，多为刺激性干咳，当肿瘤引起支气管狭窄，可出现持续性、高调金属音咳嗽。咳嗽多伴少量黏液痰，当继发感染时可合并脓痰。
（二）咯血：多为痰中带血或间断血痰，少数因侵蚀大血管出现大咯血。
（三）胸闷、气短：肿瘤引起支气管狭窄，或肿瘤转移至肺门或纵隔淋巴结，肿大的淋巴结压迫主支气管或气管隆突。
二、肿瘤在胸腔内扩展所致的症状和体征
（一）胸痛：肿瘤直接侵犯胸膜、肋骨或胸壁，引起不同程度的胸痛。
（二）上腔静脉综合征：多为上腔静脉受压迫或较少见的腔内瘤栓阻塞所致，表现为颜面、颈部、上肢水肿，颈静脉怒张，胸前部淤血及静脉曲张，可伴头晕、头涨、头痛。
（三）咽下困难：肿瘤侵犯或压迫食道，引起吞咽困难。
（四）呛咳：气管食管瘘或喉返神经麻痹引起饮水或进食流质食物时呛咳。
（五）声音嘶哑：肿瘤直接压迫或转移致淋巴结压迫喉返神经（多为左侧）时出现。
（六）Horner综合征：位于肺上尖部的肺癌称为肺上沟癌（Pancoast癌）。
（七）肺部感染：由于肿瘤阻塞气道引起的、在同一部位可以呈反复发生的炎症，亦称作阻塞性肺炎。
三、肿瘤肺外转移引起的症状体征
（一）转移至淋巴结：锁骨上淋巴结转移多固定，质地坚硬，逐渐增大、增多、融合，多无痛感。
（二）转移至胸膜：引起胸痛、胸腔积液，胸腔积液多为血性。
（三）转移至骨：多呈隐匿经过，仅1/3有局部症状，如疼痛、病理性骨折。当转移至脊柱压迫脊髓神经根时，疼痛为持续性且夜间加重。脊髓内转移可于短时间内迅速出现不可逆的截瘫症候群。
（四）转移至脑：可由于颅内病灶水肿造成颅高压，出现头痛、恶心、呕吐的症状。也可由于占位效应导致复视、共济失调、颅神经麻痹、一侧肢体无力甚至偏瘫。
（五）转移至心包：可出现心包积液，甚至出现心包压塞的表现，呼吸困难，平卧时明显，颈静脉怒张，血压降低，脉压差缩小，体循环淤血，尿量减少等。
（五）转移至肾上腺、肝脏等部位，引起局部周围脏器功能紊乱。
四、肿瘤肺外表现及全身症状：肿瘤肺外表现包括非特异性全身症状，如乏力、厌食、体重下降。
小细胞肺癌的检查
胸部X线检查，是最简单易行，且廉价的检查方法。
胸部CT：能显示普通X线检查所不能发现的病变，显示肺门淋巴结及纵隔内受累的范围及程度。
核磁共振成像（MRI）：在发现肺部小病灶方面不如CT，但可较明显显示肿瘤与大血管之间的关系。在明确有无颅内转移时，增强MRI为首选。
正电子发射计算机体层扫描（PET）：全身PET在确定肺内肿块、淋巴结或远处转移方面精确性明显高于CT及放射性核素骨扫描。
痰细胞学检查：阳性率与肿瘤所在的部位、大小，痰的质量、是否并发感染等有关，中心型肺癌检出率较高，但难以明确类型，目前已不推荐应用。
纤维支气管镜：可以观察肿瘤的位置、大小及支气管腔内浸润范围，并取得组织行病理学检查。气道内超声是一项新技术，对于仅有气道受压而无腔内肿物的病变，此检查可以帮助明确病变范围，提高透壁活检的准确性。
经皮穿刺肺活检：在CT引导下完成，活检阳性率高达90%，若肿瘤含大部分坏死区则常呈假阴性。
纵隔镜：对于常规方法难以确诊的可考虑纵隔镜活检，对上纵隔淋巴结转移或前纵隔淋巴结侵犯的诊断意义较大。
胸腔镜和开胸活检：对难以确诊的周围型病变、纵隔病变或胸膜病变可考虑胸腔镜或开胸探查活检。
浅表淋巴结超声：SCLC易转移至锁骨上淋巴结，超声扫查颈部、锁骨上、腋窝等处确定淋巴结转移分期。
腹部超声、CT或MRI：肝脏及肾上腺是SCLC容易转移的部位，初诊患者应行腹部影像学检查明确分期。
头颅增强MRI：增强MRI对脑转移灶较CT更为敏感。
全身骨扫描：全身骨扫描提示高代谢的部位，应仔细询问病史、结合MRI确定是否为转移。
肿瘤标记物检查：主要标记物为NSE、CEA、SCC、CYFR21-1等，缺乏特异性，对病情监测有一定参考价值。
小细胞肺癌的治疗
小细胞肺癌的治疗以化疗为主，可以联合或序贯以放疗，对于不到5%的仅限于肺实质内的早期患者考虑手术治疗。局限期 SCLC以同步放化疗或化疗、放疗序贯治疗为主，同步放化疗优于序贯治疗，同步放化疗应尽早，并应给予预防性全脑放疗，预防性全脑放疗对生存的益处显著。广泛期SCLC以化疗为主，择期行局部或转移灶治疗。
手术治疗
按照TNM分期T1-2N0M0的患者经纵隔镜或外科分期证实者可行手术切除，即使是达到完全切除的患者术后亦需行化疗。
药物治疗
单药方案，1990s以前针对许多药物单药对SCLC的疗效的研究较多。
2000年以前多个在SC LC广泛期患者中进行的III期临床研究证实了EP方案、CAV方案等在延长生存方面较单药所具有的优势。目前推荐的一线化疗方案主要是联合化疗方案，如下：
EP方案：依托泊甙 联合 顺铂。
CAV方案：环磷酰胺(CTX)+阿霉素(ADM)+长春新碱(VCR)1。
伊立替康 联合 顺铂。
一线后可考虑选用托泊替康、紫杉类及氨柔比星等。
放射治疗
可分为根治性和姑息性治疗两种，剂量 60-70Gy/2Gy/f。
小细胞肺癌的饮食
肺癌吃哪些食物对身体好：
(1)宜多食具有增强机体免疫、抗肺癌作用的食物，如薏米、甜杏仁、菱、牡蛎、海蜇、黄鱼、海龟、蟹、鲎、蚶、海参、茯苓、山药、大枣、乌梢蛇、四季豆、香菇、核桃、甲鱼。
(2)咳嗽多痰宜吃白果、萝卜、芥菜、杏仁、橘皮、枇杷、橄榄、橘饼、海蜇、荸荠、海带、紫菜、冬瓜、丝瓜、芝麻、无花果、松子、核桃、淡菜、罗汉果、桃、橙、柚等。
(3)发热宜吃黄瓜、冬瓜、苦瓜、莴苣、茄子、发菜、百合、苋菜、荠菜、蕹菜、石花菜、马齿苋、梅、西瓜、菠萝、梨、柿、橘、柠檬、橄榄、桑椹子、荸荠、鸭、青鱼。
(4)咯血宜吃青梅、藕、甘蔗、梨、棉、海蜇、海参、莲子、菱、海带、芥麦、黑豆、豆腐、荠菜、茄子、牛奶、鲫鱼、龟、鲩鱼、乌贼、黄鱼、甲鱼、牡蛎、淡菜。
(5)宜吃减轻放疗、化疗副作用的食物：鹅血、蘑菇、鲨鱼、桂圆、黄鳝、核桃、甲鱼、乌龟、猕猴桃、莼菜、金针菜、大枣、葵花籽、苹果、鲤鱼、绿豆、黄豆、赤豆、虾、蟹、银豆、泥鳅、塘虱、鲩鱼、马哈鱼、绿茶、田螺。
(6)每日进食水果、蔬菜、粗制谷类；
肺癌最好不要吃哪些食物：
(1)戒除吸烟，这是预防肺癌最有效的方法；
(2)少饮烈性酒；
(3)不吃霉烂变质食物，少食腌制食品；
(4)进食时，应细嚼慢咽，不食过烫食物；
小细胞肺癌的预防
疾病预后
局限期平均生存(MS)12-20个月，5年生存率(SR)10-20%;广泛期MS 7-12个月，5年SR小于2%。
疾病预防
肺癌的预防胜于治疗，主要分为三级预防。一级预防针对健康人群，主要包括不吸烟，远离二手烟污染。尽量避免室外空气污染、厨房油烟。选用环保型装修材料。营养均衡，多食谷物、蔬菜、水果。保持乐观、积极的生活态度，提高心理适应力。二级预防早诊、早治针对高危人群，主要针对40岁以上长期吸烟者，吸烟20年以上，20岁以下开始吸烟机每天吸烟20支以上，经常接触煤烟、煤焦油和油烟者，接受过量放射线照射者(采矿者等)、慢性咳嗽、痰中带血者及有肺癌家族史者。高危人群最好能每年定期全面体检，有条件的行CT检查。如出现刺激性咳嗽、血痰火咯血等症状应及时医院就诊。三级预防即康复性预防，肺癌患者应遵医嘱按期到医院复查。
此外，相关数据显示，吸二手烟亦是肺癌的重要危险因素，在不吸烟却患非小细胞肺癌的人群中大约有25%的人群是由吸二手烟引起的。因此，拒绝抽烟在一定程度上能使自己与他人远离恶性肺癌。
中华医学会胸心血管外科分会青年优秀论文评奖结果胸心血管外科青年优秀论文评选-心外科 序号 题目 第一作者 第一作者单位 获奖等级 1 急性A型主动脉夹层累及弓部：杂交全弓修复术与传统全弓替换术的对比研究 李岩 阜外心血管病医院 一等奖 2 Hippo-YAP信号通路的变化在肥厚性心肌病发病中的作用 姜文剑 首都医科大学附属北京安贞医院 一等奖 3 Matricellular Protein CCN3 Limits the Progression of Abdominal Aortic Aneurysm 张超 华中科技大学附属协和医院 二等奖 4 术中直视植入肺动脉分支血管支架的镶嵌治疗 胡仁杰 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 二等奖 5 Cardiac hemangioma - a comprehensive analysis of 200 cases 李伟栋 浙江大学医学院附属第一医院 三等奖 6 冠状动脉旁路移植术对低射血分数冠心病患者的心脏扭转（Torsion）运动的改善情况研究——采用最新的磁共振特征性追踪技术 成楠 解放军总医院 三等奖 7 超微孔ePTFE球囊扩张型介入肺动脉瓣膜的实验研究 张本 广州军区广州总医院 三等奖 8 风湿性二尖瓣成形近期结果总结及学习曲线 罗天戈 北京安贞医院 三等奖 9 利用疾病特异诱导多能干细胞进行肥厚型心肌病心脏停搏液个体化选择 魏嵬 阜外心血管病医院 三等奖 10 心脏恶性肿瘤模型的建立及评价 王文硕 复旦大学附属中山医院 三等奖 胸心血管外科青年优秀论文评选-胸外科 序号 题目 第一作者 第一作者单位 获奖等级 1 3D打印技术指导下的胸膜外漏斗胸Nuss术 王磊 第四军医大学唐都医院 一等奖 2 comparative study of VATS vs open thymectomy for thymoma in one single center 袁祖阳 北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所 一等奖 3 术前新辅助化疗对局限期小细胞肺癌的预后分析 范宜楚 天津市胸科医院 二等奖 4 单孔全胸腔镜肺叶切除术34例分析 汪巍 武汉大学人民医院 二等奖 5 食管癌病人术后不同营养途径的临床效果比较 陈宇 浙江省台州医院 二等奖 6 气管腺样囊性癌的外科治疗模式探讨：单中心20年109例患者分析 姚烽 上海市胸科医院 三等奖 7 不同肠内营养管留置方式对食管癌术后并发症影响的研究 钱凯 第三军医大学大坪医院 三等奖 8 单孔全胸腔镜下肺癌根治术学习曲线 张树亮 福建医科大学附属协和医院 三等奖 9 Selected Advanced Pulmonary Adenocarcinoma Treated by Surgical Resection after Neoadjuvant Chemotherapy by Gefitinib 杜恒 四川大学华西医院 三等奖 10 无抓持整块纵隔淋巴结清扫在单孔胸腔镜肺癌手术中的应用 林宗武 复旦大学附属中山医院 三等奖
一项关于中国人群肺癌发生的主要危险因素的Meta分析表明：目前影响中国人群肺癌发生的主要因素为精神因素，吸烟，室内环境污染，呼吸系统疾病及家族史，蔬菜和水果摄入量等。 自上个世纪五十年代以来，全球范围内已有大量流行病学研究证实吸烟是导致肺癌的首要的危险因素，肺癌死亡有87%是由于吸烟所引起的，吸烟过程中可产生40多种致癌物质，其中与肺癌关系密切的主要有多环芳烃类化合物、苯、砷、丙烯、烟碱（尼古丁）、一氧化碳、和烟焦油等，这些致癌物质可通过不同的机制，导致支气管上皮细胞DNA的损害，某些癌基因的激活，抑癌基因的突变和失活，导致细胞遗传信息转化癌变。 吸烟与肺癌危险度的关系与烟草的种类、开始吸烟的年龄、吸烟的年限、吸烟量有关，不同烟草类别中以长期吸卷烟最为危险，相对危险度可达9.0，仅抽雪茄或烟斗者危险度较低，吸不带过滤嘴烟或多焦油者肺癌的危险度高于过滤嘴或低焦油者。美国癌症协会对25个州的队列研究表明，开始吸烟年龄小于15岁，15-19岁、20-24岁和25岁以上，其肺癌的相对危险度依次为15.10、12.81、9.72、3.21。吸烟与肺癌之间存在着明显的剂量效应关系，Doll对英国医生的肺癌队列研究结果表明，每天吸烟5-14支、15-24、25-49支者，其肺癌的相对危险度分别为7.5、9.5和16.6。在吸烟量固定情况下，吸烟年限分别为15年、30年、45年时，肺癌超额发病率之比约为1：20：100。研究表明吸烟与不同肺癌细胞类型都有剂量-效应关系，但在联系强度上，吸烟与鳞癌和小细胞癌的关系明显高于腺癌，且吸烟年限对细胞类型的影响比每日吸烟量更重要，吸烟年限对所有细胞类型都有剂量-效应关系，但与鳞癌的关系比对腺癌更明朗。上海肿瘤研究所研究结果表明，不同细胞类型的人群归因危险度（PAR%），男性鳞/燕麦的PAR为85%，腺癌为33%，女性分别为48%，6%，说明无论男或女吸烟引起鳞/燕麦癌的PAR%大于腺癌。 大量的流行病学研究结果表明，戒烟可导致肺癌发病率的下降，这也从反面说明了吸烟使肺癌发生的危险增加。英国自1950年以来全国的吸烟、戒烟和肺癌的流行趋势以及与1950年、1990年两项大样本病例对照研究结果进行比较。结论：吸烟者即使到中年戒烟，也会减少以后患肺癌的危险。中年以前戒烟可减少90%以上归因烟草的危险。如果现在的吸烟者放弃吸烟习惯，在不久的将来和21世纪的上半期死亡率会持续下降。而年轻人以后变成持续吸烟者，将大大影响其在21世纪中期或下半期的死亡率。由于限制吸烟的法律和条例的实施，近些年来在英国、美国、荷兰等一些欧美国家，男性肺癌死亡率已处于稳定或下降状态，英国男性肺癌死亡率1950年为38.28/10万，1974年增长到75.24/10万，以后呈下降趋势。美国男性死亡率1950年为18.13/10万，1990年达58.16/10万，从1990年后逐年下降，2000年为46.89/10万。肺癌年龄曲线多出现65岁以上年龄组有不同程度的增高，45岁-60岁稳定或波动，40岁组略有下降，预示今后这些国家肺癌死亡率将呈下降趋势。 吸烟和肺癌的其他危险因素的协同作用也日益受到重视，一项关于肺癌患者p53、K-ras基因突变的Meta分析表明，吸烟者此二基因突变率均高于非吸烟者，p53基因总的OR为2.588（95%CI为2.358-2.842），K- ras基因突变总的OR为4.597（95%CI为3.764-5.615）。 1996年全国吸烟行为的流行病学调查结果显示，全国人群总吸烟率为37.6%，现在吸烟率为35.1%，常吸率为34.1%，开始吸烟年龄较1984年提前了3岁。男性吸烟率为66.9%，现在吸烟率为63.0%，常吸烟率达61.4%，较1984年上升了5%，开始吸烟的年龄较1984年提前了2.7年。女性吸烟率为4.2%，现在吸烟率为3.8%，常吸率为3.4%，开始吸烟年龄比男性晚5年，且年龄别吸烟率一直呈上升趋势。随着人口老龄化和城镇工业化进程的加剧以及人类生活环境的污染与破坏，特别是吸烟人口的不断增加，在未来20年间，我国肺癌的发病和死亡率还将继续攀升。 吸烟不仅危害吸烟者本人健康，还会因为非吸烟者被动吸入大量环境烟草烟雾（ETS）而危害其健康。ETS主要由侧流烟雾和主流烟雾组成，侧流烟雾比主流烟雾含更高水平的致癌化合物，如苯、甲醛、肼、N-亚硝胺、苯胺等。据报道，吸一支烟，主流烟中的强致癌物N-亚硝胺为4.1-31.1mg，而侧流烟却为597-735mg。日本一项前瞻性队列研究结果表明，重度吸烟者的非吸烟妻子患肺癌的危险性较高，且存在剂量-效应关系。Blot 将多项有关被动吸烟与肺癌关系的研究综合讨论，指出非吸烟者的妻子因丈夫吸烟而患肺癌的危险性增加30%（RR=1.30），丈夫重度吸烟的RR值达1.70。我国高玉堂等研究上海女性肺癌病因时，认为妻子不吸烟而丈夫吸烟，由于被动吸烟引起肺癌的RR随丈夫共同生活时间年限的增加而上升，共同生活40年以上者RR=1.7，鳞和小细胞肺癌的RR更高。根据各国的大量调查资料都说明肺癌的病因与吸纸烟关系极为密切。肺癌发病率的增长与纸烟销售量增多呈平行关系。纸烟中含有苯并芘等多种致癌物质。实验动物吸入纸烟烟雾或涂抹焦油可诱发呼吸道和皮肤癌肿。有吸烟习惯者肺癌发病率比不吸烟者高10倍，吸烟量大者发病率更高，比不吸烟者高20倍。本世纪末，西欧国家随着妇女吸烟者日益增多，女性病人肺癌的发病率也明显升高。临床确诊的肺癌病例中，每日吸纸烟20支以上，历时30年以上者，约占80％以上。近20～30年，我国吸烟的情况非常严重，近3亿人口有吸烟习惯。京、津、沪等大城市男性成年人吸烟率近50％，女性近5％，青少年中吸烟者亦为数不少，如不采取必要措施，控制、劝阻吸烟，则今后10～30年我国肺癌发病率必将进一步增长。长期吸烟可引致支气管粘膜上皮细胞增生，磷状上皮生，诱发鳞状上皮癌或未分化小细胞癌。无吸烟嗜好者，虽然也可患肺癌，但腺癌较为常见。
会增加患肺癌的可能性
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一：前言从传染病的预防开始，以Snow19世纪中叶发现霍乱的传播方式为标志出现的流行病学依然是一门相对年轻的科学。在其过去的两个世纪中，流行病学和人类总体的科学技术发展进步及健康水平的改变相伴随发生了很大的变化。特别是随着人类对传染病的逐步控制，慢性病，如心血管疾病及肿瘤，已成为对人类健康的主要危险。因此，在发达国家流行病学的重点已完成了从传染病到慢性病的转移。 毫无疑问，在过去的半个世纪中，流行病学发现一再对我们的健康知识做出贡献，这些知识导致了健康行为的改变，和控制健康问题的法律法规的制定(1)。其中包括确定吸烟为肺癌和心血管疾病的一个可预防的危险因素。比如在很多西方国家里，过去几十年来的心血管疾病的发病率持续下降很大程度上归功于流行学研究结果所带来的人群生活习惯改变(ref)。尽管流行病学对促进人类的健康是有目共睹的，但这并不意味着流行病学工作者可以满足现状。 过去的几年里，人们越来越关注围绕着“危险因素流行病学”的局限性的问题，并且越来越多地在流行病学文献中反映出来。同其它学科一样，流行病学也会在自我批判中进步。 Susser和 Susser(2, 3)在他们富有特别见解的文章中认为，过去的两个世纪里，流行病学历史的发展有三个代表性的时期，每一个时期都有其代表性的范例：①卫生统计学时期，代表性范例是瘴气说；②传染病流行病学时期，代表性范例是，细菌理论；③慢性病流行病学时期，代表性范例是“黑箱理论”（black box theory）或危险因素流行病学。每一个范例都有其因果理论和成功之处。用瘴气学说武装起来的19世纪的流行病学家认为疾病是由于土壤、水和空气中散发出来的肮脏的晦气引起的，并且通过大家在生态学方面的努力，例如改造排水设备、下水道和卫生设施等成功地使某些传染病的发生和死亡下降。接下来的时期，细菌理论假定疾病的主要原因是微小的有机体，并且认为病因是单一的。这种学说控制了19世纪后期到20世纪中期的大部分时间。该时期，中断疾病的传播主要通过疫苗接种、隔离及抗菌素。许多成就之中，“巴斯德消毒法”对流行病学做出了具有标志性意义的贡献。由于大多数传染病的控制，延长了寿命，以至于慢性病患病率增加而产生了危险因素的模式，它是现代流行病学和黑箱流行病学的标志。“黑箱”这种比喻性的说法，反映了研究与健康结局有关的暴露既不需要插入干预因素，也不需要了解病因机制。例如，常规的流行病学研究常常把重点放在危险因素上，而很少检查可能的致病途径或机制。尽管实际上单一的必要病因和充分病因很少存在，但是从流行病学研究得到的危险因素常常独立于其它因素给予解释。尽管这三个时期是不能截然分开的，但其主要发展阶段和内容可用表一来表示。(在此插入表一)本文是一篇观点性综述文章。我们先对流行病学的发展做一下简单的回顾。然后分以下五个个方面就流行病学的局限性加以论述：个体及群体水平流性病学研究；在研究弱的联系中危险因素流行病学的局限性 ； 当前对于“混杂因子”极其局限性的理解；流行病学中间效应的重要性；及病因的理解。二：个体水平和群体危险 随着近年来对社会经济因素(2-18)及心理因素(19-28)研究兴趣的增加，流行病学的范围也在不断括大。过去的几年里，围绕着流行病学的过去和未来出现了很激烈的争论(14)。其争论的焦点在于忽略社会因素对人们健康的影响上(5)(6, 7)。这些争论极大地刺激了考察社会因素对健康影响的研究兴趣(6, 7, 29)。这种学术的争论自然形成了两类学术阵营，即社会流行病学和传统流行病。社会流行病学的支持者主张将“流行病学”和其它“人群科学”如社会学、人口统计学和生态学等作为群体科学的家族成员结合起来。他们集中于疾病的社会决定因素，倡导社会科学并结合社会的概念和方法(11, 14)。他们认为，由于缺乏对社会结构和社会动力及其对健康影响的理解，导致了确定病因和预防疾病上的重要失败(5, 30)。这一观点在在几篇很有思想的评论文章中得以很好的支持和反映(31-35)。社会、经济和政治因素在群体水平上对人类健康的影响不乏实例。例如，欧洲国家随着工业化的发展结核病发生了很大的下降，该下降远在抗菌素疗法出现之前就发生了(36)。中国自从1980年代以来，随着经济改革和对世界的开放，曾经消灭了的性病复燃了(37)。几项研究表明，失业率与自杀率正相关(38)。虽然社会因素如何影响健康的机制尚未很好地了解，但是有些文献提示，社会环境像邻里环境、工作场所和政策可能通过多个途径包括中间效应影响人们的健康状况(34, 39)。流行病学家可能有一个共同的认识，至少是在常识和简单知识的基础上，个体及个体的健康是由人类所生存的社会所决定的。但是，在了解社会和在研究中实际上包括社会因素之间是有很大区别的。传统的流行病学家宁愿划清流行病学和社会学的界限，他们主张研究社会内容是社会科学的任务，已经超出了流行病学的范畴(40)。另一方面，批评“危险因素流行病学”者认为专门集中在个体上，从策略上讲是瞄准了错误的目标，因为它没有考虑健康的社会和环境的决定因素。的确，不考虑个体，我们就不能理解疾病的机制；但是反过来也很明确，如果忽视社会因素，我们就不能获得对于人群中疾病发生的社会影响的情况。例如，个体研究可以揭示结核病的危险因素是“与受感染的人接触”，“营养不良”等。在群体水平上，“社会的不平等”，“缺少疫苗接种规划”以及“对新移民的无效筛查”可能是致命的问题。个体危险因素的方法有几个局限性(41)。首先，个体危险因素只能解释疾病发生变异的一部分。例如，许多慢性病的大多数病例发生在非高危人群中。其次，很难通过劝说个人改变其习惯来改变个体的危险因素。而且疾病个体之间病因的差别可能与人群之间差别的原因不同(7)。因此，只有通过把个体水平和群体水平的因素结合起来，我们才能对疾病的发生有一个全面的了解并确定最有效的预防策略。虽然当前沸沸扬扬的争论似乎没有立即结束的迹象，但是很显然，流行病学的范畴正在拓宽而包含更多的内容。这一点在流行病学和其它学科如社会科学的结合中已经有所反映，并且在最近的流行病学文献中也越来越多地反映出来。这些变化可能如Susser(2)所描述的，预示着“生态-流行病学”新时期的到来。可能的模式的转变肯定超出了理论的领域，并且必然使传统的流行病学方法产生相应的变化。我们认为在未来的发展中，流行病学应同其它学科密切结合，及时反映研究社会变化对健康的影响。特别是在我国，目前在社会及心理因素对健康的影响尚很薄弱。因此具有广泛的流行病学研究前景。三：在研究弱的联系中危险因素流行病学的局限性 流行病学与生物统计学形成共生关系上是成功的，然而其理论发展是滞后的。评论家认为，在1960年MacMahon“病因网（web of causation）”的概念提出之后，流行病学领域缺乏能被广泛理解的流行病学理论(42)。“病因网”的思想，其注意力集中在与“结局最为接近的危险因素上，主要强调因果关系的复杂性，而不是理论上的描述(10)。正像教科书中反映的，是将方法应用于特殊的健康问题(10, 43)。过去的半个世纪中，流行病家成功地确定了许多非传染疾病的重要原因，例如吸烟，它可以使发生肺癌的危险增加高达20倍。其它类似的已知的流行病学结果其联系强度也是非常强的（相对危险度10或以上），例如聚氯乙烯暴露与肝血管肉瘤(44)，二乙基己烯雌酚（DES）与女儿患阴道癌(45)，胎儿风疹感染和白内障(46)。随着主要的危险因素逐渐得到确定，流行病学研究必须寻找弱的和中等强度的联系，如疾病与环境和生活方式之间的各种因素。2000年流行病学研究学会会议所有摘要的定量资料提示，所报告的RR大约80%低于3.0(47)。流行病学研究中通常应用的探讨危险因素的方法足以确定强的危险因素，而当评价弱的联系时常常会产生矛盾的结果(48)。事实上有很多弱的联系，饮用咖啡与胰腺癌(49)，饮酒与早老痴呆(50)，染发和膀胱癌(51)，激素替代疗法和乳腺癌(52)，以及家庭内氡暴露与肺癌(53)等就是这样。所有观察到的联系有三种可能的解释：①机会；②测量误差或偏倚；③符合真实情况。弱的联系对测量误差和偏倚更为敏感。当暴露和结局的联系弱时，更容易产生机会造成的结果，因为阳性结果比阴性结果发表的机会更多，这是一种发表偏倚（publication bias）(54-56)。根据一些简单的推理和可行性假设，Smith(57)和Skrabanek(58)证明，流行病学文献所报告的阳性联系中将近一半的可能是机会的结果，而不是真正的联系。当研究者把重点放在单个危险因素，并且不能提出一个清晰的理论概念时，与研究弱联系相关的问题甚至更为糟糕。这些问题的一个表现是出现了大量的矛盾的研究结果(48, 59-61)，常常是不能得到确定的结论，甚至多次重复同样的研究仍然如此。在流行病学研究论文中，结束语常常是“需要进一步的研究”，以此来安慰该领域里的流行病学工作者。对于流行病学中弱联系的挑战，常规的做法是进行重复的研究。Meta分析常用于系统地总结同一题目的多个研究结果(62)。作为一种系统地综合发表的研究结果的工具，meta分析得到了很大的发展，并且在流行病学研究中得到越来越多的应用(55, 63, 64)。由于meta分析本身并不能改进原研究的质量，在某些情况下可能使系统误差，例如出版偏倚不可避免。尽管meta分析仍然是一种有用的方法，还是非常有必要寻求新的思路和方法。显而易见，与小的危险效应有关的问题，可能不容易通过meta分析得到改进(57, 61)。 这里我们想借助于雌激素替代疗法(Hormone Replacement Therapy, HRT)和预防心脏病的最新研究结果来进一步说明流行病学分析方法的局限性。长期以来很多西方国家的医务人员提倡正常绝经妇女使用雌激素替代疗法。其主要理论基础为流行病学研究显示雌激素替代疗法可以预防骨质疏松症(Osteoporosis)和心脏病。但最近大人群的随机双盲临床试验(65)(Clinical trial )结果发现雌激素替代疗法不仅不会降低心脏病的发病率，相反增加发生心脏病的机会。因此，从根本上否定了很多流行病学研究结果。这一结果也直接导致了美国及加拿大有关部门紧急调整使用雌激素替代疗法的指南。尽管大样本随机双盲临床试验被视为确定因果关系的试金石，但从伦理道德角度讲，它只能用于假设的保护因素而往往不能鉴定危险因素。比如，我们不能用临床试验来证明高脂肪摄和乳腺癌的关系，因为我们不能要求被观测对象为了试验目的而增加脂肪摄入。 因此，为了克服危险因素流行病学的局限性，现代流行病学黑箱思考和分析方式待有改善。像许多人所倡导的，进入“黑箱”并且超越“黑箱”似乎是有价值的努力。进入“黑箱”意味着流行病学研究中描述和将因果机制整合的实践，而不是简单地研究“危险因素”。它还应当在个体水平的因素中，围绕着提出可能的因果机制假设的概念。超越“黑箱”意味着不仅注意直接的因素（或最接近的因素），还应当注意间接的因素（远端的因素），这些因素常常是宏观水平的社会因素。最近的流行病学文献中越来越多地讨论了多水平因果理论和多水平分析的问题。如果概念的模型试图说明所有可能影响疾病变异的社会因素，它将复杂地难以理解，并且不能指导科学研究。然而，如果忽略社会影响或将其看作一组与自变量无关的因素，我们将不能获得全面的科学的理解(66)。 要真正作到进入“黑箱”及超越“黑箱”流行病学需要向微观和宏观的双向结合与延伸，需要与其它相关学科(从反映微观世界的的分子生物学，到宏观群体的社会学)紧密结合。结合我国的流行病学现状，我们认为流行病学在双向结合延伸方面都有差距，但似乎在向宏观结合延伸方面更差一些。 四：当前对于“混杂”及其局限性的理解4.1定义混杂因素和混杂效应 在理论流行病学中可能没有哪个概念比“混杂”受到更多的重视。众多定义中，John Last的“混杂因素”定义被认为是最权威的：“混杂变量是可以引起或防止研究结局发生的一个变量，它不是中间变量，并且与所研究的因素有关联(67)。”显而易见，该定义可以解读为两个纳入标准，一个排除标准，即混杂因素必须是研究结局的危险因素，必须与所研究的因素有关联，并且必须不是研究因素和研究结局之间的中间变量。该定义还意味着危险因素和混杂因素之间没有统计学差异，不需要从理论上区分它们。研究因素与混杂因素之间的联系可能是因果性质的，也可能不是因果性质的。显然，危险因素和混杂因素之间的区别可能在于研究者主要的研究兴趣上，而不是与研究结局有关的统计学上。如图1所示，研究母亲吸烟或饮酒与婴儿出生体重之间的关系。如果研究者的主要兴趣在吸烟上，他就可以将饮酒看作混杂因素。相反地，如果研究者的主要兴趣是母亲的饮酒的情况，他将会把吸烟看作混杂因素。因此，“危险因素”和“混杂因素”之间的差别在于研究的重点所在，而在统计学分析和结果的解释方面没有任何特别的含义。但是这两点表面上很重要的概念在研究中常常令人困惑。例如，在peer- reviewed杂志上发表的一篇文章中，作者试图明确地划分二者，甚至使用了 “教育是混杂因素还是危险因素？” 这样的标题，认为教育是混杂因素而不是危险因素(68)。这个说明显然与混杂因素的定义“作为混杂因素必须是研究结局的一个危险因素”相矛盾。 流行病学研究中混杂效应的常规分析方法及其局限性