我认为现如今这款技术发展的还是比较成熟的，现如今大脑数据也是可以上传到云端的，而且也有利于人们的思考，将会加强这方面的防控与管理，而且这一技术的成熟对于后续技术的发展以及其他方面的发展都会带来积极的影响。
从简单地剪切致病基因，到开发出不再传播疾病的工程动物，基因编辑技术已经释放出巨大的潜力。随着研究的深入，科学界还发现，除了编辑具有遗传讯息的DNA片段，编辑RNA可以在不改变基因组的情况下，帮助调整基因表达方式，此外，RNA的寿命是相对短暂的，这也意味着它的变化是可以逆转的，从而避免基因工程中的巨大风险。
2017年10月，来自Broad研究所的张锋研究团队在《自然》期刊上发表了题为“RNA targeting with CRISPR-Cas13”的文章，首次将CRISPR-Cas13系统公之于众，证实了CRISPR-Cas13可以靶向哺乳动物细胞中的RNA。仅仅时隔三周，又一篇名为“RNA editing with CRISPR-Cas13”的力作发表于《科学》期刊。在该研究中，张锋研究团队再次展示了这一RNA编辑系统，能有效地对RNA中的腺嘌呤进行编辑。
在CRISPR出现之前，RNAi是调节基因表达的理想方法。但是Cas13a酶一大优势在于更强的特异性，而且这种本身来自细菌的系统对哺乳动物细胞来说，并不是内源性的，因此不太可能干扰细胞中天然的转录。相反，RNAi利用内源性机制进行基因敲除，对本身的影响较大。但CRISPR-Cas13系统还有一个重要的问题，Cas13a酶本质上是一种相对较大的蛋白质，因此很难被包装到靶组织中，这也可能成为RNA编辑技术临床应用的一大障碍。
2018年3月16日，一项发表在《细胞》期刊的重磅成果为RNA编辑技术带来一大步飞跃，来自美国Salk研究所的科学家利用全新的CRISPR家族酶扩展了RNA编辑能力，并将这个新系统命名为“CasRx”。
CasRx（品红色）在人类细胞核中靶向RNA（灰色），Salk研究所
“生物工程师就像自然界的侦探一样，在DNA模式中寻找线索来帮助解决遗传疾病。CRISPR彻底改变了基因工程，我们希望将编辑工具从DNA扩展到RNA。”研究领导者Patrick Hsu博士表示，“RNA信息是许多生物过程的关键介质。在许多疾病中，这些RNA信息失去了平衡，因此直接靶向RNA的技术将成为DNA编辑的重要补充。”
除了高效性且无明显脱靶效应，新系统的一个关键特征是其依赖于一种比以前研究中物理尺寸更小的酶。 这对RNA编辑技术至关重要，这使得该编辑工具能够更容易被包装到病毒载体，并进入细胞进行RNA编辑。来自东京大学的科学家Hiroshi Nishimasu并未参与这项研究，他表示：“在这项研究中，研究人员发现了一种较Cas13d更加‘紧凑’的酶CasRx。从基础研究到治疗应用，我认为CasRx将成为非常有用的工具。”
此外，在这项研究中，研究人员还展示了利用这种新型RNA编辑系统来纠正RNA过程的能力。他们将CasRx包装到病毒载体中，并将其递送到利用额颞叶痴呆（FTD）患者干细胞中培养的神经细胞，最终使tau蛋白水平恢复到健康水平上，有效率达到80%。
Patrick Hsu博士最后说道：“基因编辑技术通过对DNA的切割带来基因序列的改变。在经过基因编辑的细胞中，其效果是永久的。虽然基因编辑技术能够很好地将基因完全关闭，但对调节基因的表达上并不那么优秀。展望未来，这一最新工具将在RNA生物学研究中发挥重要作用，并有望在未来凭借该技术对RNA相关疾病进行治疗。”
该研究探索了Cas13d家族蛋白CasRx敲低目的基因的最佳sgRNA组合，通过尾静脉注射质粒的方式，将CasRx系统和靶向Pten基因的sgRNA导入到小鼠肝脏细胞中，成功在小鼠肝脏中实现了Pten的高效沉默。
3月18日，《蛋白质与细胞》期刊在线发表了《Cas13d介导的肝脏基因表达下调对代谢功能的调控》的研究论文，该研究由中科院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室杨辉研究组和上海科技大学生命科学与技术学院黄鹏羽研究组合作完成。该研究探索了Cas13d家族蛋白CasRx敲低目的基因的最佳sgRNA组合，通过尾静脉注射质粒的方式，将CasRx系统和靶向Pten基因的sgRNA导入到小鼠肝脏细胞中，成功在小鼠肝脏中实现了Pten的高效沉默，证实了CasRx系统在成体动物体内也具有靶向沉默RNA的活性，通过增强下游蛋白AKT的磷酸化，影响了糖脂代谢相关基因的表达。同时，利用AAV递送CasRx和靶向Pscsk9的sgRNA到小鼠肝脏，有效降低了肝脏中PCSK9的蛋白表达，以及小鼠血液中的胆固醇水平。这为治疗后天性的代谢疾病提供了新方案。
同时，杨辉研究组与上海交通大学医学院附属上海第一人民医院孙晓东研究组合作，也探究了CasRx预防严重的眼部疾病——年龄相关性黄斑变性（AMD）的可能性，研究人员发现在体内使用CasRx敲低Vegfa的mRNA可以显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积，验证了将RNA靶向的CRISPR系统用于治疗应用的潜力。相关研究论文《CasRx介导的RNA靶向策略可防止年龄相关的黄斑变性的小鼠模型中的脉络膜新生血管形成》3月3日在《国家科学评论》在线发表。
近年来，CRISPR/Cas9技术因其强大且便捷的DNA编辑能力而受到广泛关注。2016年，张锋实验室发现了一种新的Cas蛋白Cas13a，可以靶向RNA进行切割。之后人们又陆续发现了靶向RNA的Cas13b, Cas13c。由于Cas13家族蛋白靶向RNA的特点，理论上在一些特定疾病的检测和治疗上具有独特优势，因而成为近年来的研究热点。2018年，加州大学伯克利分校Patrick Hsu实验室发现了Cas13d家族。他们发现与RNA干扰技术相比，Cas13d介导的基因沉默具有更高的特异性（与数百个shRNA脱靶相比，Cas13d没有脱靶）和敲除效率（Cas13d达到96％，shRNA达到65％）。而与Cas9介导的基因敲除技术相比，Cas13d介导的基因沉默不会改变基因组DNA，因此这种基因沉默是可逆的，从而对一些后天性疾病（如因不良生活习惯导致的高血脂等后天代谢性疾病）的治疗更有优势。其中Cas13d家族的CasRx蛋白由于体积小，效率高，被认为是在未来应用中最具有优势的Cas13蛋白。
此前的工作都在细胞水平证明了CasRx的高效性和特异性，杨辉研究组的这两篇文章则更进一步在动物体内证明了CasRx的活性，为临床提供了可能性。为证明CasRx在动物体内的活性，研究人员分别针对目的基因进行了sgRNA的体外筛选，然后采用尾静脉注射敲低Pten的质粒、尾静脉注射敲低Pcsk9的AAV8病毒、眼部注射敲低Vegfa的AAV病毒。对注射后的小鼠进行相应分析，分别得到Pten基因下调及其下游蛋白AKT的磷酸化上调，Pcsk9下调造成血清胆固醇下调；Vegfa下调显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积。
2020年3月18日，《蛋白质与细胞》期刊在线发表了《Cas13d介导的肝脏基因表达下调对代谢功能的调控》的研究论文，该研究由中科院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室杨辉研究组和上海科技大学生命科学与技术学院黄鹏羽研究组合作完成。该研究探索了Cas13d家族蛋白CasRx敲低目的基因的最佳sgRNA组合，通过尾静脉注射质粒的方式，将CasRx系统和靶向 Pten 基因的sgRNA导入到小鼠肝脏细胞中，成功在小鼠肝脏中实现了 Pten 的高效沉默， 证实了CasRx系统在成体动物体内也具有靶向沉默RNA的活性， 通过增强下游蛋白AKT的磷酸化，影响了糖脂代谢相关基因的表达。同时，利用AAV递送CasRx和靶向 Pscsk9 的sgRNA到小鼠肝脏， 有效降低了肝脏中PCSK9的蛋白表达，以及小鼠血液中的胆固醇水平 。这为治疗后天性的代谢疾病提供了新方案。
同时，杨辉研究组与上海交通大学医学院附属上海第一人民医院孙晓东研究组合作，也 探究了CasRx预防严重的眼部疾病——年龄相关性黄斑变性（AMD）的可能性，研究人员发现在体内使用CasRx敲低 Vegfa的mRNA可以显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积**，验证了将RNA靶向的CRISPR系统用于治疗应用的潜力。相关研究论文《CasRx介导的RNA靶向策略可防止年龄相关的黄斑变性的小鼠模型中的脉络膜新生血管形成》3月3日在《国家科学评论》在线发表。
近年来，CRISPR/Cas9技术因其强大且便捷的DNA编辑能力而受到广泛关注。2016年，张锋实验室发现了一种新的Cas蛋白Cas13a，可以靶向RNA进行切割。之后人们又陆续发现了靶向RNA的Cas13b, Cas13c。由于Cas13家族蛋白靶向RNA的特点，理论上在一些特定疾病的检测和治疗上具有独特优势，因而成为近年来的研究热点。2018年，加州大学伯克利分校Patrick Hsu实验室发现了Cas13d家族。他们发现与RNA干扰技术相比，Cas13d介导的基因沉默具有更高的特异性（与数百个shRNA脱靶相比， Cas13d没有脱靶）和敲除效率（Cas13d达到96％ ，shRNA达到65％）。而与Cas9介导的基因敲除技术相比， Cas13d介导的基因沉默不会改变基因组DNA，因此这种基因沉默是可逆的 ，从而对一些后天性疾病（如因不良生活习惯导致的高血脂等后天代谢性疾病）的治疗更有优势。其中Cas13d家族的CasRx蛋白由于体积小，效率高，被认为是在未来应用中最具有优势的Cas13蛋白。
此前的工作都在细胞水平证明了CasRx的高效性和特异性，杨辉研究组的这两篇文章则更进一步在动物体内证明了CasRx的活性，为临床提供了可能性 。为证明CasRx在动物体内的活性，研究人员分别针对目的基因进行了sgRNA的体外筛选，然后采用尾静脉注射敲低 Pten 的质粒、尾静脉注射敲低 Pcsk9 的AAV8病毒、眼部注射敲低 Vegfa 的AAV病毒。对注射后的小鼠进行相应分析，分别得到 Pten 基因下调及其下游蛋白AKT的磷酸化上调， Pcsk9 下调造成血清胆固醇下调； Vegfa 下调显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积。
图1 CasRx介导的 Pten 体内体外的下调（ Protein & Cell ）
A.质粒示意图；细胞中 Pten 的下调；检测PTEN及AKT的表达； 与shRNA脱靶比较；E.尾静脉注射质粒示意图；.免疫荧光，qPCR，western分别检测 Pten 及p-AKT的表达
图2 血清胆固醇的调节以及 Pcsk9 的可逆调控（ Protein & Cell ）
A.针对 Pcsk9 的AAV8病毒注射示意图；B.肝组织中 Pcsk9 的表达量；C.血清 PCSK9 的表达量；D.血清胆固醇水平；.血清ALT和AST的测定；G.可逆调节注射示意图； H. Pcsk9 的动态调控。
图3 AAV介导CasRx减少了AMD小鼠模型中CNV的面积（National Science Review）
A.小鼠和人序列比较以及sgRNA示意图；.在293T和N2a细胞中敲低 Vegfa ；蛋白的表达；病毒质粒示意图；F.实验流程图；的mRNA表达水平；.激光烧伤之前或之后7天的 Vegfa mRNA水平；诱导3天后的VEGFA蛋白水平；K.激光烧伤7天后，用PBS或AAV-CasRx- Vegfa 注射的代表性CNV图像；面积统计。
2020 年 4 月 8 日， Cell 期刊在线发表了题为 《Glia-to-Neuron Conversion by CRISPR-CasRx Alleviates Symptoms of Neurological Disease in Mice》 的研究论文，该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室 杨辉 研究组完成。
该项研究通过运用最新开发的 RNA 靶向 CRISPR 系统 CasRx 特异性地在视网膜穆勒胶质细胞中敲低 Ptbp1 基因的表达，首次在成体中实现了视神经节细胞的再生，并且恢复了永久性视力损伤模型小鼠的视力。同时，该研究还证明了这项技术可以非常高效且特异地将纹状体内的星形胶质细胞转分化成多巴胺神经元，并且基本消除了帕金森疾病的症状。该研究将为未来众多神经退行性疾病的治疗提供一个新的途径。
人类的神经系统包含成百上千种不同类型的神经元细胞。在成熟的神经系统中，神经元一般不会再生，一旦死亡，就是永久性的。神经元的死亡会导致不同的神经退行性疾病，常见的有阿尔兹海默症和帕金森症。此类疾病的病因尚不明确且没有根治的方法，因此对人类的健康造成巨大威胁。据统计，目前全球大约有 1 亿多的人患有神经退行性疾病，而且随着老龄化的加剧，神经退行性疾病患者数量也将逐渐增多。
在常见的神经性疾病中，视神经节细胞死亡导致的永久性失明和多巴胺神经元死亡导致的帕金森疾病是尤为特殊的两类，它们都是由于特殊类型的神经元死亡导致。我们之所以能看到外界绚烂多彩的世界，是因为我们的眼睛和大脑中存在一套完整的视觉通路，而连接眼睛和大脑的神经元就是视神经节细胞。
作为眼睛和大脑的唯一一座桥梁，视神经节细胞对外界的不良刺激非常敏感。研究发现很多眼疾都可以导致视神经节细胞的死亡，急性的如缺血性视网膜病，慢性的如青光眼。视神经节细胞一旦死亡就会导致永久性失明。据统计，仅青光眼致盲的人数在全球就超过一千万人。
帕金森疾病是一种常见的老年神经退行性疾病。它的发生是由于脑内黑质区域中一种叫做多巴胺神经元的死亡，从而导致黑质多巴胺神经元不能通过黑质-纹状体通路将多巴胺运输到大脑的另一个区域纹状体。目前，全球有将近一千万人患有此病，我国尤为严重，占了大约一半的病人。 如何在成体中再生出以上两种特异类型的神经元，一直是全世界众多科学家努力的方向。
该研究中，研究人员首先在体外细胞系中筛选了高效抑制 Ptbp1 表达的 gRNA，设计了特异性标记穆勒胶质细胞和在穆勒胶质细胞中表达 CasRx 的系统。所有元件以双质粒系统的形式被包装在 AAV 中并且通过视网膜下注射，特异性地在成年小鼠的穆勒胶质细胞中下调 Ptbp1 基因的表达。
大约一个月后，研究人员在视网膜视神经节细胞层发现了由穆勒胶质细胞转分化而来的视神经节细胞，并且转分化而来的视神经节细胞可以像正常的细胞那样对光刺激产生相应的电信号。
研究人员进一步发现，转分化而来的视神经节细胞可以通过视神经和大脑中正确的脑区建立功能性的联系，并且将视觉信号传输到大脑。在视神经节细胞损伤的小鼠模型中，研究人员发现转分化的视神经细胞可以让永久性视力损伤的小鼠重新建立对光的敏感性。
为进一步发掘 Ptbp1 介导的胶质细胞向神经元转分化的治疗潜能，研究人员证明了该策略还能特异性地将纹状体中的星形胶质细胞非常高效的转分化为多巴胺神经元，并且证明了转分化而来的多巴胺神经元能够展现出和黑质中多巴胺神经元相似的特性。
在行为学测试中，研究人员发现这些转分化而来的多巴胺神经元可以弥补黑质中缺失的多巴胺神经元的功能，从而将帕金森模型小鼠的运动障碍逆转到接近正常小鼠的水平。
需要指出的是，虽然科学家们在实验室里取得了重要进展，但是要将研究成果真正应用于人类疾病的治疗，还有很多工作要做：人类的视神经节细胞能否再生？帕金森患者是否能通过该方法被治愈？这些问题有待全世界的科研工作者共同努力去寻找答案。
（上）CasRx 通过靶向的降解 Ptbp1 mRNA 从而实现 Ptbp1 基因表达的下调。
（中）视网膜下注射 AAV-GFAP-CasRx-Ptbp1 可以特异性的将视网膜穆勒胶质细胞转分化为视神经节细胞，转分化而来视神经节细胞可以和正确的脑区建立功能性的联系，并且提高永久性视力损伤模型小鼠的视力。
（下）在纹状体中注射 AAV-GFAP-CasRx-Ptbp1 可以特异性的将星形胶质细胞转分化为多巴胺神经元，从而基本消除了帕金森疾病模型小鼠的运动症状。
RNA-editing Cas13 enzymes have taken the CRISPR world by storm. Like RNA interference, these enzymes can knock down RNA without altering the genome , but Cas13s have higher on-target specificity. New work from Konermann et al. and Yan et al. describes new Cas13d enzymes that average only kb in size and are easy to package in low-capacity vectors! These small, but mighty type VI-D enzymes are the latest tools in the transcriptome engineering toolbox.
Microbial CRISPR diversity is impressive, and researchers are just beginning to tap the wealth of CRISPR possibilities. To identify Cas13d, both groups used very general bioinformatic screens that looked for a CRISPR repeat array near a putative effector nuclease. The Cas13d proteins they identified have little sequence similarity to previously identified Cas13a-c orthologs, but they do include HEPN nuclease domains characteristic of the Cas13 superfamily. Yan et al. proceeded to study orthologs from Eubacterium siraeum (EsCas13d) and Ruminococcus sp. (RspCas13d), while Konermann et al. characterized orthologs from “Anaerobic digester metagenome” (AdmCas13d) and Ruminococcus flavefaciens (nicknamed CasRx), as well as EsCas13d.
Like other Cas13 enzymes, the Cas13d orthologs described in these papers can independently process their own CRISPR arrays into guide RNAs. crRNA cleavage is retained in dCas13d and is thus HEPN-independent. These enzymes also do not require a protospacer flanking sequence, so you can target virtually any RNA sequence ! In bacteria, Cas13d-mediated cleavage promotes collateral cleavage of other RNAs. As with other Cas13s, this collateral cleavage does not occur when Cas13d is expressed in a mammalian system.
Since Cas13d is functionally similar to previously discovered Cas13 enzymes - what makes these orthologs so special? The first property is size - Cas13d enzymes have a median length of ~930aa - making them 17-26% smaller than other Cas13s and a whopping 33% smaller than Cas9! Their small size makes then easy to package in low-capacity vectors like AAV, a popular vector due to its low immunogenicity. But these studies also identified other advantages, including Cas13d-specific regulatory proteins and high targeting efficiency, both of which are described below.
The majority of Type VI-D loci contain accessory proteins with WYL domains (named for the three conserved amino acids in the domain). Yan et al. from Arbor Biotechnologies found that RspCas13d accessory protein RspWYL1 increases both targeted and collateral RNA degradation by RspCas13d. RspWYL1 also increased EsCas13d activity, indicating that WYL domain-containing proteins may be broader regulators of Cas13d activity. This property makes WYL proteins an intriguing counterpart to anti-CRISPR proteins that negatively modulate the activity of Cas enzymes, some of which are also functional in multiple species (read Arbor Biotechnologies' press release about their Cas13d deposit here ).
Not all Cas13d proteins are functional in mammalian cells, but Konermann et al. saw great results with CasRx and AdmCas13d fused to a nuclear localization signal (NLS). In a HEK293 mCherry reporter assay, CasRx and AdmCas13d produced 92% and 87% mCherry protein knockdown measured by flow cytometry, respectively. Cas13d CRISPR array processing is robust, with CasRx and either an unprocessed or processed gRNA array (22 nt spacer with 30 nt direct repeat) mediating potent knockdown. Multiplexing from the CRISPR array yielded >90% knockdown by CasRx for each of four targets, including two mRNAs and two nuclear long non-coding RNAs.
One interesting twist to Cas13d enzymes is their cleavage pattern: EsCas13d produced very similar cleavage products even when guides were tiled across a target RNA, indicating that this enzyme does not cleave at a predictable distance from the targeted region. Konermann et al. show that EsCas13d favors cleavage at uracils, but a more detailed exploration of this cleavage pattern is necessary.
Konermann et al. compared CasRx to multiple RNA regulating methods: small hairpin RNA interference, dCas9-mediated transcriptional inhibition (CRISPRi), and Cas13a/Cas13b RNA knockdown. CasRx was the clear winner with median knockdown of 96% compared to 65% for shRNA, 53% for CRISPRi, and 66-80% for other Cas13a and Cas13b effectors. Like previously characterized Cas13 enzymes, CasRx also displays very high on-target efficiency; where shRNA treatment produced 500-900 significant off-targets, CasRx displayed zero. Unlike Cas9, for which efficiency varies widely across guide RNAs, each guide tested with CasRx yielded >80% knockdown. It seems that CasRx may make it possible to target essentially any RNA in a cell.
Since catalytically dead dCasRx maintains its RNA-binding properties, Konermann et al. tested its ability to manipulate RNA species through exon skipping. Previous CRISPR exon-skipping approaches used two guide RNAs to remove a given exon from the genome, and showed success in models of muscular dystrophy . In this case, Konermann et al. targeted MAPT , the gene encoding dementia-associated tau, delivering dCasRx and a 3-spacer array targeting the MAPT exon 10 splice acceptor and two putative splice enhancers. After AAV-mediated delivery to iPS-derived cortical neurons, dCasRx-mediated exon skipping improved the ratio of pathogenic to non-pathogenic tau by nearly 50%, showing proof-of-concept for pre-clinical and clinical applications of dCasRx.
The identification of Type VI Cas13d enzymes is another win for bioinformatic data mining. As we continue to harness the natural diversity of CRISPR systems, only time will tell how large the genome and transcriptome engineering toolbox will be. It is, however, certain that the impact of CRISPR scientific sharing will continue to grow, and we at Addgene appreciate our depositors for making their tools available to the broader community.
References
Konermann, Silvana, et al. “Transcriptome Engineering with RNA-Targeting Type VI-D CRISPR Effectors.” Cell (2018) pii: S0092-8674(18)30207-1. PubMed PMID: 29551272
Yan, Winston X., et al. “Cas13d Is a Compact RNA-Targeting Type VI CRISPR Effector Positively Modulated by a WYL-Domain-Containing Accessory Protein.” Mol Cell. (2018) pii: S1097-2765(18)30173-4. PubMed PMID: 29551514
\1. Transcriptome Engineering with RNA-Targeting Type VI-D CRISPR Effectors
\2. CRISPR genetic editing takes another big step forward, targeting RNA
\3. How Editing RNA—Not DNA—Could Cure Disease in the Future
[ ](
脑机接口肯定是未来人类硅基智能化的重要一步。当文明发展到一定程度，物质属性的束缚会逐渐降低。 我觉得人体科技是未来的发展方向。人体的潜能是无限的。人体超能力不是伪科学。人体超能力即精神能量。精神是能量之源。
目前，脑机接口技术还算是新兴的科研技术，并不完全成熟，发展空间比较大。中国在脑科学领域已经形成了三大类研究主体：一是以上海脑科学与类脑研究中心、北京脑科学与类脑研究中心为代表的中国脑计划南北两个中心;二是以复旦大学脑科学前沿科学中心、浙江大学脑与脑机融合前沿科学中心为代 表的教育部前沿科学中心11;三是国内高校和科研院所成立的各类研究机构，如 清华大学、北京大学、北烹师范大学、中科院深圳先进技术研究院与IDG共建 的麦戈文脑科学研究院。这些研究单位每年吸引大批海外脑科学人才回国，促进了中国脑科学研究的大发展。中国脑科学研究机构分布参见下图。
2016~2020年，中国在脑科学领域的主要论文发表机构以医学院为主，高校和科研院所的论文发表量偏少。2016~2020年，中国在脑科学领域的专利申请量总体偏少，与美欧发达国家相比尚有很大差距。在前15名（Top15）专利申请机构或个人中，科研机构为中国贡献了的专利量，企业贡献了的专利量，个人贡献了的专利量，这充分说明中国在脑科学领域的研究仍以基础研究为主，且部分领域已进入产业化应用阶段。
除了高校等科研领域，许多企业也在脑机接口方面有所成就。国内公司BrainCo强脑科技专注于这方面产品的研发，目前已经有产品实现批量生产和使用。比如BrainRobotics智能仿生手，是一款融合脑机接口技术与人工智能算法的高科技医疗辅具，能让残障人士体会到肢体“重新生长”的本体感。我之前有在电视上看到过视频，佩戴智能仿生手可以实现弹钢琴、写字，甚至攀岩等高强度运动，还是很厉害的。
突触传递机制研究新进展 摘要：最近的几年里，科研人员一直致力于突触传递机制的研究，他们对有关的各种生物现象中寻找突触传递在其中的机制。本文将从对突出传递机制的新进展做一个小小的综述。 关键词：突触可塑性；视网膜；调控机制；tau蛋白；伏隔核谷氨酸能；可卡因；大鼠VTA区DA神经元；脑胶质瘤致癫病；长时程增强(LTP)；膜片钳；GluR2 缺失的AMPARs 视网膜突触可塑性调控机制研究进展#突触可塑性的变化影响着中枢神经系统的发育，损伤和修复等多种功能。研究发现，在视网膜发育、损伤修复过程中可出现突触可塑性改变，而自发性眼波、光线刺激、视觉经验、神经营养因子和胶质细胞等因素均参与了视网膜突触可塑性的调节。突触连接的改变是经验依赖性脑神经回路重排的基础，突触可塑性的变化影响着神经系统的发育，神经的损伤和修复等多种脑功能，目前突触可塑性的调节机制还未完全阐明。近30 多年来，对于视觉系统发育和可塑性的研究取得了很大的发展，尤其是对于视神经突触水平的变化有了较清晰的认识，但还有很多问题尚待深入研究：各种神经生长因子参与视觉发育可塑性的确切机制；在基因水平上还需进一步通过对多种相关基因的反应时程和强度进行分析, 研究其对视网膜突触可塑性的影响；视网膜突触可塑性中胶质细胞增殖、分裂、分泌生物活性物质等功能的调控。随着脑科学、发育生物学及神经生物学等边缘学科的迅猛发展,相信不远的将来,人类一定会在该领域取得突破性进展，并给治疗相关视网膜疾病及视网膜损伤后的修复治疗研究提供新思路和理论依据。兴奋性突触传递对tau蛋白表达和省略响及其在阿尔茨海默病发病中的作用兴奋性突触传递是神经元最基本的功能,NMDA受体(N-Methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)是神经系统中最主要的兴奋性离子型受体之一,其在学习记忆,突触可塑性,神经发育等方面具有重要作用,但NMDA受体过度激活导致谷氨酸聚集于突触间隙所诱导的神经毒性作用也是许多神经退行性疾病的共同发病机制。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是成人痴呆症最主要的病因,其中tau蛋白过度磷酸化和聚集是AD脑内的主要病理特征之一。兴奋性突触传递与tau病变之间的联系目前少见报道。本研究探讨了谷氨酸能兴奋性突触传递增强对tau蛋白表达和磷酸化的影响及其在AD样神经退行性变中的作用。本文第一部分探讨了短时间突触传递增强对tau蛋白磷酸化的影响和内在机制。成人脑内约有一半的谷氨酸能神经元是谷氨酸-锌能神经元,即突触兴奋时锌离子与谷氨酸一起释放至突触间隙。本研究阐明了谷氨酸-锌能神经元兴奋时突触释放的锌离子通过抑制蛋白磷酸酯酶2A (Proteinphosphatase2A, PP2A)的活性导致tau蛋白过度磷酸化。 慢性吗啡处理对伏隔核谷氨酸能突触传递的影响药物成瘾和自然的奖赏效应(食物、性等)共享同样的神经基础——中脑边缘多巴胺系统,该系统主要涉及杏仁核、弓状核、蓝斑、中脑导水管周围灰质、腹侧被盖区(ventraltegmental area, VTA)、伏隔核(nucleus accumbens,NAc)等脑区,其外延包括额叶皮层、海马等与情绪、学习和记忆密切相关的结构。目前的观点认为奖赏性刺激是通过对脑内奖赏系统发挥作用,最终引起NAc区多巴胺(dopamine,DA)释放量增多,从而产生奖赏效应。NAc在成瘾中起着至关重要的作用。NAc中神经元因在吗啡成瘾及戒断的过程中产生适应性变化而备受关注。前额叶皮质(prelimbicprefrontal cortex,PFC)的功能之一是对有利刺激的重要性进行评估,并抑制在当前环境中不适当的行为,该脑区在成瘾药物的精神依赖中发挥着对觅药动机进行评估和抑制的重要作用。Mark EJackson等研究发现,利用接近生理条件下的刺激频率来刺激PFC后抑制了NAc中多巴胺的释放,提示了前额叶中存在着对NAc中的多巴胺的释放的抑制性调节 单次可卡因注射对大鼠VTA区DA神经元兴奋性突触传递和内在兴奋性的影响中脑皮质边缘多巴胺系统(mesocorticolimbicdopamine system)与奖赏和药物成瘾有十分密切的关系。该系统包括腹侧被盖区(ventraltegmental area, VTA)多巴胺能神经元的两条主要投射通路：一条由腹侧被盖区投射到伏隔核(nucleusaccumbens, NAc)和纹状体,称为中脑边缘多巴胺系统(mesolimbicdopamine system);另外一条由腹侧被盖区投射到前额叶皮质(prefrontal cortex),称为中脑皮质多巴胺系统(mesocortical dopamine system)。这两条通路合称为中脑皮质边缘多巴胺系统。药物成瘾的解剖基础是奖赏系统,中脑边缘多巴胺系统是其关键,中脑腹侧被盖区(VTA)及其投射区伏隔核(NAc)是主要的神经基础,多巴胺(DA)是非常重要的神经递质。除了参与天然和成瘾性药物的奖赏刺激,当今更多的研究发现中脑边缘多巴胺系统还与成瘾的渴求和复发有关。在VTA区域微量注射吗啡、可卡因等都能诱导产生条件性位置偏爱(CPP)。VTA区注射吗啡还可点燃海洛因、可卡因等的自给药行为。 LTP 的分子机制研究进展LTP机制的研究热点由单一兴奋性递质机制过渡到兴奋性递质与抑制性递质联160 合机制。目前，已证明突触可塑性的改变与多种疾病相关，如阿尔茨海默病、癫痫、慢性痛、药物成瘾性和精神分裂症等。常用在体LTP技术和膜片钳脑片LTP技术两种检测方法。在体海马LTP的优势在于能较真实地反映生理状态下神经突触活动的情况，在整体条件下观察神经突触活动的变化，利于从宏观角度研究和探讨相关机理。其进展体现在：CaM-CaMKII，Ca2+作为胞浆第二信使，与钙调蛋白(Calmodulin, CaM)结合形成Ca2+-CaM复合物，进一步激活CaMKⅡ。CaMKⅡ被认为是一个分子开关，在静息状态时，自身抑制区封闭催化部位而处于非活化状态。但当神经元受刺激时，Ca2+-CaM复合物与CaMKⅡ的自身抑制区结合，改变此酶的构象，从而具有活性。MEK-ERK，细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulated kinase，ERK)是丝裂原活化蛋白激酶(micogen activated procein kinases，MAPKs)家族中的重要成员，和细胞的生长、发育、分化有关。最近研究表明，ERK通过影响相关核转录因子在LTP和学习记忆过程发挥着调节作用。PKA-CREB，长时记忆（Long term memory,LTM）需要新蛋白质的合成，PKA-CREB信号通路被认为在新蛋白质的合成过程中起重要作用。PKA的激活可以引发CREB的转录，并促使ERK向细胞核发生移位，表达参与到晚期LTP(Late-LTP, L-LTP)和LTM的发生机制。BDNF（脑源性神经营养因子），FanM等发现，BDNF与蛋白激酶Mδ(PKMδ)相关，两者相互影响。在蛋白质合成及强直性刺激的参与下，BDNF能够在一定程度上提高PKMδ的水平，从而影响 L-LTP的维持过程。但是在抑制神经元及突触活性后，BDNF则对PKMδ的稳态水平没有影响。PKMδ对BDNF介导的L-LTP是必不可少的。TrkB作为BDNF的受体，需要通过新蛋白质的合成被激活，从而参与到L-LTP的表达过程中。Munc13Munc13系列蛋白是一种基因调控蛋白，在突触囊泡胞吐和神经递质释放中发挥重要作用，对于目前Munc13与LTP相关性的研究成为热点。 脑胶质瘤致癫病的化学突触机制研究进展脑胶质瘤致病是由于胶质瘤对瘤周组织产生的一系列影响所引起的。然而这其中的病理生理学机制还有待于进步研究和探讨，主要涉及继发于胶质瘤后的结构学、生物化学及组织病理学方面的改变。而胶质瘤致病在临床治疗过程中属于难治型癫病，主要是由于抗癫病药物对胶质瘤致病的病理生理过程干预较少甚至是不干预，因此，揭示胶质瘤致病的病理生理过程可能为临床上肿瘤致桶的药物干预和治疗提供分子靶点和治疗依据。 GluR2 缺失的AMPARs在突触可塑性机制中的研究进展与活性依赖的突触的AMPARs 数目改变不同，活性依赖的AMPARs 亚基的修饰引起Ca2+信号转导的改变，通道传导和动力学的改变，使突触产生了不仅量而且是质的改变。这些重要的问题仍然需要进一步研究，如为何抑制性中间神经元和元棘突神经元中AMPARs 的GluR2 亚基低表达;GluR2亚基在活性依赖的细胞特异的改变的是什么机制;除了受体受到调节运输外，另→个重要的未解决的问题是AMPARs 介导的Ca2+内流有什么特殊功能，有力的证据的表明Ca2+内流可以激发LTP ，然而关于Ca竹在突触后的靶向目标却很少了解。因此关于GluR2 缺失的AMPARs 与突触可塑性的相关特异机制仍有待进一步研究。 [参考文献][1] Wahlin KJ, Moreira EF, Huang H, et al. Molecular dynamicsof photoreceptor synapse formation in thedeveloping chick retina. J CompNeurol[J]. 2008, 506(5): 822-837[2] Justin Elstrott, Anastasia Anishchenko, selectivity in the retina is establishedindependentofvisual experience and early cholinergic retinal waves. Neuron[J]. 2008,58(4): 499-506[3] 罗佳，王慧，黄菊芳，陈旦；《视网膜突触可塑性调控机制研究进展#》；Q422[4] Bliss TV, Lomo T. Long-lasting potentiation of synaptictransmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit followingstimulation of the perforant path. J Physiol[J]. 1973,232;331-356 [5] Whitlock JR, HeynenAJ, Shuler MG, Bear MF. Learning induces long-term potentiation in thehippocampus. Science[J]. 2006,313:1093-1097.[6]魏显招，王雪琪，《GluR2 缺失的AMPARs 在突触可塑性机制中的研究进展》，DOI: 10. 3724/SP. J. 1008. 2009. 00437
深度神经网络（DNNs）是 AI 领域的重要成果，但它的 “存在感” 已经不仅仅限于该领域。 一些前沿生物医学研究，也正被这一特别的概念所吸引。特别是计算神经科学家。 在以前所未有的任务性能彻底改变计算机视觉之后，相应的 DNNs 网络很快就被用以试着解释大脑信息处理的能力，并日益被用作灵长类动物大脑神经计算的建模框架。经过任务优化的深度神经网络，已经成为预测灵长类动物视觉皮层多个区域活动的最佳模型类型之一。 用神经网络模拟大脑或者试图让神经网络更像大脑正成为主流方向的当下，有研究小组却选择用神经生物学的方法重新审视计算机学界发明的DNNs。 而他们发现，诸如改变初始权重等情况就能改变网络的最终训练结果。这对使用单个网络来窥得生物神经信息处理机制的普遍做法提出了新的要求：如果没有将具有相同功能的深度神经网络具有的差异性纳入考虑的话，借助这类网络进行生物大脑运行机制建模将有可能出现一些随机的影响。要想尽量避免这种现象，从事 DNNs 研究的计算神经科学家，可能需要将他们的推论建立在多个网络实例组的基础上，即尝试去研究多个相同功能的神经网络的质心，以此克服随机影响。 而对于 AI 领域的研究者，团队也希望这种表征一致性的概念能帮助机器学习研究人员了解在不同任务性能水平下运行的深度神经网络之间的差异。 人工神经网络由被称为 “感知器”、相互连接的单元所建立，感知器则是生物神经元的简化数字模型。人工神经网络至少有两层感知器，一层用于输入层，另一层用于输出层。在输入和输出之间夹上一个或多个 “隐藏” 层，就得到了一个 “深层” 神经网络，这些层越多，网络越深。 深度神经网络可以通过训练来识别数据中的特征，就比如代表猫或狗图像的特征。训练包括使用一种算法来迭代地调整感知器之间的连接强度（权重系数），以便网络学会将给定的输入（图像的像素）与正确的标签（猫或狗）相关联。理想状况是，一旦经过训练，深度神经网络应该能够对它以前没有见过的同类型输入进行分类。 但在总体结构和功能上，深度神经网络还不能说是严格地模仿人类大脑，其中对神经元之间连接强度的调整反映了学习过程中的关联。 一些神经科学家常常指出深度神经网络与人脑相比存在的局限性：单个神经元处理信息的范围可能比 “失效” 的感知器更广，例如，深度神经网络经常依赖感知器之间被称为反向传播的通信方式，而这种通信方式似乎并不存在于人脑神经系统。 然而，计算神经科学家会持不同想法。有的时候，深度神经网络似乎是建模大脑的最佳选择。 例如，现有的计算机视觉系统已经受到我们所知的灵长类视觉系统的影响，尤其是在负责识别人、位置和事物的路径上，借鉴了一种被称为腹侧视觉流的机制。 对人类来说，腹侧神经通路从眼睛开始，然后进入丘脑的外侧膝状体，这是一种感觉信息的中继站。外侧膝状体连接到初级视觉皮层中称为 V1 的区域，在 V1 和 V4 的下游是区域 V2 和 V4，它们最终通向下颞叶皮层。非人类灵长类动物的大脑也有类似的结构（与之相应的背部视觉流是一条很大程度上独立的通道，用于处理看到运动和物体位置的信息）。 这里所体现的神经科学见解是，视觉信息处理的分层、分阶段推进的：早期阶段先处理视野中的低级特征（如边缘、轮廓、颜色和形状），而复杂的表征，如整个对象和面孔，将在之后由颞叶皮层接管。 如同人的大脑，每个 DNN 都有独特的连通性和表征特征，既然人的大脑会因为内部构造上的差异而导致有的人可能记忆力或者数学能力更强，那训练前初始设定不同的神经网络是否也会在训练过程中展现出性能上的不同呢？ 换句话说，功能相同，但起始条件不同的神经网络间究竟有没有差异呢？ 这个问题之所以关键，是因为它决定着科学家们应该在研究中怎样使用深度神经网络。 在之前 Nature 通讯发布的一篇论文中，由英国剑桥大学 MRC 认知及脑科学研究组、美国哥伦比亚大学 Zuckerman Institute 和荷兰拉德堡大学的 Donders 脑科学及认知与行为学研究中心的科学家组成的一支科研团队，正试图回答这个问题。论文题目为《Individual differences among deep neural network models》。 根据这篇论文，初始条件不同的深度神经网络，确实会随着训练进行而在表征上表现出越来越大的个体差异。 此前的研究主要是采用线性典范相关性分析（CCA，linear canonical correlation analysis）和 centered-kernel alignment（CKA）来比较神经网络间的内部网络表征差异。 这一次，该团队的研究采用的也是领域内常见的分析手法 —— 表征相似性分析（RSA，representational similarity analysis）。 该分析法源于神经科学的多变量分析方法，常被用于将计算模型生产的数据与真实的大脑数据进行比较，在原理上基于通过用 “双（或‘对’）” 反馈差异表示系统的内部刺激表征（Inner stimulus representation）的表征差异矩阵（RDMs，representational dissimilarity matrices），而所有双反馈组所组成的几何则能被用于表示高维刺激空间的几何排布。 两个系统如果在刺激表征上的特点相同（即表征差异矩阵的相似度高达一定数值），就被认为是拥有相似的系统表征。 表征差异矩阵的相似度计算在有不同维度和来源的源空间（source spaces）中进行，以避开定义 “系统间的映射网络”。本研究的在这方面上的一个特色就是，使用神经科学研究中常用的网络实例比较分析方法对网络间的表征相似度进行比较，这使得研究结果可被直接用于神经科学研究常用的模型。 最终，对比的结果显示，仅在起始随机种子上存在不同的神经网络间存在明显个体差异。 该结果在采用不同网络架构，不同训练集和距离测量的情况下都成立。团队分析认为，这种差异的程度与 “用不同输入训练神经网络” 所产生的差异相当。 如上图所示，研究团队通过计算对应 RDM 之间的所有成对距离，比较 all-CNN-C 在所有网络实例和层、上的表示几何。 再通过 MDS 将 a 中的数据点（每个点对应一个层和实例）投影到二维。各个网络实例的层通过灰色线连接。虽然早期的代表性几何图形高度相似，但随着网络深度的增加，个体差异逐渐显现。 在证明了深度神经网络存在的显著个体差异之后，团队继续探索了这些差异存在的解释。 随后，研究者再通过在训练和测试阶段使用 Bernoulli dropout 方法调查了网络正则化（network regularization）对结果能造成的影响，但发现正则化虽然能在一定程度上提升 “采用不同起始随机种子的网络之表征” 的一致性，但并不能修正这些网络间的个体差异。 最后，通过分析网络的训练轨迹与个体差异出现的过程并将这一过程可视化，团队在论文中表示，神经网络的性能与表征一致性间存在强负相关性，即网络间的个体差异会在训练过程中被加剧。 总而言之，这项研究主要调查了多个神经网络在最少的实验干预条件下是否存在个体差异，即在训练开始前为网络设置不同权重的随机种子，但保持其他条件一致，并以此拓展了此前与 “神经网络间相关性” 有关的研究。 除了这篇 这篇 研究以外，“深度学习三巨头” 之一、著名 AI 学者 Hinton 也有过与之相关的研究，论文名为《Similarity of Neural Network Representations Revisited》，文章探讨了测量深度神经网络表示相似性的问题，感兴趣的读者可以一并进行阅读。 Refrence： [1] [2]
论文就是论说文,结构一般三种,并列结构,层层递进结构,以及二者相结合结构.论文的要素当然是论点论据论证,论点可以先说,然后说道理,道理可以很多,这些道理又要用事实数字理由分别摆开说,这些事实等之间是并列关系,这就形成了并列结构;有的论点与论点是一层进一层的关系,说了这一层,作为基础,再说下一层,就形成了递进结构,这两种关系交叉结合使用,就形成了结合型的结构.
中国神经科学的现状和发展策略何士刚一、中国的神经科学研究正在进入世界水平我国神经科学的发展可以追溯到上世纪20年代林可胜等在协和医学院的工作。新中国成立以后，冯德培，张香桐等人也为中国神经科学的发展作出了重要贡献。在本文中，笔者分析了神经科学的几个重要杂志，如《神经科学》(Neuroscience)，《神经生理学期刊》(Journal of Neurophysiology)，《生理学期刊》(Journal of Physiology)，《比较神经内科学期刊》(Journal of Comparative Neurology)和《欧洲神经科学期刊》(European Journal of Neuroscience)中“中国制造”的研究论文，试图展示我国神经科学的现状，探讨进一步发展的前景及过程中可能存在的问题。文中的数据完全来源于Medline检索。虽然作了最大的努力试图保证数据的可靠性（如为保证计算的只是“中国制造”的论文，只有中国本土单位为署名单位的论文才被统计），但仍不免会有一些遗漏或收集了一部分“合资产品”。当然，用论文数来评价科学研究水平可能有失偏颇，但这毕竟是一个客观指标，相信这些数据在很大程度上反映了近年来中国神经科学的发展，不妥之处欢迎读者批评、指正。我国神经科学工作者进入世界水平始于80年代末。暨南大学解剖系Luo, CB (or Yew, DT)和第四军医大学鞠躬88，89年相继在《神经科学》上发表了论文。第四军医大学李继硕，同济医科大学Ma, WY在91年，鞠躬在92年相继在《比较神经内科学期刊》发表论文。过去五年中，笔者统计的几本重要杂志上中国科学家发表的论文数量有显著增加，从过去十几年徘徊在每年1－3篇到近五年来的每年十几篇。2003年，中国科学家在这些杂志上发表论文总数达到22篇（图一）。更为重要的是，在世界最高水平杂志上，中国神经科学家的工作也不断出现。中科院神经科学研究所郭爱克，中科院研究生院陈霖相继于2001，2003年在《科学》（Science），中科院神经科学研究所李朝义，张旭分别于2002年，段树民和蒲慕明于2003在《神经元》（Neuron），中科院神经科学研究所周专，段树民和蒲慕明分别于2002年在《自然·神经科学》（Nature Neuroscience），中科院生化和细胞研究所裴钢于2002，2003年，清华大学谢佐平，中科院神经科学研究所周专分别于2003年在《神经科学期刊》（Journal of Neuroscience），中科院神经科学研究所李朝义，段树民分别于1999年，2003年，中科院研究生院陈霖于2003年在《美国科学院院刊》（PNAS）发表论文。这说明我国神经科学研究的规模有所扩大，质量有显著提高。图一、中国科学家历年在神经科学重要杂志发表的论文数（不包括香港、台湾地区）二、中国的神经科学研究与世界先进水平仍有很大差距这样的成绩固然喜人，但我们毫无理由为此而夜郎自大，固步自封。笔者比较了中国大陆、香港和台湾地区，日本，德国2003年在神经科学重要和顶尖杂志上的论文数占某一杂志论文总数的百分比（图二）。中国整个大陆地区发表的论文数只和香港或台湾地区接近。日本和德国2003年的论文数是中国大陆地区的10－20倍。这样的差距触目惊心，与中国在世界上大国的地位是极不相称的。这种差距主要反映在我国和其他国家对神经科学投入的差别。科学研究在我国国民生产总值中所占的比例较发达国家要低，生命科学的投入在整个科学研究中所占比例也低于发达国家，神经科学在生命科学中的比例更低。如此几个比例下来，我国神经科学的投入与发达国家相去甚远。中国科学院在生命科学的投入仅占20％左右。基金委生命科学的比重虽较大，但有递减的趋势，从2001年的到2002年的，在其中神经科学仅占（2001年），而2002年下降到了（基金委的统计限于网上公布的面上项目资助情况）。考察美国科研经费的投入和分配，NIH的经费近五年来增加了一倍，其中只和神经科学有关的两个研究所（精神健康研究所和神经疾病和中风研究所）的比例占了整个NIH的12%强，加上其他研究所中和神经科学相关的内容，NIH经费中15%以上用于神经科学研究的估计可能并不过分。相比之下，我国对神经科学的投入实在是太悬殊了。图二、2003年各地区论文数占杂志论文总数百分比进一步分析发现，高质量论文也基本集中在上海、西安、北京、广州、武汉、山西、河北等少数几个单位，而发表在顶尖杂志上的15篇论文中，有11篇来自同一单位，中国科学院一个今年才发展到13个课题组的研究所－神经科学研究所。三、发展中国神经科学的策略值得庆幸的是我国近几届政府已经充分意识到知识经济的重要性，提出了科教兴国的战略决策。因此，教育、科研经费的迅速增加已经是一种共识，但对于增加的经费和资源如何更加合理的配置和使用，也许是一个值得探讨的问题。笔者认为，首先要提高整体研究水平。上述数据分析表明，我国现有的可以产出高水平研究的单位还局限在几个城市中的一小部分单位。如果我们不能迅速扩大研究的群体和规模，很难想像我国能成为神经科学研究的大国（更不要说强国）。因此对于资助生命科学研究的部门，应该借鉴世界强国的策略，确立生命科学在科学研究中的重要地位，调整生命科学中学科间的比例，以期逐渐接近资源的合理分配。当然在目前整体研究资源比较局限的情况下，集中部分资源，保证现有的高水平研究机构能够保持并进一步提高研究水平，以期在国际重要和顶尖杂志上进一步扩大我国的影响，提升我国神经科学研究在国际上的地位。纵观科学发展的历程，有着优秀文化的研究机构往往会在科学发展中作出重要贡献（如开文迪许实验室）。而我国神经科学研究的现状，除中科院神经科学研究所开始逐步形成规模外，绝大多数单位都是三、五个课题组的小模型独立研究。在这种情况下，难以产生科学家之间的协同效应及突现性质（emerging properties）。作为政府调控单元，也许应该鼓励形成数个高水平的、具有一定规模的神经科学研究机构，但这决不是说要搞重复建设，数个不同的研究机构应该有不同的侧重。在这个过程中，充分听取、尊重科学家们的意见就尤其重要（对于科学决策，梅林教授介绍的NIH基金评审机制非常值得借鉴）。总而言之，笔者认为迅速使中国神经科学研究达到国际水平是至关重要的，并可以通过三方面的策略实现。一、迅速加强对神经科学的投入。二、在提高整体研究水平的同时加大对优秀群体支持的力度。三、形成几个高水平的，有一定规模和研究特色的神经科学研究机构。奥运金牌、世界小姐花冠说明我们国家正在变得更强壮、更漂亮。科学研究进入世界水平可以说明我们国家也在变得更聪明。没有聪明的头脑的支持，漂亮只是表面的，强壮只是暂时的。因此在关注奥运金牌和世界小姐的同时，我们的政府和人民也应该以更大的热忱关注科学研究的进展，使科教兴国的战略真正显现在日常生活中，使我们的国家更强盛，人民更聪明，更健康，更漂亮。
心理学是一门研究人类心理现象及其影响下的精神功能和行为活动的科学，兼顾突出的理论性和应用（实践）性。
科学心理学从诞生到现在只有短短一百多年的时间，其理论体系还很不完善，有待于未来的心理学家们去开拓。可以说心理学有一个长期的过去，但只有一个短暂的历史。它一直在哲学的怀抱里挣扎着。直到1879年冯特在莱比锡大学建立了第一个心理学实验室，才使心理学从哲学中独立出来成为一门学科。
心理学的就业现状是 尽可能做1对1的岗位，如咨询师，销售，高端客户销售，关系维护等岗位，坚持做本专业也是一种选择。现在国内心理学市场在不断扩大，这个行业会随着人均教育，经济水平的提高越来越好。
社会心理学论文2000字篇三 《中国当代社会心理学发展的新方向》 1 国内外社会心理学研究现状对比 国外社会心理学研究现状 近几年，国外社会心理学领域正迅速扩展。2010年至今，发表在国外学术理论期刊上的有关社会心理学的文章有9000多篇。研究主题按频次排列包括刻板印象、社会互动、归因、态度、社会群体、情感、动机、个性、群体认同、偏见、归属、自尊、社会地位、道德等。需要注意的是，国际社会心理学的研究越来越注重文化和性别因素的影响，对社会认知、社会知觉、自我认识、态度改变、从众行为、团体过程、人际吸引、社会支持、亲社会行为、攻击行为以及偏见等方面的性别和文化差异进行了大量的研究。例如不同文化中的整体性和分析性思维、使用社会神经科学的方法研究归因中的文化差异、自利归因的文化差异等。 此外，近5年国外社会心理学研究的应用性更强、内容更细，主要涉及5个模块，健康管理、组织管理、环境研究、法律和 市场营销 等方面。健康管理模块主要包括心理社会因素对健康的影响，如负性生活事件、知觉压力、刻板印象威胁、社会支持等，其涉及的病症包括癌症和心血管疾病等。组织管理模块主要涉及激励与员工心理、领导胜任力、组织文化。性别与 领导力 方面，提出了一些新的理论，如“玻璃悬崖”(glass cliffs)理论。关于环境研究，阿伦森(2014)在其《社会心理学》(第八版)中将这一模块称为“人类的可持续未来”，涉及内容包括噪音、污染、拥挤对个体心理的影响，以及环境保护等。法律模块主要涉及目击者证词、陪审团的集体决策过程。 例如邦德(Bond)和德保罗(DePaulo)在2008年做的关于判别谎言的个体差异研究，以及格拉尔茨(Geraerts)等人2007年做的关于恢复性记忆的研究。此外，市场营销在近几年成为了社会心理学研究的 热点 ，Ivanic等人(2014)通过实验的方法探究了广播员的口音所形成的刻板印象对听众评估电台 广告 的可信度、听众对广播员的态度和听众购买广告产品或服务的可能性的影响作用，Malhotra等人(2007)则通过在英国四个呼叫中心大规模的问卷调查内在或外在奖励与员工情感性、规范性和持久性承诺之间的联系，Osman等人(2015)同样通过问卷调查的方式研究态度、情感评价和习惯养成对模式选择行为的影响。 研究方法方面，除了传统的观察法、相关法、实验法和元分析等研究方法，国外社会心理学领域兴起了一些新的研究方法，如跨文化研究、进化心理学和社会神经科学，例如哈蒙?琼斯(Harmon-Jones)关于失调和减少失调时脑活动差异的实验。 纵览近5年的社会心理学研究，可以发现，实验研究成为了国外社会心理学的主要研究方法，在国外社会心理学领域中愈发受到重视与推崇。但大量采用实验的方法进行社会心理学研究存在诸多的缺陷。早在20世纪末，Aroldo Rodrigues和Robert (1999)就发表了“反思实验社会心理学发展的100年”的文章，并对实验社会心理学进行了批判和反思。 国内社会心理学研究现状 以中国知网为例，2010年至今，国内有关社会心理学的研究有260多篇，2014年出现明显激增，从2013年的48篇到2014年的89篇，以乐国安、张世富和俞国良、叶浩生等学者为主要代表。国内并没有专门的社会心理学刊物，就近5年中国健康心理学杂志在社会心理学方面的文章看，国内社会心理学研究的内容主要包括社会支持、情绪情感、性别角色、主观幸福感、从众行为、学习或职业倦怠、网络成瘾和压力等，7成以上研究的对象均为大学生。国内社会心理研究多使用相关法和实验法，其中，相关法使用更为频繁。 尽管已经历30多年的发展，但对比国外社会心理学的成熟与迅速扩展，国内社会心理学的研究虽有部分理论和测量工具方面的创新，但无论是从量上还是质上都远远不足，研究对象局限，研究方法落后，研究内容多照搬国外研究，研究结果信效度存在质疑(例如研究结果无法重复)。此外，我国社会心理学的发展还面临着诸多 其它 的问题，例如评价标准模糊、欠缺有效研究工具，以及教学科研体系不完善等。可以说，整体而言，我国社会心理学的发展仍处于“摸索阶段”。 2 当代社会心理学研究中的问题 研究对象 无论是国内还是国外，研究人员在对象的选择上都倾向于采取方便取样的方式，其中，大学生最受青睐。为了取样的便利性，研究人员通常会通过相熟的老师或同学将某一班级的学生作为研究被试，类似这样的情况屡见不鲜，在心理学本科大学生中最为普遍。这种做法不仅会降低研究的外部效度，还会面临伦理问题，如被试参与实验可能是迫于压力而非自愿、保密性和匿名性受到威胁、被试面对某些特殊问题时隐瞒实情或服从研究者目的等(高华， 2009)。从长远的角度看，这种做法会对社会心理学研究的广度和应用价值造成不良影响，也不利于中国社会心理学学科体系的整体发展。 研究方法 国外社会心理学的研究过度强调实证主义，实验研究泛滥。主流的社会心理学为了量化社会行为的研究，把社会行为孤立在实验室中，观察环境变量和行为之间的关系。然而，社会心理现象实则难以数量化和操作化，例如幽默、攻击和顺从等。这些社会行为的定义随文化情境的不同而不同，根本无法精确的测量(叶浩生，2004)。其二，社会心理学的研究对象是人，不是自然科学研究的物。人是特定社会历史时期社会协商和建构的产物，受文化历史因素的塑造和影响。因此，社会心理学实验的研究结论只适用于某一特定的文化历史背景，是相对的。其三，用单一因素来解释社会心理学现象是很困难的，而且一些因素往往成为其他因素或行为的调节变量或中介变量(刘长江，2007)。面临着方法上的窘境，国外社会心理学界自20世纪末就已经开始了反思，并尝试探索新的研究之路。而国内远远没有跟上这一步伐，大多是根据国外已有的研究成果和数据进行理论上的探索与批判。 研究内容 对比国外社会心理学的研究，中国当代社会心理学的研究缺乏稳固的本土化理论根基和理论框架。许波认为，在中国悠久的历史长河中，儒、道、佛三家思想相拒而相和，儒家又久居我国国家意识形态的主流学派之位，拥有着浓厚伦理色彩的儒家心理学也就成为中国本土传统心理学主要的思想和理论根基(许波，2005)。而彭艳琴则认为，有着上千年发展历史的佛教专门研究的就是如何解决人的精神问题(彭彦琴，2011)。还有一些学者认为，道家文化对于缓解人们心理压力有着不可忽视的作用(周慧和陈萍，2005)。在关于本土社会心理学的研究中，心理学家们试图找出各家思想中一切与心理学相关之处，而这种做法实则非常盲目，且很可能陷入重复做工的境地。 从古至今，中国思想学术流派何其多，每个派别又有各自繁杂的理论观点。但这些观点并非完全独立，以儒、佛、道三教为例，自佛教传入中国后，三教在新的社会环境中出于生存、发展的共同需要而相互融摄、相互渗透、相互补充，在思想层面上开始了深层的、广泛的、有机的融合，逐渐形成了以儒学为主体，佛、道为辅翼的“三教合一”的思想文化格局(张玉璞，2011)。因此，在进行社会心理学研究之前，若先对中国百家的思想理论进行归纳、整合和提炼，推进中国社会心理学理论框架的构建，研究则会事半功倍，研究的系统性和效率也会大大提高。 研究工具及评价体系 发展至今，仍有不在少数的心理学家们将西方心理学的研究量表直接移植到我国社会心理学研究之中，或是只对西方量表进行本土化的修订或制作。而中国的社会心理学区别于西方心理学，其人文性质更为浓厚，其中许多观点都带有极强的价值规范性和理想主义色彩。这种急于用问卷和量表来证明研究假设的做法表明，我国社会心理学的研究从原理、策略、工具到评价标准都仍未摆脱西方的定量思维的桎梏。因此，推进西方量表的本土化、开发具有中国特色的测量工具和建立有效的评价体系是我国社会心理学发展的当务之急。 学科建设 在当前的教学科研体系中，我国社会心理学与西方相比，处于明显的弱势地位。从教材、课程设置、师资配备、科研基金项目设置到人才培养目标，整个中国心理学体系仍是以西方心理学为主导(汪新建和柴民权，2014)。这样直接导致学生对我国本土的社会心理学研究缺乏了解和兴趣，从而间接阻碍了本土社会心理学的研究和发展。因此，要推动我国社会心理学的发展，就必须改变教学科研体系的现状，推进教材的编制、改变原有的课程和科研基金项目设置，并培养和引进中国社会心理学人才。 3 中国当代社会心理学研究的新方向 回归现实问题，构建稳固的理论基础和理论框架 在美国，社会心理学的学科地位比较高，这主要源自于其应用价值为美国社会做出的实际贡献。美国的社会心理学研究问题意识非常强烈，其研究成果的应用性也非常高，因此受到了美国政府和民众的高度拥护。而国内的社会心理学研究则一直未摆脱西方思想的限制，也未形成基于我国本土特色的、稳固的理论基础，而多是将国外已有的研究和结果生搬硬套到国内。因此，从中国人的社会心理和文化出发，对中国百家的思想理论进行归纳、整合和提炼，推进中国社会心理学理论框架的构建是必然而紧迫的。而就近5年的文献发表情况看，我国社会心理学的研究也更多地从现实问题入手，为提高研究的应用价值而努力。 研究方法的变革及大数据的使用 以往的社会心理学通常基于问卷、数据统计、抽样调查和实验室研究分析心理数据，而在大数据时代，真实、准确、及时的大数据样本将为社会心理学研究方法的变革带来崭新机遇。借助大数据，社会心理学能够在很大程度上摆脱对实体实验室的依赖，最大限度、最为高效地扩充潜在的研究对象，使社会心理学的研究不再只局限于实验室小样本或问卷调查采集的随机样本，从而面向尽可能全面的数据、趋近于总体的样本，这就使社会心理学的研究基础发生了翻天覆地的变化。与此同时，大数据还能够为社会心理学的研究提供更为多样化、异质化的样本，并使研究者摆脱时间、空间的限制，尽可能避免社会期许效应，最大程度规避研究对象在测试过程中受到的各种复杂、无关干扰。 在我国，已有不少学者投身大数据的洪流，利用新的研究方法开展社会心理学研究。例如，清华大学彭凯平教授建立了“行为与大数据研究实验室”、中国科学院心理学研究所蔡华俭教授创建了“云端心理实验室”、朱廷劭教授基于大数据开发了“国人心理地图”，这些有价值的尝试都将带动中国社会心理学朝向大数据时代迈进。 社会心理学理论的整合及文化视角 为了构建多维度、多视角的社会心理学理论，近年来，社会心理学愈发趋向于吸纳其他学科的观点，例如社会认同理论中对群体冲突的研究借鉴了经济学中的博弈理论，社会类化理论中对群体偏见等研究则运用了政治学和法学理论，以及创新性地将社会心理学理论建立在神经机制的解释上而形成的社会认知神经科学。不同的理论之间相互碰撞、交织、融合，逐渐形成了社会心理学理论的整合趋势，并推进了社会心理学的纵深发展，包括现代社会心理学与传统社会心理学的整合，以及社会心理学与其他科学理论的整合(黄雪娜，金盛华，& 盛瑞鑫，2010)。 传统的社会心理学试图靠拢自然科学，建立具有普世性的理论模型，超越时间、历史、文化，而适用于一切人类。但多年的实践证明，社会心理学的理论必须植根于特定的社会文化背景之中，不同的社会文化背景会影响人类深层的心理学结构。未来的社会心理研究会更为关注社会心理行为的文化差异，文化视角将愈发频繁地出现在社会心理学的理论构建和具体的研究中。 猜你喜欢： 1. 社会心理学论文3000字 2. 大学生心理学论文1500字 3. 浅谈社会心理学的相关论文 4. 大学社会心理学论文范本
【关键词】 精神疾病 【摘要】 目的 了解精神疾病患者的生活状况。 方法 采用随机访谈式方法，对400例精神疾病患者进行探索性调查。 结果 就业、经济状况、家庭监护、医疗保障是精神疾病患者突出的生活问题。 结论 应当尝试在社区精神卫生服务中建立精神疾病的自我管理模式。 【关键词】 精神疾病 基本生活状况 社区精神卫生服务 自我管理模式 The essential life condition survey of the400cases of mental diseases 【Abstract】 Objective To understand the life condition of the patients with mental It was a adopt way of the randomised block interview，to400cases make a grouping The employ-ment，economic condition，family wardship and medical safeguard are outstanding life problem of the It should try community mental health serving on constitute a self-supervise mode of the patients with mental diseases. 【Key words】 mental diseases basic life condition community mental health service self-supervise 精神疾病危害着人民的健康，随着社会经济体制改革的日益深入，社会竞争不断加剧，各种心理应激因素急剧增加，各种心理和行为问题日益显现，从精神疾病流行病学调查显示，各类严重精神疾病的患病率和终身患病的患者在不断上升 ［1］ 。本文拟从精神疾病患者面临的切身状况:就业、收入来源、家庭监护、医疗保障等问题进行调查，旨在阐述:尝试在社区精神卫生服务中建立精神疾病自我管理模式的重要性。 1 对象与方法 对象 入组对象为2003年4月～2004年4月在我院住院的400例患者，均符合CCMD-2及CCMD-3诊断标准。男240例，女160例;年龄6～72岁，平均（±）岁。精神分裂症255例，心境障碍47例，酒精所致精神障碍41例，癫痫所致精神障碍11例，分裂样精神病11例，其他35例。 方法 采用随机访谈方法，对经过治疗后精神症状缓解或基本缓解，能够做相关检查治疗的患者357例和有家属陪护开放治疗的患者43例，进行就业、经济来源、住院状况、家庭监护、医疗状况调查，并进行百分比统计分析。 2 结果 就业状况 见表1。精神疾病患者存在一定的就业困难。400例患者中就业困难人员92例（分流人员61例，无业31例），占。 表1 400例精神疾病患者的就业状况调查略 收入及收入来源 见表2。精神疾病患者收入偏低，家庭生活负担重者偏多。400例患者中个人收入低于300元/月或无业人员，家庭生活困难，低保人员共140例，占。 表2 400例精神疾病患者的收入和收入来源调查 （略） 患者收入在家庭生活中的作用 见表3。精神疾病患者个人收入对家庭生活具有一定影响。400例患者中分别有96例（）和253例（）患者的收入是家庭生活的唯一和主要经济来源。这无疑加大了患者的生活压力，患者收入的多少直接影响家庭生活状况。 住院状况 见表4。精神疾病患者再次住院率偏高。400例患者中因病情复发再次住院治疗的有170例，占 。 表3 400例精神疾病患者经济收入在家庭生活中的作用 略 表4 400例精神疾病患者的住院状况 略 家庭人数组成状况 见表5。400例患者中有61例（）是独居，这对患者出院后维持治疗和监护是十分不利的，这也是一部分患者长期住院的原因。 医疗状况 见表6。精神疾病中自费治疗者偏多。400例患者中有186例自费，占。 表5 400例精神疾病患者家庭人数组成状况 略 表6 400例精神疾病患者医疗费用支付状况 略 3 讨论 长期以来精神疾病患者的治疗问题和防止疾病复发问题一直困扰着精神卫生工作者，患者家庭、单位和国家医疗保障部门为精神疾病患者所支付的人力、物力、财力不断增加。通过对本文调查不难看出精神医学所面临的严峻挑战:就业，经济收入，家庭生活状况，维持治疗，预防，监护，医疗保障每一方面的压力都对精神疾病患者产生巨大影响。是否有患者同时具有上述压力本文未做分析，但防止疾病复发，降低医疗支出是改善患者生活状况不争的事实。目前许多国家已在开展和循证研究包括抑郁症在内的慢性病自我管理计划（chronic disease self-management program，CDSMP），这是一种新型的自我管理模式，它和传统的单纯的疾病治疗和病人收容模式有着根本的区别。它主要是由专业人员在社区采用团体辅导的形式，使患者通过系统地学习后能够明确其行为方向，增强对健康的信心，监控疾病症状，情感变化，提高自己对疾病状况的适应能力。实施自我管理模式实质上是建立了一种经科学验证的适应慢性病管理的保健模式，它强调真正以患者为核心，通过医患协作来保持患者生理，心理，社会功能的全面的健康状态。从我国上海开展的CDSMP随机调查试验证实:这一新型的教育干预模式是一种较好的社区保健模式 ［2］ 。精神疾病患者出院后的巩固治疗和维持治疗非常重要，反复发病是降低患者生活质量，导致患者家庭致贫，返贫的因素之一。提高精神疾病患者的生活质量，实现人人享有精神卫生保健，是精神卫生防治工作努力的方向。因此应当尝试建立社区精神卫生服务自我管理模式的工作，通过这项工作形成以精神卫生服务机构为骨干，以社区为基础，以家庭为依托的工作体系，延续巩固患者住院期间的治疗效果，承接患者出院后的维持治疗和康复训练，并把精神疾病的预防和治疗知识传授给患者、患者家属、社区人群，通过家庭、社区的力量关心、关爱患者，为患者创造一个良好的社会氛围，促进疾病康复，早日回归社会。 参考文献 1 沈渔.精神医学，第4版.北京:人民卫生出版社，2002，101. 2 骆宏，谢斌.自我管理模式及其在精神卫生服务中的应用.上海精神医学，2004，16（2）:117-119.
从简单地剪切致病基因，到开发出不再传播疾病的工程动物，基因编辑技术已经释放出巨大的潜力。随着研究的深入，科学界还发现，除了编辑具有遗传讯息的DNA片段，编辑RNA可以在不改变基因组的情况下，帮助调整基因表达方式，此外，RNA的寿命是相对短暂的，这也意味着它的变化是可以逆转的，从而避免基因工程中的巨大风险。
2017年10月，来自Broad研究所的张锋研究团队在《自然》期刊上发表了题为“RNA targeting with CRISPR-Cas13”的文章，首次将CRISPR-Cas13系统公之于众，证实了CRISPR-Cas13可以靶向哺乳动物细胞中的RNA。仅仅时隔三周，又一篇名为“RNA editing with CRISPR-Cas13”的力作发表于《科学》期刊。在该研究中，张锋研究团队再次展示了这一RNA编辑系统，能有效地对RNA中的腺嘌呤进行编辑。
在CRISPR出现之前，RNAi是调节基因表达的理想方法。但是Cas13a酶一大优势在于更强的特异性，而且这种本身来自细菌的系统对哺乳动物细胞来说，并不是内源性的，因此不太可能干扰细胞中天然的转录。相反，RNAi利用内源性机制进行基因敲除，对本身的影响较大。但CRISPR-Cas13系统还有一个重要的问题，Cas13a酶本质上是一种相对较大的蛋白质，因此很难被包装到靶组织中，这也可能成为RNA编辑技术临床应用的一大障碍。
2018年3月16日，一项发表在《细胞》期刊的重磅成果为RNA编辑技术带来一大步飞跃，来自美国Salk研究所的科学家利用全新的CRISPR家族酶扩展了RNA编辑能力，并将这个新系统命名为“CasRx”。
CasRx（品红色）在人类细胞核中靶向RNA（灰色），Salk研究所
“生物工程师就像自然界的侦探一样，在DNA模式中寻找线索来帮助解决遗传疾病。CRISPR彻底改变了基因工程，我们希望将编辑工具从DNA扩展到RNA。”研究领导者Patrick Hsu博士表示，“RNA信息是许多生物过程的关键介质。在许多疾病中，这些RNA信息失去了平衡，因此直接靶向RNA的技术将成为DNA编辑的重要补充。”
除了高效性且无明显脱靶效应，新系统的一个关键特征是其依赖于一种比以前研究中物理尺寸更小的酶。 这对RNA编辑技术至关重要，这使得该编辑工具能够更容易被包装到病毒载体，并进入细胞进行RNA编辑。来自东京大学的科学家Hiroshi Nishimasu并未参与这项研究，他表示：“在这项研究中，研究人员发现了一种较Cas13d更加‘紧凑’的酶CasRx。从基础研究到治疗应用，我认为CasRx将成为非常有用的工具。”
此外，在这项研究中，研究人员还展示了利用这种新型RNA编辑系统来纠正RNA过程的能力。他们将CasRx包装到病毒载体中，并将其递送到利用额颞叶痴呆（FTD）患者干细胞中培养的神经细胞，最终使tau蛋白水平恢复到健康水平上，有效率达到80%。
Patrick Hsu博士最后说道：“基因编辑技术通过对DNA的切割带来基因序列的改变。在经过基因编辑的细胞中，其效果是永久的。虽然基因编辑技术能够很好地将基因完全关闭，但对调节基因的表达上并不那么优秀。展望未来，这一最新工具将在RNA生物学研究中发挥重要作用，并有望在未来凭借该技术对RNA相关疾病进行治疗。”
该研究探索了Cas13d家族蛋白CasRx敲低目的基因的最佳sgRNA组合，通过尾静脉注射质粒的方式，将CasRx系统和靶向Pten基因的sgRNA导入到小鼠肝脏细胞中，成功在小鼠肝脏中实现了Pten的高效沉默。
3月18日，《蛋白质与细胞》期刊在线发表了《Cas13d介导的肝脏基因表达下调对代谢功能的调控》的研究论文，该研究由中科院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室杨辉研究组和上海科技大学生命科学与技术学院黄鹏羽研究组合作完成。该研究探索了Cas13d家族蛋白CasRx敲低目的基因的最佳sgRNA组合，通过尾静脉注射质粒的方式，将CasRx系统和靶向Pten基因的sgRNA导入到小鼠肝脏细胞中，成功在小鼠肝脏中实现了Pten的高效沉默，证实了CasRx系统在成体动物体内也具有靶向沉默RNA的活性，通过增强下游蛋白AKT的磷酸化，影响了糖脂代谢相关基因的表达。同时，利用AAV递送CasRx和靶向Pscsk9的sgRNA到小鼠肝脏，有效降低了肝脏中PCSK9的蛋白表达，以及小鼠血液中的胆固醇水平。这为治疗后天性的代谢疾病提供了新方案。
同时，杨辉研究组与上海交通大学医学院附属上海第一人民医院孙晓东研究组合作，也探究了CasRx预防严重的眼部疾病——年龄相关性黄斑变性（AMD）的可能性，研究人员发现在体内使用CasRx敲低Vegfa的mRNA可以显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积，验证了将RNA靶向的CRISPR系统用于治疗应用的潜力。相关研究论文《CasRx介导的RNA靶向策略可防止年龄相关的黄斑变性的小鼠模型中的脉络膜新生血管形成》3月3日在《国家科学评论》在线发表。
近年来，CRISPR/Cas9技术因其强大且便捷的DNA编辑能力而受到广泛关注。2016年，张锋实验室发现了一种新的Cas蛋白Cas13a，可以靶向RNA进行切割。之后人们又陆续发现了靶向RNA的Cas13b, Cas13c。由于Cas13家族蛋白靶向RNA的特点，理论上在一些特定疾病的检测和治疗上具有独特优势，因而成为近年来的研究热点。2018年，加州大学伯克利分校Patrick Hsu实验室发现了Cas13d家族。他们发现与RNA干扰技术相比，Cas13d介导的基因沉默具有更高的特异性（与数百个shRNA脱靶相比，Cas13d没有脱靶）和敲除效率（Cas13d达到96％，shRNA达到65％）。而与Cas9介导的基因敲除技术相比，Cas13d介导的基因沉默不会改变基因组DNA，因此这种基因沉默是可逆的，从而对一些后天性疾病（如因不良生活习惯导致的高血脂等后天代谢性疾病）的治疗更有优势。其中Cas13d家族的CasRx蛋白由于体积小，效率高，被认为是在未来应用中最具有优势的Cas13蛋白。
此前的工作都在细胞水平证明了CasRx的高效性和特异性，杨辉研究组的这两篇文章则更进一步在动物体内证明了CasRx的活性，为临床提供了可能性。为证明CasRx在动物体内的活性，研究人员分别针对目的基因进行了sgRNA的体外筛选，然后采用尾静脉注射敲低Pten的质粒、尾静脉注射敲低Pcsk9的AAV8病毒、眼部注射敲低Vegfa的AAV病毒。对注射后的小鼠进行相应分析，分别得到Pten基因下调及其下游蛋白AKT的磷酸化上调，Pcsk9下调造成血清胆固醇下调；Vegfa下调显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积。
2020年3月18日，《蛋白质与细胞》期刊在线发表了《Cas13d介导的肝脏基因表达下调对代谢功能的调控》的研究论文，该研究由中科院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室杨辉研究组和上海科技大学生命科学与技术学院黄鹏羽研究组合作完成。该研究探索了Cas13d家族蛋白CasRx敲低目的基因的最佳sgRNA组合，通过尾静脉注射质粒的方式，将CasRx系统和靶向 Pten 基因的sgRNA导入到小鼠肝脏细胞中，成功在小鼠肝脏中实现了 Pten 的高效沉默， 证实了CasRx系统在成体动物体内也具有靶向沉默RNA的活性， 通过增强下游蛋白AKT的磷酸化，影响了糖脂代谢相关基因的表达。同时，利用AAV递送CasRx和靶向 Pscsk9 的sgRNA到小鼠肝脏， 有效降低了肝脏中PCSK9的蛋白表达，以及小鼠血液中的胆固醇水平 。这为治疗后天性的代谢疾病提供了新方案。
同时，杨辉研究组与上海交通大学医学院附属上海第一人民医院孙晓东研究组合作，也 探究了CasRx预防严重的眼部疾病——年龄相关性黄斑变性（AMD）的可能性，研究人员发现在体内使用CasRx敲低 Vegfa的mRNA可以显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积**，验证了将RNA靶向的CRISPR系统用于治疗应用的潜力。相关研究论文《CasRx介导的RNA靶向策略可防止年龄相关的黄斑变性的小鼠模型中的脉络膜新生血管形成》3月3日在《国家科学评论》在线发表。
近年来，CRISPR/Cas9技术因其强大且便捷的DNA编辑能力而受到广泛关注。2016年，张锋实验室发现了一种新的Cas蛋白Cas13a，可以靶向RNA进行切割。之后人们又陆续发现了靶向RNA的Cas13b, Cas13c。由于Cas13家族蛋白靶向RNA的特点，理论上在一些特定疾病的检测和治疗上具有独特优势，因而成为近年来的研究热点。2018年，加州大学伯克利分校Patrick Hsu实验室发现了Cas13d家族。他们发现与RNA干扰技术相比，Cas13d介导的基因沉默具有更高的特异性（与数百个shRNA脱靶相比， Cas13d没有脱靶）和敲除效率（Cas13d达到96％ ，shRNA达到65％）。而与Cas9介导的基因敲除技术相比， Cas13d介导的基因沉默不会改变基因组DNA，因此这种基因沉默是可逆的 ，从而对一些后天性疾病（如因不良生活习惯导致的高血脂等后天代谢性疾病）的治疗更有优势。其中Cas13d家族的CasRx蛋白由于体积小，效率高，被认为是在未来应用中最具有优势的Cas13蛋白。
此前的工作都在细胞水平证明了CasRx的高效性和特异性，杨辉研究组的这两篇文章则更进一步在动物体内证明了CasRx的活性，为临床提供了可能性 。为证明CasRx在动物体内的活性，研究人员分别针对目的基因进行了sgRNA的体外筛选，然后采用尾静脉注射敲低 Pten 的质粒、尾静脉注射敲低 Pcsk9 的AAV8病毒、眼部注射敲低 Vegfa 的AAV病毒。对注射后的小鼠进行相应分析，分别得到 Pten 基因下调及其下游蛋白AKT的磷酸化上调， Pcsk9 下调造成血清胆固醇下调； Vegfa 下调显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积。
图1 CasRx介导的 Pten 体内体外的下调（ Protein & Cell ）
A.质粒示意图；细胞中 Pten 的下调；检测PTEN及AKT的表达； 与shRNA脱靶比较；E.尾静脉注射质粒示意图；.免疫荧光，qPCR，western分别检测 Pten 及p-AKT的表达
图2 血清胆固醇的调节以及 Pcsk9 的可逆调控（ Protein & Cell ）
A.针对 Pcsk9 的AAV8病毒注射示意图；B.肝组织中 Pcsk9 的表达量；C.血清 PCSK9 的表达量；D.血清胆固醇水平；.血清ALT和AST的测定；G.可逆调节注射示意图； H. Pcsk9 的动态调控。
图3 AAV介导CasRx减少了AMD小鼠模型中CNV的面积（National Science Review）
A.小鼠和人序列比较以及sgRNA示意图；.在293T和N2a细胞中敲低 Vegfa ；蛋白的表达；病毒质粒示意图；F.实验流程图；的mRNA表达水平；.激光烧伤之前或之后7天的 Vegfa mRNA水平；诱导3天后的VEGFA蛋白水平；K.激光烧伤7天后，用PBS或AAV-CasRx- Vegfa 注射的代表性CNV图像；面积统计。
2020 年 4 月 8 日， Cell 期刊在线发表了题为 《Glia-to-Neuron Conversion by CRISPR-CasRx Alleviates Symptoms of Neurological Disease in Mice》 的研究论文，该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室 杨辉 研究组完成。
该项研究通过运用最新开发的 RNA 靶向 CRISPR 系统 CasRx 特异性地在视网膜穆勒胶质细胞中敲低 Ptbp1 基因的表达，首次在成体中实现了视神经节细胞的再生，并且恢复了永久性视力损伤模型小鼠的视力。同时，该研究还证明了这项技术可以非常高效且特异地将纹状体内的星形胶质细胞转分化成多巴胺神经元，并且基本消除了帕金森疾病的症状。该研究将为未来众多神经退行性疾病的治疗提供一个新的途径。
人类的神经系统包含成百上千种不同类型的神经元细胞。在成熟的神经系统中，神经元一般不会再生，一旦死亡，就是永久性的。神经元的死亡会导致不同的神经退行性疾病，常见的有阿尔兹海默症和帕金森症。此类疾病的病因尚不明确且没有根治的方法，因此对人类的健康造成巨大威胁。据统计，目前全球大约有 1 亿多的人患有神经退行性疾病，而且随着老龄化的加剧，神经退行性疾病患者数量也将逐渐增多。
在常见的神经性疾病中，视神经节细胞死亡导致的永久性失明和多巴胺神经元死亡导致的帕金森疾病是尤为特殊的两类，它们都是由于特殊类型的神经元死亡导致。我们之所以能看到外界绚烂多彩的世界，是因为我们的眼睛和大脑中存在一套完整的视觉通路，而连接眼睛和大脑的神经元就是视神经节细胞。
作为眼睛和大脑的唯一一座桥梁，视神经节细胞对外界的不良刺激非常敏感。研究发现很多眼疾都可以导致视神经节细胞的死亡，急性的如缺血性视网膜病，慢性的如青光眼。视神经节细胞一旦死亡就会导致永久性失明。据统计，仅青光眼致盲的人数在全球就超过一千万人。
帕金森疾病是一种常见的老年神经退行性疾病。它的发生是由于脑内黑质区域中一种叫做多巴胺神经元的死亡，从而导致黑质多巴胺神经元不能通过黑质-纹状体通路将多巴胺运输到大脑的另一个区域纹状体。目前，全球有将近一千万人患有此病，我国尤为严重，占了大约一半的病人。 如何在成体中再生出以上两种特异类型的神经元，一直是全世界众多科学家努力的方向。
该研究中，研究人员首先在体外细胞系中筛选了高效抑制 Ptbp1 表达的 gRNA，设计了特异性标记穆勒胶质细胞和在穆勒胶质细胞中表达 CasRx 的系统。所有元件以双质粒系统的形式被包装在 AAV 中并且通过视网膜下注射，特异性地在成年小鼠的穆勒胶质细胞中下调 Ptbp1 基因的表达。
大约一个月后，研究人员在视网膜视神经节细胞层发现了由穆勒胶质细胞转分化而来的视神经节细胞，并且转分化而来的视神经节细胞可以像正常的细胞那样对光刺激产生相应的电信号。
研究人员进一步发现，转分化而来的视神经节细胞可以通过视神经和大脑中正确的脑区建立功能性的联系，并且将视觉信号传输到大脑。在视神经节细胞损伤的小鼠模型中，研究人员发现转分化的视神经细胞可以让永久性视力损伤的小鼠重新建立对光的敏感性。
为进一步发掘 Ptbp1 介导的胶质细胞向神经元转分化的治疗潜能，研究人员证明了该策略还能特异性地将纹状体中的星形胶质细胞非常高效的转分化为多巴胺神经元，并且证明了转分化而来的多巴胺神经元能够展现出和黑质中多巴胺神经元相似的特性。
在行为学测试中，研究人员发现这些转分化而来的多巴胺神经元可以弥补黑质中缺失的多巴胺神经元的功能，从而将帕金森模型小鼠的运动障碍逆转到接近正常小鼠的水平。
需要指出的是，虽然科学家们在实验室里取得了重要进展，但是要将研究成果真正应用于人类疾病的治疗，还有很多工作要做：人类的视神经节细胞能否再生？帕金森患者是否能通过该方法被治愈？这些问题有待全世界的科研工作者共同努力去寻找答案。
（上）CasRx 通过靶向的降解 Ptbp1 mRNA 从而实现 Ptbp1 基因表达的下调。
（中）视网膜下注射 AAV-GFAP-CasRx-Ptbp1 可以特异性的将视网膜穆勒胶质细胞转分化为视神经节细胞，转分化而来视神经节细胞可以和正确的脑区建立功能性的联系，并且提高永久性视力损伤模型小鼠的视力。
（下）在纹状体中注射 AAV-GFAP-CasRx-Ptbp1 可以特异性的将星形胶质细胞转分化为多巴胺神经元，从而基本消除了帕金森疾病模型小鼠的运动症状。
RNA-editing Cas13 enzymes have taken the CRISPR world by storm. Like RNA interference, these enzymes can knock down RNA without altering the genome , but Cas13s have higher on-target specificity. New work from Konermann et al. and Yan et al. describes new Cas13d enzymes that average only kb in size and are easy to package in low-capacity vectors! These small, but mighty type VI-D enzymes are the latest tools in the transcriptome engineering toolbox.
Microbial CRISPR diversity is impressive, and researchers are just beginning to tap the wealth of CRISPR possibilities. To identify Cas13d, both groups used very general bioinformatic screens that looked for a CRISPR repeat array near a putative effector nuclease. The Cas13d proteins they identified have little sequence similarity to previously identified Cas13a-c orthologs, but they do include HEPN nuclease domains characteristic of the Cas13 superfamily. Yan et al. proceeded to study orthologs from Eubacterium siraeum (EsCas13d) and Ruminococcus sp. (RspCas13d), while Konermann et al. characterized orthologs from “Anaerobic digester metagenome” (AdmCas13d) and Ruminococcus flavefaciens (nicknamed CasRx), as well as EsCas13d.
Like other Cas13 enzymes, the Cas13d orthologs described in these papers can independently process their own CRISPR arrays into guide RNAs. crRNA cleavage is retained in dCas13d and is thus HEPN-independent. These enzymes also do not require a protospacer flanking sequence, so you can target virtually any RNA sequence ! In bacteria, Cas13d-mediated cleavage promotes collateral cleavage of other RNAs. As with other Cas13s, this collateral cleavage does not occur when Cas13d is expressed in a mammalian system.
Since Cas13d is functionally similar to previously discovered Cas13 enzymes - what makes these orthologs so special? The first property is size - Cas13d enzymes have a median length of ~930aa - making them 17-26% smaller than other Cas13s and a whopping 33% smaller than Cas9! Their small size makes then easy to package in low-capacity vectors like AAV, a popular vector due to its low immunogenicity. But these studies also identified other advantages, including Cas13d-specific regulatory proteins and high targeting efficiency, both of which are described below.
The majority of Type VI-D loci contain accessory proteins with WYL domains (named for the three conserved amino acids in the domain). Yan et al. from Arbor Biotechnologies found that RspCas13d accessory protein RspWYL1 increases both targeted and collateral RNA degradation by RspCas13d. RspWYL1 also increased EsCas13d activity, indicating that WYL domain-containing proteins may be broader regulators of Cas13d activity. This property makes WYL proteins an intriguing counterpart to anti-CRISPR proteins that negatively modulate the activity of Cas enzymes, some of which are also functional in multiple species (read Arbor Biotechnologies' press release about their Cas13d deposit here ).
Not all Cas13d proteins are functional in mammalian cells, but Konermann et al. saw great results with CasRx and AdmCas13d fused to a nuclear localization signal (NLS). In a HEK293 mCherry reporter assay, CasRx and AdmCas13d produced 92% and 87% mCherry protein knockdown measured by flow cytometry, respectively. Cas13d CRISPR array processing is robust, with CasRx and either an unprocessed or processed gRNA array (22 nt spacer with 30 nt direct repeat) mediating potent knockdown. Multiplexing from the CRISPR array yielded >90% knockdown by CasRx for each of four targets, including two mRNAs and two nuclear long non-coding RNAs.
One interesting twist to Cas13d enzymes is their cleavage pattern: EsCas13d produced very similar cleavage products even when guides were tiled across a target RNA, indicating that this enzyme does not cleave at a predictable distance from the targeted region. Konermann et al. show that EsCas13d favors cleavage at uracils, but a more detailed exploration of this cleavage pattern is necessary.
Konermann et al. compared CasRx to multiple RNA regulating methods: small hairpin RNA interference, dCas9-mediated transcriptional inhibition (CRISPRi), and Cas13a/Cas13b RNA knockdown. CasRx was the clear winner with median knockdown of 96% compared to 65% for shRNA, 53% for CRISPRi, and 66-80% for other Cas13a and Cas13b effectors. Like previously characterized Cas13 enzymes, CasRx also displays very high on-target efficiency; where shRNA treatment produced 500-900 significant off-targets, CasRx displayed zero. Unlike Cas9, for which efficiency varies widely across guide RNAs, each guide tested with CasRx yielded >80% knockdown. It seems that CasRx may make it possible to target essentially any RNA in a cell.
Since catalytically dead dCasRx maintains its RNA-binding properties, Konermann et al. tested its ability to manipulate RNA species through exon skipping. Previous CRISPR exon-skipping approaches used two guide RNAs to remove a given exon from the genome, and showed success in models of muscular dystrophy . In this case, Konermann et al. targeted MAPT , the gene encoding dementia-associated tau, delivering dCasRx and a 3-spacer array targeting the MAPT exon 10 splice acceptor and two putative splice enhancers. After AAV-mediated delivery to iPS-derived cortical neurons, dCasRx-mediated exon skipping improved the ratio of pathogenic to non-pathogenic tau by nearly 50%, showing proof-of-concept for pre-clinical and clinical applications of dCasRx.
The identification of Type VI Cas13d enzymes is another win for bioinformatic data mining. As we continue to harness the natural diversity of CRISPR systems, only time will tell how large the genome and transcriptome engineering toolbox will be. It is, however, certain that the impact of CRISPR scientific sharing will continue to grow, and we at Addgene appreciate our depositors for making their tools available to the broader community.
References
Konermann, Silvana, et al. “Transcriptome Engineering with RNA-Targeting Type VI-D CRISPR Effectors.” Cell (2018) pii: S0092-8674(18)30207-1. PubMed PMID: 29551272
Yan, Winston X., et al. “Cas13d Is a Compact RNA-Targeting Type VI CRISPR Effector Positively Modulated by a WYL-Domain-Containing Accessory Protein.” Mol Cell. (2018) pii: S1097-2765(18)30173-4. PubMed PMID: 29551514
\1. Transcriptome Engineering with RNA-Targeting Type VI-D CRISPR Effectors
\2. CRISPR genetic editing takes another big step forward, targeting RNA
\3. How Editing RNA—Not DNA—Could Cure Disease in the Future
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大学毕业论文的重复率在5%-30%之间,详细的要求取决于学校的规定,对学历的要求越高,论文的要求越高
一般来说要低于20的查重率比较合适，因为一般学校都是按照这个标准进行的，所以一般我们也会进行修改论文来达到这个要求。加油！希望我的回答对你有帮助，欢迎采纳我的回答，谢谢
硕士研究生论文重复率得小于20%才能申请答辩。
小于40%有一次修改机会但为期不能超过两天修改之后不能通过查重检测则延期答辩。如果论文的重复率超过40%则直接延期6个月。
1. 本科毕业论文重复率小于30%可申请答辩。小于15%可申请院级优秀论文。小于10%可申请校级优秀论文。
2. 博士研究生论文重复率小于10%才能申请答辩。大于20%则直接延期6个月至1年后。
3. 需要注意的是，学校采用的论文查重系统不同，得到的重复率结果也是有区别的。
扩展资料：
根据考试科目，一般研究生分为普通研究生、理工类和MBA、MPA、MEM等专业三类。普通研究生一般考外语、政治和专业课，理工科考生往往还需考数学，而MBA、MPA、MEM等专业考生则考两个科目：
1，英语，满分100，考试时间3个小时难度在四六级之间。
2，综合能力，满分200，考试时间3个小时其中综合包含数学、写作、逻辑，数学考初数学几何概率、写作2篇，论证有效性分析和论说文、逻辑推理和公务员考试类似。
毕业论文的查重率要根据不同的学校来判断，有些学校的查重率低一点，有些高一点，但是一般只要复合学校及格线就好了。