上海医药杂志2018年

上海医药杂志2018年

4+7带量采购首次落地执行产业链不断地调整 药企发力零售业

2019年4月16日，短缺药品供应保障和药品集中采购试点、医疗救助吹风会召开。国家医疗保障局副局长陈金甫介绍，截至4月14日，4+7带量采购品种已经完成约定采购总量的27.31%。中标药品的质量和供应都得到了保障，使用量超出了预期，有关政策基本上全面落实，比如医保的预付、医院使用以及回款等等。

在首次带量采购落地执行以来，未来国家集采范围是否继续扩大引发关注。

与此同时，随着政策的落地实施，医药行业产业链也在不断地调整。一家医药流通上市公司人士向《证券日报》记者表示，4+7带量采购主要针对卖到医院的药品，所以会对医药分销产生影响。

此外，“因为面向医院的品种降价压力大，所以制药企业和流通企业开始向零售发力。”上述公司人士向记者表示。

2019年前2月医药行业利润总额持续增长

据前瞻产业研究院发布的《中国医药行业市场前瞻与投资战略规划分析报告》统计数据显示，截止2019年2月底，我国医药行业规模以上企业数量达到7296家，其中亏损企业数量1696家，亏损面23.2%，环比提高了8.8个百分点。2018年全年医药行业亏损总额40.3亿元，同比增长13.5%。

在利润总额方面，2018年1-12月我国医药行业实现利润总额达到3094.2亿元，同比增长9.5%。截止至2019年1-2月我国医药行业利润总额达到了482.6亿元，同比增长4.2%。

2018-2019年前2月我国医药行业规模以上企业数量统计情况

数据来源：前瞻产业研究院整理

2018-2019年前2月我国医药行业利润总额统计及增长情况

数据来源：前瞻产业研究院整理

(备注：1-7月利润总额增速为11.7%)

4+7带量采购落地加速

国家医疗保障局副局长陈金甫介绍，4月1日起，4+7带量采购的11个试点城市已经全面启动，截至4月14日24点，25个中选品种在11个试点地区采购总量达到了4.38亿片支，总金额5.33亿元，完成约定采购总量的27.31%。

陈金甫表示，这个数字应该说超出了预期，也消除了以往大家的担心，就是说医院采不采、用不用。从试点的效果来看，试点地区肿瘤、乙肝、高血压、精神病等重大疾病的患者用药获得了质优价廉的药品，医疗费用显著下降。

陈金甫在发布会上表示，下一步，将继续扎实抓好试点工作的组织实施，包括加强试点监测和督导，指导试点地区确保中选药品的质量和供应，促进中选药品的优先使用，能够让患者真正得到改革试点的实惠和红利;及时启动试点的评估、总结，指导完善试点政策;根据试点评估的结果，充分听取各方面的意见，完善集中招标采购的政策和制度，研究部署扩大试点工作。

在此之前，第二轮带量采购将于今年夏天启动的消息传到市场。

不过，上述企业人士认为，第一轮的还没有完全执行，应该不会很快推出第二轮带量采购。“也需要对执行结果进行评估和总结”。

产业链加速调整

4+7带量采购执行之际，无论是制药企业还是流通企业都面临着业务的调整，这从上市公司发布的年报也可以看出。

上海医药在2018年年报中这么描述国家组织药品集中采购试点方案对分销的影响：商业流通领域随着药品中标价的大幅下降，供应商的进一步集中而承受收入与毛利的双重压力。

“第一轮集采的品种平均降价在52%左右，意味着分销金额会缩减为之前的一半。不过从目前来看，体量并不大，因此对行业影响较小。”上述流通企业人士对记者表示。

上述流通企业人士认为：“这个对流通企业有利有弊，好的一面是加快行业集中度，企业可以趁机提升医院市场的份额;弊端是中标品种的分销金额和毛利都有下降，这只能依靠市场份额的提升去弥补，另外就是多做器械、零售等增速高、毛利率高的业务。”

据了解，随着医药分家的执行，院外市场已经成为医药市场关注的焦点。除了流通企业发力零售板块外，制药企业也加大了药品零售市场的布局。

据媒体报道，4月11日，2019恒瑞医药零售战略客户特邀会在江苏省连云港市举行。国内多家知名连锁药房参与了此次活动。

对此，一家制药上市公司人士向记者如此解读，以后很多处方药都需要通过药店来销售，所以与这些公司建立合作应该是行业很普遍正常的做法。

“相对于院内市场，院外市场的产品价格受政策影响不大。”北京鼎臣医药咨询管理中心负责人史立臣在接受《证券日报》记者采访时表示。

针对药企发力院外市场的做法，上述流通企业人士向记者表示，“我们现在大力发展零售就是为了应对处方外流，肥水不流外人田，就算处方外流也要流到我们自己的药店”。

发力DTP药房

值得一提的是，随着新药和进口药审批的提速，专业药房成为企业布局的重点。

据了解，医院处方外流的主要承接者包括DTP药房和院边店。院边店的优势在于距离医院近，方便患者就近购药，其经营品种广泛，但提供的服务往往有限。而DTP药房主要销售新特药，药品毛利率高，客户黏性强。同时，DTP药房还兼具慢病管理的功能，满足患者的长期用药需求，为患者提供更为专业周到的服务。

华润医药在2018年业绩报告中介绍，公司共拥有853家零售药房，并积极开展DTP、慢病管理等创新业务模式，公司的DTP药房已布局了140家，覆盖66个城市。

益丰药房在2018年年报中披露，将加快医院周边门店和DTP/DTC专业药房的建设步伐，加快与处方药厂家开展深度的战略合作。截至目前，公司建成DTP专业药房20余家，经营国家谈判指定医保报销品种42个，医院处方品种近200个，与近80家供应商建立了DTP/DTC 战略合作伙伴关系。

此外，包括柳药股份、一心堂等都对DTP药房进行了加码。

“很多新药和慢病药都在瞄准院外市场。”另外一家大型医药流通企业人士向《证券日报》记者表示，目前来看很火，但总量并不是很大，毕竟价格比较贵，用得起的人不多，但未来国家对创新药的支持越来越大，会成为公司弥补仿制药利润下滑的一种方式。

不过，一位行业人士向记者表示，但DTP药房否能承接住这个利好，还需考虑两个重要的因素：第一是处方来源问题，处方只能由医生开具，若无法从医院获得处方，连接互联网医院平台功能，具备处方能力将十分重要;第二是专业的药事服务能力，对于处方药，患者可能需要问询服药禁忌、配伍规范等，专业的服务能力是用药安全的保障。这两个因素也是对DTP药房综合能力的考验。

上海医药杂志和上海医学杂志的区别

上海医药杂志关注实际应用性质的新技术和新产品，为医药企业提供专业讯息；而上海医学杂志则注重对现有理论、实验和实践技术的研究。

老年痴呆（阿尔茨海默病）是怎么引起的

是由基因、生活方式、环境因素看共同作用的结果，部分是由特定的基因变化引起的。
阿尔茨海默病的确切病因尚未确定。以下原因会诱发阿尔兹海默症的出现：1、遗传因素:少数患者有家族史，存在变异的基因，导致神经元出现异常蛋白质的蓄积，从而引起神经元的变性死亡。2、非遗传因素：常与血脂异常、血糖异常、高同型半胱氨酸血症、氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋性氨基酸的毒性作用等有关，导致神经元的变性死亡，从而使患者出现认知功能障碍。

此前，中国科学院上海药物研究所相关课题组的研究进一步证实在AD发病过程中，肠道菌群紊乱自身足以引起脑内神经炎症，并首次发现菌群来源的氨基酸代谢产物的异常升高是菌群诱导神经炎症的一个重要机制，是导致AD认知障碍的关键。更重要的是，该团队首次揭示GV-971通过重塑肠道菌群平衡，降低肠道菌群代谢产物特别是苯丙氨酸和异亮氨酸的产生，降低外周及中枢炎症，减少脑内Aβ沉积和Tau过度磷酸化，从而改善认知功能。

上海医药：拨云见日待何时？

作者：高翼

支持：远川研究所医药组

在7月份股价一路上涨，市值突破5000亿之际，恒瑞的“医药一哥”名头打得越来越响了。

但是，有这么一家医药上市公司，营业收入是恒瑞医药的八倍多，市值却仅有恒瑞医药的一成，想想也是怪憋屈的，这家公司就是年销售额全国第一、2018年书写中国医药商业史最大并购案的主导方——上海医药。

截至7月30日，上海医药市值仅为583亿，多番挣扎仍未能站稳在600亿以上。同样是医药行业巨头，上海医药究竟能不能在A股杀出一片天地？

上海医药早在1994年就登陆A股上市，其主营业务覆盖医药研发与制造、分销与零售全产业链，是沪深300的样本股，绝对可以说是行业内的巨头。公司前身为原上海第四制药厂，创建于1866年，至今已有过百年的 历史 。公司为A+H上市公司，控股股东为上实集团，实际控制人是上海市国资委。

公司作为上实集团旗下大 健康 产业核心平台，主营业务分为医药工业和医药商业流通两大板块，工商业齐头并进。其控股公司覆盖生物制剂、化学制剂、化学原料药、中成药、中药材、医疗器械以及分销和零售七个方向，并与罗氏、施贵宝等成立合联营公司，下设机构布局极其广泛。

从毛利结构来看，医药分销业务主要贡献了绝大部分，一直占到了80%，但医药工业板块表现也不俗，近年一直保持在毛利率50%以上，占比低只是因为分销业务实在太大，上药的工业板块也有近200亿营收，单拉出来也能和大部分品牌药企一较高下。

在医药流通板块方面，上海医药一直是中国医药流通行业的“三巨头”之一，在两票制的影响下，医药行业向龙头集中的趋势明显，三大医药流通龙头持续开展并购整合。

在医院回款较难改善的大背景下，资金成本成为未来医药流通主要制约因素，龙头公司有望凭借多渠道的融资能力进一步增强竞争优势。

工业板块产品主要聚焦消化系统和免疫代谢、心血管、全身性抗感染、精神神经以及抗肿瘤五大治疗领域，常年生产超800个品种、20多种剂型，通过自己的经销商、代理商的销售渠道基本实现对全国多数医院终端和零售终端的覆盖，在一定程度上降低了运营成本。

上药零售业务 历史 悠久，旗下有多家知名药房品牌，拥有较好的口碑和市场占有率。

从规模来看，公司规模居全国药品零售行业前列，截至2017年分布在全国16个省区市的零售药房总数超过1892家，其中直营店1247家，旗下上海华氏大药房、雷允上都是华东地区拥有药房最多的医药零售公司之一。

近年零售行业逐渐进入“跑马圈地”的阶段，促使老百姓、大参林等传统药店的估值水涨船高。除了通过并购进行全国性扩张，上海医药集中精力深耕华东地区，重心集中于创新业务，包括医院供应链管理（SPD）、药房托管、高端药品直送（DTP）、疫苗和高值耗材配送等。

而截至去年，上海医药拥有直接网络覆盖全国24个省市、集约化和信息化程度较高的现代药品流通体系。

2009年以来，上海医药的营业收入和净利润均实现持续稳定增长。其净利润更是10年增长了22.59倍。2015年至2019年，公司营业收入连续五年超过1000亿元，2019年达到1865.66亿元，奔向2000亿元关口。

而对比近一年的的表现业绩，上海医药公司，2019中报、2019三季报、2019年报的营收分别为925.75亿、1406.17亿、1865.66亿，增速分别为22.00%、19.57%、17.27%。 如此亮眼数据，股价却一直横盘。

从PE来看，医药行业近年来一直都是受市场追捧的存在，特别是疫情之下行情水涨船高，医药行业的PE一路走高。部分受市场热捧的明星企业PE已经突破两百，当前的PE行业均值也已经近百。而上海医药的PE，只有尴尬的不到15。

哪怕是把范围缩小到由于增长能力较差PE相对较低的医药商业行业，上海医药的PE依然是倒数水平。

工业板块的利润就超过20亿，增速超过20%，如果单纯是一个工业企业，带着普通的研发管线，以略低于2021年预期市场均值30倍的PE算，单是工业板块上海医药就值600多亿。

再加上一个全国第二的商业流通盘子，超过20亿的利润，按照2021年预期市场均值14倍的PE，那也是280亿，加一起破千亿也有800亿，上海医药现在不到600亿的市值看起来就显得匪夷所思。

是上海医药缺少讲故事的能力？

近几年创新药大火，相关公司估值也水涨船高，上药在研发这一块虽然不如恒瑞天晴，但也在一步步跟进中。

上海医药2019年投入15.09亿，研发占比为6.42%，已经明显高于同行业的平均水平8.74亿。一季度研发费用投入达到3.41亿元，同比上升25.93%，可见上海医药非常舍得砸钱研发。

而就流通业务而言，上海医药侧重业务创新模式 探索 ，积极利用云计算、大数据等现代信息技术持续创新业务模式转型升级。旗下上药云 健康 对标市值3000亿的阿里 健康 ，已经全面启动B轮融资。这次疫情中，上海医药的云 健康 的电子处方的平台，也在抗击疫情中屡屡发力。

如此多的的“创新”概念，虽然解决的问题远不如疫苗那般紧急，但也是处处针对国内看病问题痛点。上海医药就像是开不出新花的铁树，接连遭到北上资金的抛弃，那上海医药究竟埋藏着那些隐患，和恒瑞的差距又在哪里？

2019年经营活动产生的现金流流入，投资活动产生的现金流出，筹资活动产生的现金流流出。看似是奶牛型企业现金流，但是19年现金及现金等价物为负，且鉴于18、17年在筹资，上海医药从现金流量表来看，随时需要资金支持。

2018年之前公司营收和扣非归母净利润增速逐年下滑，并购当年实现1590.84亿元，同比增速21.58%，扣非归母经利润26.52亿，但同比增速为-6.80%，并购业务并不能支撑增长。不过2019年的上海医药渐渐恢复元气，底气也足了起来，扣非归母净利润同比提升30.49%。

但并购的“副作用”也一直凸显，上海医药面临着大幅商誉的剧增。2018年增加47.38个亿的商誉，同比增速高达71.72%，而当年商誉减值就高达6.32亿；

而事情远没有结束，2019年因为一家涉及保健品的子公司表现不及预期，直接商誉减值7.05个亿。因此，2019年尽管上海医药在130家医药企业中营收第一，商誉减值也是最高的，走吞并之路的上海医药却是有些“吃不消”。

而作为对比，恒瑞医药的商誉，一直都是零。

这就是上海医药对比恒瑞最为人诟病的地方——靠着并购实现不到10%左右的增速，而恒瑞的内生业绩增长稳定在百分之二三十左右。

并购除了带来业绩水分，也为公司现金流带来了压力，这就为我们揭示了前面现金流量表问题的根源。并购让上海医药的资产负债率明显提升，2018和2019年增加了大量的短期借款和长期借款，一定程度上增加了公司的偿债风险。

而恒瑞医药素来以“不举债”著称，负债率非常低，2004年至今没有一年超过15%，近些年一直保持在10%左右，属于股市中低负债率的上市公司。

从2019年各业务板块营收数据来看，公司主要经营分销业务，但毛利率却仅为7.03%，而占比较小的工业板块毛利率却是高达58.56%；不过，分销和工业毛利率水平都在逐年走高，且工业板块营收占比也在逐年提高由2016年的9.83%上升为2019年12.08%，进而带动总体毛利率趋升。

但是，与恒瑞长期80多的毛利率相比，就显得相形见绌了。主业是医药贸易分销的上海医药，要赶上创新药龙头恒瑞的高度，似乎还有很长一段路要走。

上海医药崛起是在2008年，这要比国内很多药企都早得多。

08年之前的上药，因为华源集团债务危机，一直陷入“无主”的状态，没有董事长，没有管理层。直到08年上海市国资委入主上药，投行出身的吕明方出任董事长，上药才开始走上坡路，而这也奠定了上药一直走并购路线的大趋势。

只不过遗憾的是，这位力挽狂澜的名将待了不到三年就因为“人”的原因而出走。

并购确实是药企做大做强的一条必由之路，但大型跨国药企最终能够顺利买买买的前提是有强劲的基础业务相互支撑和配合，辉瑞有布局全球的销售团队，所以才买了惠氏和法玛西亚，默沙东更是占着几大治疗领域头部市场才并购先灵葆雅。

上海医药的分销业务规模之大确实堪称殷实，但产业融入度低（就一送快递的）、技术壁垒低、毛利率低却是不争的事实，这块最大的业务如何去和新买来的深入配合，是上药要考虑的一个问题。

但好的一点是，上药的分销业务因为布局早，目前能提供稳定的现金流，这使得公司财务状况短时间内不会出现大的问题，上药有充足的空间去不断试错。所以大家也能看到，上药近几年也在积极追赶创新药的势头，虽然晚了些但也不迟。

因此，当上药旗下各项业务模式逐渐清晰起来，那将是上药的一个大的增长点。

其次，国企一大诟病就是市场化不够充分，管理层每年几百万固定工资，可能对市值满不在乎，从而影响到公司经营。但2019年年底，上海医药正式开启第一轮股权激励计划，9名高管和201名公司骨干，共分到2834.1万股期权。享受到股票分红，就会有第二次。这也是公司增长的一大驱动力。

期待上海医药能够拨云见日。

风险提示：市场有风险,投资需谨慎。文中观点不对市场走势构成任何保证, 历史 业绩不保证未来表现。提及行业不构成任何推介，境外市场及个股情况仅供参考。

癌症传统治疗与2018年的诺贝尔那个治疗方法有什么区别？肿瘤免疫是什么？

癌症免疫疗法，是通过增强自身免疫功能以清除肿瘤细胞的技术。癌症免疫疗法可以分为四个主要类别：非特异性免疫增强剂、疫苗、过继疗法和免疫检查点抑制剂。

非特异性免疫增强剂

非特异性免疫增强剂并不专一性地针对肿瘤细胞，而是通过整体上调机体的免疫功能来获得对癌症更好的作用效果。作为最早的癌症免疫疗法，非特异性免疫增强剂早在上个世纪90年代便被应用于临床。最为常见的非特异性免疫增强剂包括白介素（Interleukins）和干扰素（Interferons）等。由于人体免疫系统扮演着识别“敌我”的功能，非特异性地上调其功能往往会造成对机体的误伤从而产生较为严重的副作用如流感样症状、皮疹、白细胞减少等，因此非特异性免疫增强剂的使用受到了局限，更多的情况下作为辅助用药与其他免疫疗法或化疗联合应用。

而癌症疫苗和过继疗法、免疫检查点抑制剂作为新兴癌症免疫疗法的代表，更为受到研究者与市场的关注。在这个领域内技术迭代日新月异，不断出现的参与者逐渐形成了群雄割据的局面，资本疯狂涌入，共同构筑起人类与癌症战场的最前线。

疫苗

目前经美国FDA（食品药品监督管理局）批准用于癌症治疗的疫苗共有四种，分别是用于预防宫颈癌的Gardasil与 Cervarix、用于预防肝癌的乙肝疫苗和用于治疗晚期前列腺癌的Provenge。

人乳头瘤病毒HPV被认为是90%以上的宫颈癌的诱因，其中高致病性的16、18、31、33、45、52、58七类亚型可通过接种九价HPV疫苗进行预防。同样地，在中国90%以上的原发性肝癌患者均为HBsAg阳性的乙肝患者，通过接种乙肝疫苗可大大降低罹患肝癌的概率。

与通过预防癌症相关病毒感染而“曲线救国”的预防性癌症疫苗不同，治疗性癌症疫苗Provenge是第一款真正意义上的癌症疫苗。这款疫苗通过分离患者的树突状细胞并在体外与特异性高表达于前列腺癌细胞的前列腺酸性磷酸酶PAP共同培养，使得树突状细胞“耳濡目染”地学会识别这一特异性抗原。在输回患者体内后，树突状细胞将PAP抗原处理并呈递给T细胞，后者则找到体内表达有PAP的前列腺癌细胞并进行扑灭。

除了常规的癌症疫苗外，有部分研究者也将溶瘤病毒归为癌症免疫疗法的一个分支。原本“无恶不作”的病毒经基因改造后能够特异性地感染肿瘤细胞，通过在细胞内大量复制杀伤肿瘤，这一过程中释放出的肿瘤细胞抗原则能够引起免疫反应来强化溶瘤病毒的治疗效果。溶瘤病毒应用上最大的障碍在于其本身也是免疫系统的目标之一，因此往往需要采用瘤内注射或联合免疫抑制剂使用。而在一些处于临床早期的溶瘤病毒产品中，已经开始尝试着采用静脉注射这一常规给药途径，希望能够进一步拓展溶瘤病毒的应用前景。

过继细胞疗法

1984年，Linda Taylor来到美国国家癌症研究院，寻求治疗她所罹患的晚期转移性恶性黑色素瘤的方法。癌症免疫学家Steven Rosenberg接待了她。在分离了一部分Taylor的淋巴细胞后，研究人员将大剂量的IL-2用于刺激淋巴细胞，并把得到的淋巴因子活化杀伤细胞（LAK cell）输回到她体内。Taylor的病情逐渐稳定并恢复。

近30年来，历史也见证了过继细胞疗法从第一代的LAK疗法，经细胞因子活化杀伤细胞CIK疗法、肿瘤浸润淋巴细胞TIL疗法、细胞毒性T淋巴细胞CTL疗法到第五代嵌合抗原受体T细胞CAR-T和肿瘤特异性T细胞受体基因工程细胞TCR-T的技术变革。Juno Therapeutics的CAR-T候选疗法JCAR015的I期临床结果显示，有91%的成年急性淋巴细胞白血病患者经JCAR015治疗后获得了完全缓解，尽管总生存期的延长并不显著，但所有人都对这种结合了基因工程和细胞疗法的崭新技术给予了厚望。

T淋巴细胞对肿瘤细胞的识别依赖于T细胞受体TCR与肿瘤细胞表面MHC-抗原复合物的结合，而许多肿瘤细胞在不断的“进化”过程中形成了通过降低MHC表达等手段逃避T细胞识别的能力。针对这一困境，研究者们一方面通过基因突变和筛选寄希望于找到与MHC-抗原复合物具有高亲和力的基因工程TCR，另一方面试图通过让T细胞表达能绕过MHC直接结合肿瘤细胞表面抗原的受体来将T细胞“锚定”在肿瘤细胞上。这两种不同的研究方向分别催生了TCR-T和CAR-T的诞生。

TCR-T技术作为传统过继细胞疗法技术的延伸，其识别肿瘤抗原的能力依赖于表达于抗原呈递细胞表面的主要组织相容性复合物（MHC），这在一定程度上限制了它在不同人群间的应用广度和整体效果。但TCR-T最大的优势在于其不但识别肿瘤细胞表面抗原，对于肿瘤细胞内的抗原同样能够通过MHC的提递而进行识别，这使得其针对的肿瘤类型相对于CAR-T要广得多。

第五代过继细胞疗法的光芒虽然耀目，但就目前而言它依然无法撼动手术、化疗和放疗在肿瘤治疗领域的统治地位。在临床试验中CAR-T同样暴露出了许多亟需改善的问题和症结，如不明原因的疾病复发、致命的细胞因子风暴等等。

单克隆抗体类免疫检查点（immune checkpoint inhibitor）抑制剂

抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子配体-1（programmed death ligand 1, PD-L1）和PD-L2。PD-L1/L2在抗原提呈细胞都表达，PD-L1在多种组织也有表达。PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号，抑制T细胞的杀伤功能，对人体免疫应答起到负调节作用。华裔科学家陈列平实验室首先发现PD-L1在肿瘤组织高表达，而且调节肿瘤浸润CD8+ T细胞的功能。因此，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要的意义。

PD-1/PD-L1抑制剂能够特异性地和肿瘤细胞上的PD-L1结合来抑制其表达，从而能够使功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能，从而实现通过自身免疫系统达到抗癌作用。

近年来，已有多种PD-1/PD-L1单克隆抗体在肿瘤免疫治疗的临床研究迅速开展。目前PD-1抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批准用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和头颈鳞癌等，Nivolumab还被FDA批准可用于治疗肾癌和尿路上皮癌等。此外，PD-L1抑制剂Atezolizumab和Durvalumab等单克隆抗体也已进入多个III期临床研究中，覆盖非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多个瘤种。

细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）是表达于活化的T细胞表面的一种跨膜蛋白。CTLA-4作用于免疫反应的启动阶段，其激活能够抑制T细胞免疫应答的启动，从而导致活化的T细胞减少并阻止记忆性T细胞的生成。研究发现，肿瘤细胞能够激活CTLA-4，使活化的T细胞失去活性，从而实现了肿瘤自身的免疫逃逸（immune escape）。

数个临床前研究发现，阻断CTLA-4后能够恢复T细胞的活性并延长记忆性T细胞的存活时间，从而恢复身体对肿瘤细胞的免疫功能，使得肿瘤的控制率提高，据此研发了抗CTLA-4 的特异性单克隆抗体。

目前两种CTLA-4抑制剂Ipilimumab已被FDA批准用于III期黑色素瘤的辅助治疗和晚期黑色素瘤的治疗， 而Ipilimumab和Tremelimumab在肾癌、前列腺癌、肺癌等的临床研究已广发开展。早期期临床研究结果显示两种单抗无论是单药还是联合IL-2、PD-1/PD-L1抑制剂或化疗均显示安全有效。

其它如增强T细胞第二信号从而促进肿瘤特异性T细胞活化和增殖的单抗类，如肿瘤坏死因子TNF受体家族的OX40和4-1BB单抗尚在研发中。

2014年末，Science杂志对2015年科技的重要突破做出了预测，联合免疫疗法也在其中。早在上个世纪人们就意识到，癌症远远不是源自正常细胞一个基因、一个蛋白的改变，联合疗法才是癌症治疗的关键。上海敦复医院是上海第一批开展肿瘤免疫治疗的医院，目前已经为2500人次提供了肿瘤免疫治疗，如果你有肿瘤免疫治疗需求，请联 系我 们>>

医药学发展的基石是生命科学，随着对肿瘤生成发展现象的研究不断深入和突破，疾病治疗手段将更加丰富多样。在不远的未来，针对高效低毒的新型肿瘤靶点的药物研发、细胞疗法的安全性和经济性改造、克服耐药性的联合用药方案以及以预防和早期发现为主的精准医疗将是癌症治疗领域最为引人关注的方向。而免疫治疗恰恰是最为有希望的关键点！