一、 基本信息
塞来昔布 （Celecoxib，商品名Celebrex）是辉瑞研发的一款选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，通过抑制环氧化酶-2（COX-2）阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛的作用。
目前获批适应症包括骨关节炎（OA）、类风湿关节炎（RA）、两岁及以上患者的幼年型类风湿关节炎（JRA）、强制性脊柱炎（AS）、急性疼痛（AP）以及原发性痛经（PD）等。
塞来昔布胶囊医保政策为国家医保乙类，限二线用药（2019版医保目录）。
二、 发展历程
辉瑞的塞来昔布化合物美国专利于2013年11月30日到期，中国专利2014年11月13日期满。目前，国内两家企业已于2013年获批生产塞来昔布原料药，分别是江苏恒瑞医药和江苏正大清江制药。另外制剂方面，NMPA于2019年12月向江苏恒瑞颁发了塞来昔布胶囊批文，次年1月江苏正大清江制药有限公司拿下塞来昔布胶囊仿制药批文。
三、 国内注册申报情况
1、 国内已获批申报信息
注： 恒瑞和正大清江均是以仿制4类获批，视同通过一致性评价。
2、 目前国内塞来昔布胶囊及片剂制剂的注册申报信息：
申报胶囊的企业近50家，主要是江苏海正药业、石药集团欧意药业、齐鲁制药（海南）等众多企业。目前 进入优先审批的有5家 ，为 北京亚宝生物药业有限公司，石药集团欧意药业有限公司，青岛百洋制药有限公司，江苏正大清江制药有限公司，江苏恒瑞医药股份有限公司。 已有12家企业通过生物等效性试验。其中石药欧意的塞来昔布胶囊已于2018年在美国获批，青岛百洋也于2019年8月获得FDA批准。
其中片剂5家，分别是江西百神药业、南京亿华药业、山东希尔康泰药业、贵州联盛药业、青岛国海生物制药；均未进入临床试验阶段.
四、 国内昔布类产品市场情况
世界卫生组织数据显示，全球关节炎患者人数约4亿，近年来，我国关节炎的发病人数呈现爆发式增长，患者有1亿人以上，且人数还在不断增加。骨关节炎属于常见、多发病，也是是一种常见的慢性病。昔布类属于如今临床上治疗关节炎的一类热点药物，是高选择性环氧合酶-2（COX-2）特异性抑制剂。相对传统的非甾体抗炎药物而言，其对消化系统的不良反应较小。
据米内网数据，近年来国内（中国公立医疗机构终端+中国城市零售药店终端）抗炎抗风湿药市场逐年扩容，2018年首次突破200亿元，其中中国公立医疗机构终端是抗炎抗风湿药的主要销售战场。目前国内临床常用的昔布类药物有帕瑞昔布、塞来昔布、艾瑞昔布、依托考昔等。
2018年中国公立医疗机构终端抗炎抗风湿药物TOP10品种中，有2个是昔布类药物，分别是帕瑞昔布和塞来昔布，塞来昔布2018年销售额为亿元，同比增长，位列第四。（数据来源米内网）
目前，国内涉及昔布类的生产厂家较少，外企企业占80%以上份额，处于绝对优势，但是国内企业的市场份额在逐年快速提升。
帕瑞昔布 2017年之前只有进口企业辉瑞旗下的法玛西亚1家公司销售。2017年，四川科伦成为国内首家获批的注射用帕瑞昔布钠的药企。2018年6月13日，齐鲁制药获得NMPA核准签发的注射用帕瑞昔布钠（齐立舒）的获得药品批件，成为继科伦药业后第二家拿下辉瑞注射用帕瑞昔布钠仿制药的药企。随后又有10家企业进入。据业内人士预测，该仿制药有望成为10亿级的大品种。从帕瑞昔布一致性评价的进度来看，国内还没有企业通过一致性评价，齐鲁制药、科伦药业、正大天晴、恒瑞医药相对进度较快，已进入审评审批环节。
依托考昔 2018年之前，只有进口企业默沙东1家公司在销售，该产品自2008年上市以来，增长较快，市场表现较佳，为昔布类市场排名第3位的产品。2008年，默沙东公司的依托考昔在中国获批上市，剂型为片剂，规格有30mg、60mg、90mg和120mg四种。依托考昔化合物专利期2016年到期。2019年9月17日，齐鲁制药依托考昔及片正式获得国家药监局批准上市，且视同通过一致性评价。该产品已进入医保，市场处于上升阶段，随着齐鲁仿制药的上市，该产品竞争逐渐激烈。
艾瑞昔布 艾瑞昔布是由江苏恒瑞医药自主研发的一类新药，于2011年5月获NMPA批准，商品名为“恒扬”，剂型为片剂，规格为，该产品为全球首创。2018年，只有本土恒瑞1家公司在国内销售。2017年，创新药艾瑞昔布进入新版医保目录，处于高速增长期，市场份额逐年提升。作为国内首家昔布类药物自主品牌，再加上恒瑞庞大的营销网络，艾瑞昔布近几年样本医院销售额增长迅速，市场表现不俗。
随着我国人口老龄化的到来，抗炎药和抗风湿药慢性病将会进入高速增长阶段。从全球昔布类来看，无论是非处方药还是处方药，昔布类药都是临床上使用较为广泛的一类。目前国际市场销量最好的是塞来昔布，国内市场销量最好的是帕瑞昔布。由于国内昔布类创新药和仿制药的不断进入，也就意味着进口药品将逐渐逝去耀眼光环，国内昔布类市场未来会有更广阔的市场空间。
专利法意义上的 创造性，是指与现有技术相比，要求保护的发明具有突出的实质性特点和显著的进步。 尽管创造性要求具有两个条件，即，突出的实质性特点和显著的进步；但是，由于“显著的进步”较易评价，所以，对大多数发明专利申请而言，创造性的判断，更多的时候是在评价发明是否具有 “突出的实质性特点”。关于“突出的实质性特点”，一般采用“三步法”进行评判。
可是，从目前接到的审查意见通知书来看，笔者认为，审查员对 “三步法”的运用有时过于简单和机械。一个不容忽视的问题是，虽然分布于不同对比文件中的技术特征“组合”在一起覆盖了要求保护的技术方案；但是，对于所属领域的技术人员而言，在现有技术中是否给出了启示以形成这种“组合”，进而解决要求保护的发明所实际解决的技术问题？而要客观回答这一问题，首要的问题是，确定何为现有技术的启示。
笔者想谈一下自已对现有技术的启示的理解。笔者认为，现有技术的启示包括两个方面：
第一、最接近的现有技术中，是否存在要求保护的发明所要解决的技术问题？
第二、要求保护的发明相对于最接近的现有技术的每一个区别技术特征是否被另外一个（或分别被多个）现有技术公开？且二者作用相同？
简而言之，笔者认为，现有技术的启示包括“发现技术问题”的启示以及“寻找解决技术问题的技术方案”的启示。二者都应该是判断一项发明是否具有突出的实质性特点所应当考虑的因素；二者同等重要，不应偏颇。
但是，在现有的审查实践中，审查员更多的是拼凑技术特征以覆盖要求保护的技术手段进而评价创造性，而忽略了最接近的现有技术中，是否存在要求保护的发明所要解决的技术问题。
下面，将通过一个具体的案例对特定情况下“发现技术问题的启示”在创造性判断中所起的作用进行一些探讨。
涉案专利申请号： 权利要求1和2：
1、一种溶出度增加的塞来昔布固体组合物，其特征在于，所述的塞来昔布固体组合物由塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物组成，其中塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物的质量比为100：5～95：～；所述的塞来昔布固体组合物的D90在5～20µm范围内。
2、根据权利要求1所述的塞来昔布固体组合物，其特征在于，所述的塞来昔布固体组合物是通过将塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物共同研磨得到的粉末。
针对权利要求1，审查员在第一次审查意见通知书中引用了两篇对比文件，对比文件1（CN103263385A）和对比文件2（提高难溶性药物固体制剂溶出度的方法研究进展）来评价其创造性。
审查员认为，对比文件1公开了一种塞来昔布混悬液，其由至少一种药物颗粒构成，其中有效药物为塞来昔布，其颗粒的有效平均粒径为200-3000纳米，该混悬液至少含有一种表面稳定剂，该注射剂可以以下述封装形式存在：该注射剂的颗粒以干燥粉末的状态存放于容器中，而调配混悬液的溶液则存放于另外的容器中，两者于注射前混合成注射用混悬液，并且对比文件1公开了所述制剂大幅提高了塞来昔布的溶解度和生物利用度。
由此，本发明的权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，其区别技术特征是：（1）前者明确了塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物的质量比以及塞来昔布固体组合物的D90；（2）前者明确了所述固体组合物由塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物组成；（3）前者明确了塞来昔布固体组合物具有增加的溶出度。
同时，审查员又认为，对于区别（1）中所述质量比是本领域技术人员能够根据实际需要确定的，所述的D90范围在对比文件1已经公开了“颗粒的有效平均粒径为200-3000纳米”的基础上对本领域技术人员而言是容易的；对于区别（2），在对比文件1已经公开了可以将该注射剂的干燥粉末状颗粒与调配混悬液的溶液分别存放的基础上，本领域技术人员容易想到将所述制剂中的所有固体组分均以干燥粉末的状态存放于容器中，使用前再与注射用水混合；对于区别（3），在对比文件1公开了“所述制剂大幅提高了塞来昔布的溶解度和生物利用度”的基础上，其具有增加的溶出度对本领域技术人员而言也是显而易见的。
因此，审查员认为在对比文件1的基础上结合本领域的常规技术手段以获得本申请权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，因此权利要求1不具备专利法第22条第3款的规定。
并且，对于权利要求2，审查员认为对比文件2公开了药物与赋形剂共同研磨后制粒、压片，可改善药物的溶出度。以罗望子果仁粉作赋形剂与药物塞来昔布按1:4的比例共同研磨，塞来昔布的溶出度明显提高。由于对比文件1中采用的气流粉碎结合高压匀质的粉碎方法对设备的要求较高，因为为了解决生产成本，在对比文件2公开了采用共同研磨的方法可以改善塞来昔布等药物的溶出度的基础上，本领域技术人员容易想到将粉碎工艺替换成共同研磨法，其技术效果也是本领域技术人员能够预期的。因此，权利要求2也不具备专利法第22条第3款的规定。
然而，笔者在仔细分析对比文件1的过程中，发现：
对比文件1明确指出“然而，常规的药物粉碎方法很难将塞来昔布的颗粒减小至5微米以下，更无法有效控制粒径的大小……”为了解决上述问题，对比文件1“利用气流粉碎对塞来昔布进行预加工，使塞来昔布的原料药从针状变为颗粒状微粉，降低塞来昔布的吸附性，改善其流动性。随后，通过加入表面稳定剂把气流粉碎后的塞来昔布调配成可用于高压均质的混悬液，然后再利用高压均质把塞来昔布制备成纳米混悬液”。
可见，对比文件1给出的技术启示是：“常规的药物粉碎方法很难将塞来昔布的颗粒减小至5微米以下，更无法有效控制粒径的大小。因此，在制备塞来昔布纳米混悬液时， 需先利用气流粉碎对塞来昔布进行预加工，使塞来昔布的原料药从针状变为颗粒状微粉，然后加入表面稳定剂将气流粉碎后的塞来昔布调配成可用于高压均质的混悬液，再利用高压均质进一步减小塞来昔布的粒径。 ”
而对比文件2得“共研磨”只是将药物与赋形剂一起研磨，显然属于对比文件1所说的“常规的药物粉碎方法”。因此，本领域技术人员在对比文件1已经明确给出“常规的药物粉碎方法很难将塞来昔布的颗粒减小至5微米以下”的技术启示下，根本不会想到采用“共研磨”这种常规的药物粉碎方法来减小塞来昔布的颗粒，况且对比文件1的最终目的是要提供一种长效纳米释放注射剂，“共研磨”这种常规的药物粉碎方法根本就无法实现其最终目的。显然，对比文件1和对比文件2之间没有结合的技术启示。将对比文件1的粉碎工艺替换成对比文件2的共同研磨法，不仅不会使对比文件1的技术效果锦上添花，相反，更为严重的是，该粉碎工艺的替换将使对比文件1本来可以实现的技术效果难以实现。
故而，最终归结到现有技术启示方面，笔者有理由认为，由于本领域技术人员在阅读了最接近的现有技术（对比文件1）后，没有动机改进对比文件1的技术方案（将粉碎工艺替换成共同研磨），在保证解决对比文件1本要解决问题的基础上，进一步以解决溶出度的问题，即没有动机将对比文件1和对比文件2进行结合。
换句话说，现有技术不仅没有给出将对比文件2披露的技术特征应用于最接近现有技术（对比文件1）中，以解决对比文件1的所存在缺陷的技术启示；而且，相反，本领域的技术人员得到的技术教导恰恰是不能将对比文件1与对比文件2结合，因为二者的结合将导致对比文件1要解决技术问题无法实现，更不用谈将对比文件1的技术手段进行替换以获得更好的技术效果了。
分析到这，笔者在一通答复中，将权利要求2与权利要求1进行了合并，提交了修改的权利要求书和意见陈述，审查员接受了笔者的意见，在第二次审查意见中仅指出了一点其它的形式缺陷，笔者作了修改后就授权了。
在此， 笔者想结合该申请，进一步谈一下对“三步法”的理解。
《专利审查指南》（2010）第二部分第四章第关于创造性的判断方法为三步法：（1）确定最接近的现有技术；（2）确定发明的区别技术特征和发明实际解决的技术问题；（3）判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。
关于本申请权利要求1的创造性，与审查员之所以得出不同的结论，笔者意见分歧最主要在于对第二步和第三步的理解。
（1）对于第二步，“确定发明的区别技术特征和发明实际解决的技术问题”时，《审查指南》规定：“在审查中，应当客观分析并确定发明实际要解决的技术问题，为此，首先应当分析要求保护的发明与最接近的现有技术相比有哪些区别特征，然后根据该区别特征所能达到的技术效果确定本发明实际要解决的技术问题。从这个意义上说，发明实际要解决的技术问题，是指为获得更好的技术效果而对最接近的现有技术进行改进的技术任务。”
（2）对于第三步，“判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见”，《审查指南》规定要从最接近的现有技术和发明实际解决的技术问题出发，判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。判断过程中，要确定的是现有技术整体上是否存在某种技术启示，即现有技术中是否给出将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题（即发明实际解决的技术问题）的启示，这种启示会使本领域的技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接 近的现有技术并获得要求保护的发明。
具体到本发明权利要求1，从对比文件1要解决的技术问题出发，根本不可能需要解决溶出度的问题（二者的技术效果不可兼得，获得一个技术效果，必然牺牲另外一个技术效果）。因此，本领域的技术人员不可能有动机改变对比文件1的技术方案以获取权利要求1的技术手段。
笔者认为，在判断一项发明是否具有突出的实质性特点时，应该全面考虑现有技术的启示，这其中，既包含提出技术问题的启示和提出技术方案的启示，二者不可以偏颇。否则，对于很多因创造性不被授权的发明而言，将有失公允。
【关键词】 靶向给药；药剂学；药物载体0引言常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用. 因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeted drug delivery system, TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点〔1〕. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.1载体介导的靶向给药常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒( μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球（DHAQ BSA MS）的体内分布研究发现，给药20 min时，DHAQ BSA MS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏，而以上的DHAQ存在于血液中〔2〕. 张莉等〔3〕考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂〔4〕. 王剑红等〔5〕采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在 μm范围的占总数，体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等〔6〕以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果〔7〕. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等〔8〕制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24） nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75） nm的倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应. Gibaud等〔9〕以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等.2受体介导的靶向给药利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为，比未修饰纳米粒的靶向效率高倍〔10〕. 药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言，较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨.半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体〔11〕. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究〔12〕.表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等〔13〕成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.3抗体介导的靶向给药mAb是药物良好的靶向性载体， 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等〔14〕利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的〔15〕，当CMA676与CD33抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，calicheamicin衍生物被水解释放，通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡〔16〕. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225, ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗〔17〕. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率〔18〕. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘〔13lI〕美妥昔单抗注射液，日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.4制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障（bloodbrain barrier, BBB）的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH, NH2, COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等〔19〕合成了3′, 5′二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布，结果表明，氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α, β, γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸（5ASA）与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物〔20〕. 糖皮质激素共价连接于多糖〔21〕，环糊精〔22〕制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗. 我们〔23，24〕合成了果胶酮洛芬（PTKP）前药，进行了体内外评价. 结果表明，此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统〔25〕.5化学传递系统化学传递系统（chemical delivery system, CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等〔26〕设计了Tyr Lys的脑靶向CDS，并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱（含吡啶结构）制成Tyr Lys CDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明，Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等〔27〕将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益.【参考文献】〔1〕 Theresa MA, Pieter RC. Drug delivery systems: Entering the mainstream 〔J〕. Science, 2004；303（5665）：1818-1822.〔2〕 张志荣，钱文. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究〔J〕. 药学学报，1997；32（1）： ZR, Qian WJ. Study on mitoxantrone albumin microspheres for liver targeting 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1997；32（1）：72-78.〔3〕 张莉，向东，洪诤，等. 肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究〔J〕. 药学学报，2004；39（8）： L, Xiang D, Hong Z, et al. Studies on the liver targeting of norcantharindin microemulsion 〔J〕. Acta Pharm Sin, 2004；39（8）：650-655.〔4〕 韩勇，易以木. 纳米粒肝靶向作用机制的研究进展〔J〕. 中国药师，2002；5（12）： Y, Yi YM. Studies on the liver targeting mechanism of nanoparticles 〔J〕. Chin Pharm, 2002；5（12）：751-752.〔5〕 王剑红，陆彬，胥佩菱，等. 肺靶向米托蒽醌明胶微球的研究〔J〕. 药学学报，1995；30（7）： JH, Lu B, Xu PL, et al. Studies on lung targeting gelatin microspheres of mitoxantrone 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1995；30（7）：549-555.〔6〕 Gulyaev AE, Gelperina SE, Skidan IN, et al. Significant transport of doxorubicin into the brain with polysorbate 8Ocoated nanoparticles 〔J〕. Pharm Res, 1999；16（10）：1564-1569.〔7〕 Ramge P, Unger RE, Oltrogge JB, et al. Polysor bate 80coating enhances uptake of polybutylcyanoacrylate（PBCA）nanoparticles by human and bovine primary brain capillary endothelial cells 〔J〕. Eur J Neurosci,2000；12（6）：1931-1940.
虽然NSAID已被临床广泛用于解热镇痛抗炎治疗，但直到19世纪70年代，人们才发现此类药物是通过抑制环氧化酶（COX），阻断前列腺素生成，而发挥药理作用的。这一发现者英国药理学家John Vane也因此获得了1982年诺贝尔医学奖。1991年，科学家们证实，人体内有两种不同的COX存在。COX-2在组织损伤后产生的，它介导合成的前列腺素导致机体发热、炎症和疼痛产生。而COX-1则维持细胞正常活性，具有保护胃肠黏膜、维持肾功能、维持血小板功能的作用。传统NSAID同时抑制两种COX，胃肠道不良反应多。1998年，首个选择性COX-2抑制剂塞来昔布（西乐葆）诞生。1998年12月，西乐葆获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准上市，治疗骨关节炎、类风湿关节炎，此后又获得了2岁以上儿童类风湿关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛和原发性痛经的适应症。2001年1月，西乐葆获得中国食品药品监督管理局（CFDA）的批准上市。2004年，全球第二个选择性COX-2抑制剂罗非昔布因心血管不良事件在美国撤市。2005年FDA召开顾问委员会会议评估NSAID心血管安全性。FDA认为，多数证据表明常规应用塞来昔布，或对高龄患者应用塞来昔布，心血管风险与非特异NSAIDs相似。顾问委员会以31:1的投票结果支持塞来昔布继续使用。2010年，柳叶刀杂志发表CONDOR研究结果，在骨关节炎和类风湿关节炎患者中比较塞来昔布与传统NSAID双氯芬酸联合质子泵抑制剂奥美拉唑的消化道安全性。揭示双氯芬酸加奥美拉唑组具有临床意义的胃肠道不良事件发生率是塞来昔布组的4倍。为塞来昔布消化道安全性提供了高质量的循证证据支持。
一般情况：当塞来昔布与有抑制P450 2C9 作用的药物同时服用时，会产生明显的药物相互作用。体外的研究提示：塞来昔布不是细胞色素P450 2C9，2C19 或 3A4 的抑制剂。临床研究发现：塞来昔布与氟康唑和锂之间有潜在明显药物相互作用。来自非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDs）)的经验提示：与速尿和血管紧张素转化酶抑制剂（ACE）抑制剂有潜在的相互作用。研究了塞来昔布在体内与优降糖，酮康唑，甲氨喋呤，苯妥英和甲苯磺丁脲的药代动力学和药效学，未发现有重要临床意义的药物相互作用。通常：塞来昔布主要经肝脏细胞色素P450 2C9 代谢。当塞来昔布与有抑制2C9 作用的药物同时服用时应加注意。体外研究表明：尽管塞来昔布不是P450 2D6 的底物但是其的抑制剂。所以其在体内有可能与需要经P450 2D6 代谢的药物发生相互作用。ACE－抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂：有报道提示非甾体抗炎药（NSAIDs）会减弱血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂的抗高血压作用。在同时服用ACE-抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂和塞来昔布胶囊的患者中要考虑这种药物相互作用。速尿：临床研究和上市后监测显示：非甾体抗炎药（NSAIDs）在一些患者中会降低速尿和噻嗪类利尿药物的促尿钠排泄作用。这与肾脏的前列腺素合成被抑制有关。阿司匹林：本品可以和低剂量的阿司匹林合用。然而与单独使用本品相比，同阿司匹林联合使用时胃肠道的溃疡和其他并发症的发生率会增加（见[临床试验]-特别研究- CLASS，[注意事项]- 警告–胃肠道（GI））影响 –消化道溃疡、出血和穿孔的风险和警告-心血管影响）。由于缺乏对血小板的作用，本品不能替代阿司匹林在预防心血管事件方面的治疗。氟康唑：同时服用氟康唑200mg 每日一次，塞来昔布的血药浓度升高两倍。这是由于塞来昔布经P450 2C9的代谢被抑制（见[药物代谢动力学]-代谢）。接受氟康唑治疗的患者应给予本品最低的推荐剂量。锂：在健康受试者中进行的研究表明：同时服用锂450mg 每日两次和本品200mg 每日两次的受试者中，锂稳态血浆浓度较单用锂的受试者升高了约17%。对接受锂治疗的患者在开始使用和停用本品时，须密切观察。甲氨喋呤：在一项类风湿关节炎患者服用甲氨喋呤的交叉设计的研究中，塞来昔布胶囊对甲氨喋呤的药代动力学无明显影响。华法林：接受华法林或其它类似药物治疗的患者，特别在开始服用本品的数天内或改变其剂量时，因为患者发生出血并发症的危险性增高，要监测患者的抗凝血活性。在一组每日服用2-5mg 华法林的健康受试者中研究了塞来昔布对华法林抗凝作用的影响。在这些受试者中，通过凝血酶原时间测定证明塞来昔布不影响华法林的抗凝作用。而据上市后用药经验的报道：合用塞来昔布和华法林的患者中（主要是老年人）会有因凝血酶原时间延长而导致出血事件发生。
专利法意义上的 创造性，是指与现有技术相比，要求保护的发明具有突出的实质性特点和显著的进步。 尽管创造性要求具有两个条件，即，突出的实质性特点和显著的进步；但是，由于“显著的进步”较易评价，所以，对大多数发明专利申请而言，创造性的判断，更多的时候是在评价发明是否具有 “突出的实质性特点”。关于“突出的实质性特点”，一般采用“三步法”进行评判。
可是，从目前接到的审查意见通知书来看，笔者认为，审查员对 “三步法”的运用有时过于简单和机械。一个不容忽视的问题是，虽然分布于不同对比文件中的技术特征“组合”在一起覆盖了要求保护的技术方案；但是，对于所属领域的技术人员而言，在现有技术中是否给出了启示以形成这种“组合”，进而解决要求保护的发明所实际解决的技术问题？而要客观回答这一问题，首要的问题是，确定何为现有技术的启示。
笔者想谈一下自已对现有技术的启示的理解。笔者认为，现有技术的启示包括两个方面：
第一、最接近的现有技术中，是否存在要求保护的发明所要解决的技术问题？
第二、要求保护的发明相对于最接近的现有技术的每一个区别技术特征是否被另外一个（或分别被多个）现有技术公开？且二者作用相同？
简而言之，笔者认为，现有技术的启示包括“发现技术问题”的启示以及“寻找解决技术问题的技术方案”的启示。二者都应该是判断一项发明是否具有突出的实质性特点所应当考虑的因素；二者同等重要，不应偏颇。
但是，在现有的审查实践中，审查员更多的是拼凑技术特征以覆盖要求保护的技术手段进而评价创造性，而忽略了最接近的现有技术中，是否存在要求保护的发明所要解决的技术问题。
下面，将通过一个具体的案例对特定情况下“发现技术问题的启示”在创造性判断中所起的作用进行一些探讨。
涉案专利申请号： 权利要求1和2：
1、一种溶出度增加的塞来昔布固体组合物，其特征在于，所述的塞来昔布固体组合物由塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物组成，其中塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物的质量比为100：5～95：～；所述的塞来昔布固体组合物的D90在5～20µm范围内。
2、根据权利要求1所述的塞来昔布固体组合物，其特征在于，所述的塞来昔布固体组合物是通过将塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物共同研磨得到的粉末。
针对权利要求1，审查员在第一次审查意见通知书中引用了两篇对比文件，对比文件1（CN103263385A）和对比文件2（提高难溶性药物固体制剂溶出度的方法研究进展）来评价其创造性。
审查员认为，对比文件1公开了一种塞来昔布混悬液，其由至少一种药物颗粒构成，其中有效药物为塞来昔布，其颗粒的有效平均粒径为200-3000纳米，该混悬液至少含有一种表面稳定剂，该注射剂可以以下述封装形式存在：该注射剂的颗粒以干燥粉末的状态存放于容器中，而调配混悬液的溶液则存放于另外的容器中，两者于注射前混合成注射用混悬液，并且对比文件1公开了所述制剂大幅提高了塞来昔布的溶解度和生物利用度。
由此，本发明的权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，其区别技术特征是：（1）前者明确了塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物的质量比以及塞来昔布固体组合物的D90；（2）前者明确了所述固体组合物由塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物组成；（3）前者明确了塞来昔布固体组合物具有增加的溶出度。
同时，审查员又认为，对于区别（1）中所述质量比是本领域技术人员能够根据实际需要确定的，所述的D90范围在对比文件1已经公开了“颗粒的有效平均粒径为200-3000纳米”的基础上对本领域技术人员而言是容易的；对于区别（2），在对比文件1已经公开了可以将该注射剂的干燥粉末状颗粒与调配混悬液的溶液分别存放的基础上，本领域技术人员容易想到将所述制剂中的所有固体组分均以干燥粉末的状态存放于容器中，使用前再与注射用水混合；对于区别（3），在对比文件1公开了“所述制剂大幅提高了塞来昔布的溶解度和生物利用度”的基础上，其具有增加的溶出度对本领域技术人员而言也是显而易见的。
因此，审查员认为在对比文件1的基础上结合本领域的常规技术手段以获得本申请权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，因此权利要求1不具备专利法第22条第3款的规定。
并且，对于权利要求2，审查员认为对比文件2公开了药物与赋形剂共同研磨后制粒、压片，可改善药物的溶出度。以罗望子果仁粉作赋形剂与药物塞来昔布按1:4的比例共同研磨，塞来昔布的溶出度明显提高。由于对比文件1中采用的气流粉碎结合高压匀质的粉碎方法对设备的要求较高，因为为了解决生产成本，在对比文件2公开了采用共同研磨的方法可以改善塞来昔布等药物的溶出度的基础上，本领域技术人员容易想到将粉碎工艺替换成共同研磨法，其技术效果也是本领域技术人员能够预期的。因此，权利要求2也不具备专利法第22条第3款的规定。
然而，笔者在仔细分析对比文件1的过程中，发现：
对比文件1明确指出“然而，常规的药物粉碎方法很难将塞来昔布的颗粒减小至5微米以下，更无法有效控制粒径的大小……”为了解决上述问题，对比文件1“利用气流粉碎对塞来昔布进行预加工，使塞来昔布的原料药从针状变为颗粒状微粉，降低塞来昔布的吸附性，改善其流动性。随后，通过加入表面稳定剂把气流粉碎后的塞来昔布调配成可用于高压均质的混悬液，然后再利用高压均质把塞来昔布制备成纳米混悬液”。
可见，对比文件1给出的技术启示是：“常规的药物粉碎方法很难将塞来昔布的颗粒减小至5微米以下，更无法有效控制粒径的大小。因此，在制备塞来昔布纳米混悬液时， 需先利用气流粉碎对塞来昔布进行预加工，使塞来昔布的原料药从针状变为颗粒状微粉，然后加入表面稳定剂将气流粉碎后的塞来昔布调配成可用于高压均质的混悬液，再利用高压均质进一步减小塞来昔布的粒径。 ”
而对比文件2得“共研磨”只是将药物与赋形剂一起研磨，显然属于对比文件1所说的“常规的药物粉碎方法”。因此，本领域技术人员在对比文件1已经明确给出“常规的药物粉碎方法很难将塞来昔布的颗粒减小至5微米以下”的技术启示下，根本不会想到采用“共研磨”这种常规的药物粉碎方法来减小塞来昔布的颗粒，况且对比文件1的最终目的是要提供一种长效纳米释放注射剂，“共研磨”这种常规的药物粉碎方法根本就无法实现其最终目的。显然，对比文件1和对比文件2之间没有结合的技术启示。将对比文件1的粉碎工艺替换成对比文件2的共同研磨法，不仅不会使对比文件1的技术效果锦上添花，相反，更为严重的是，该粉碎工艺的替换将使对比文件1本来可以实现的技术效果难以实现。
故而，最终归结到现有技术启示方面，笔者有理由认为，由于本领域技术人员在阅读了最接近的现有技术（对比文件1）后，没有动机改进对比文件1的技术方案（将粉碎工艺替换成共同研磨），在保证解决对比文件1本要解决问题的基础上，进一步以解决溶出度的问题，即没有动机将对比文件1和对比文件2进行结合。
换句话说，现有技术不仅没有给出将对比文件2披露的技术特征应用于最接近现有技术（对比文件1）中，以解决对比文件1的所存在缺陷的技术启示；而且，相反，本领域的技术人员得到的技术教导恰恰是不能将对比文件1与对比文件2结合，因为二者的结合将导致对比文件1要解决技术问题无法实现，更不用谈将对比文件1的技术手段进行替换以获得更好的技术效果了。
分析到这，笔者在一通答复中，将权利要求2与权利要求1进行了合并，提交了修改的权利要求书和意见陈述，审查员接受了笔者的意见，在第二次审查意见中仅指出了一点其它的形式缺陷，笔者作了修改后就授权了。
在此， 笔者想结合该申请，进一步谈一下对“三步法”的理解。
《专利审查指南》（2010）第二部分第四章第关于创造性的判断方法为三步法：（1）确定最接近的现有技术；（2）确定发明的区别技术特征和发明实际解决的技术问题；（3）判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。
关于本申请权利要求1的创造性，与审查员之所以得出不同的结论，笔者意见分歧最主要在于对第二步和第三步的理解。
（1）对于第二步，“确定发明的区别技术特征和发明实际解决的技术问题”时，《审查指南》规定：“在审查中，应当客观分析并确定发明实际要解决的技术问题，为此，首先应当分析要求保护的发明与最接近的现有技术相比有哪些区别特征，然后根据该区别特征所能达到的技术效果确定本发明实际要解决的技术问题。从这个意义上说，发明实际要解决的技术问题，是指为获得更好的技术效果而对最接近的现有技术进行改进的技术任务。”
（2）对于第三步，“判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见”，《审查指南》规定要从最接近的现有技术和发明实际解决的技术问题出发，判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。判断过程中，要确定的是现有技术整体上是否存在某种技术启示，即现有技术中是否给出将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题（即发明实际解决的技术问题）的启示，这种启示会使本领域的技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接 近的现有技术并获得要求保护的发明。
具体到本发明权利要求1，从对比文件1要解决的技术问题出发，根本不可能需要解决溶出度的问题（二者的技术效果不可兼得，获得一个技术效果，必然牺牲另外一个技术效果）。因此，本领域的技术人员不可能有动机改变对比文件1的技术方案以获取权利要求1的技术手段。
笔者认为，在判断一项发明是否具有突出的实质性特点时，应该全面考虑现有技术的启示，这其中，既包含提出技术问题的启示和提出技术方案的启示，二者不可以偏颇。否则，对于很多因创造性不被授权的发明而言，将有失公允。
青霉素生产工艺过程 一、青霉素的发酵工艺过程 1、工艺流程 （1）丝状菌三级发酵工艺流程 冷冻管（25°C，孢子培养，7天）——斜面母瓶（25°C，孢子培养，7天）——大米孢子（26°C，种子培养56h,1:）——一级种子培养液（27°C，种子培养，24h,1:）——二级种子培养液（27~26°C,发酵,7天,1:）——发酵液。 （2）球状菌二级发酵工艺流程 冷冻管（25°C，孢子培养，6~8天）——亲米（25°C，孢子培养，8~10天）——生产米（28°C，孢子培养，56~60h,1:）——种子培养液（26~25-24°C，发酵，7天，1：）——发酵液。
一、青霉素的发酵工艺过程1、工艺流程（1）丝状菌三级发酵工艺流程冷冻管（25°C，孢子培养，7天）——斜面母瓶（25°C，孢子培养，7天）——大米孢子（26°C，种子培养56h,1:）——一级种子培养液（27°C，种子培养，24h,1:）——二级种子培养液（27~26°C,发酵,7天,1:）——发酵液。（2）球状菌二级发酵工艺流程冷冻管（25°C，孢子培养，6~8天）——亲米（25°C，孢子培养，8~10天）——生产米（28°C，孢子培养，56~60h,1:）——种子培养液（26~25-24°C，发酵，7天，1：）——发酵液。
大学生检验员实习总结1000字范文
通过这次实习，我觉得我收获很大，首先，我知道了实习总结怎么写。同时，在老师的指导下，我也知道了毕业论文怎么写。这次实习使我明白走向社会工作是一件多么不容易的事。在以后的工作中，我一定会珍惜机会，争取将工作做得更好。以下是我的毕业实习个人总结：
首先我在这次任务中担任检验员，虽然任务算是最轻的，但重要是熟悉各个部门操作流程。主要方面有①各岗位车间的标准程序规章②设备仪器工具的使用③ 原料辅料检验入库发放记录④关键工序主要瓶颈⑤不同环境下生产产品的检验⑥检验记录。其次这次实习，帮助我树立药品生产反应是中心、工艺是主体、设备是环境、检验是条件的思想，使我认识到药品生产是按工艺和检测两大主线来实施的。通过这种普遍联系的整体—部分—整体的思维方法和认识过程，使我学到一套科学的训练方法。提高动手、观察、分析、综合等四种能力，促使生产能力的提高落到实处：动手能力是收集毕业设计资料与素材的首要能力。观察能力是生产能力强弱的直接体现。分析能力是前两种能力的`发展。综合能力是前三种能力的总括和提高。通过认识实习——生产实习—— 毕业实习在时间和空间上形成一个实践链，这个链的高端环节毕业实习—毕业设计（论文）将使学生的四年学习的庞杂而繁多的知识和理论得到一次新的全面的“装配”与升华。
我这次毕业实习的题目是《青霉素的工业生产及相关影响检测》。青霉素由真菌产黄青霉产生的。青霉素的生产目前主要用微生物发酵法进行生物合成。很少数亦可用化学合成法生产。此外还可将生物合成法制得的青霉素用化学或生化方法进行分子结构改造而制成各种衍生物，绝大多数青霉素是针对新药物开发的，因此人们总希望在发酵过程或其后的工艺过程中努力提高其产率。本研究旨在探讨不同发酵条件对青霉素发酵的影响，为调控生产青霉素提供最佳的发酵条件，和缩短生产周期，提高产量提供科学依据
实习的开始通过对青霉素生产工艺的文献检索，对整理资料的认真学习和分析，掌握了青霉素的一般生产工艺流程，并有针对性的了解了青霉素的生产环境，生产状况有了实质性的认识。通过实习期间对不同ph值温度最适时间生产的青霉素进行管碟法检测。而系统的认识到了青霉素质量检验。通过不同环境生产青霉素为调控生产青霉素提供最佳的发酵条件，和缩短生产周期，提高产量提供科学依据。最后查阅青霉素的主要用途。（研究和医药方面）了解到临床上主要用于革兰阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等的感染。和用于分子生物学研究
这次实习对我来说收获非常大，真是学有所用，我可以把以前书本上学到的知识和实际工作结合起来，使我对我所学的专业技术有了更大的兴趣，也学到了一个科研工作者应该有的态度，就应该是脚踏实地，吃苦耐劳。在以后的学习生活中我一定要积极主动学习老师同学的优点和长处。本次实习相信对我以后的工作会有很大帮助，是我走向社会的最后一堂很有意义的实践课。
青霉素的工业背景？
大体上分可以按以下流程走；制麦----糖化----发酵-----过滤-----包装，细分的话：制麦；选麦----洗麦------浸麦-------发芽-------烘干------贮存（回潮）糖化；粉碎----糖化------糊化-------过滤-------洗糟-------煮沸-------冷却-----充氧发酵；酵母添加------前发酵-------回收酵母------后发酵-------老熟过滤；过滤------抗氧化剂添加-----稳定包装；选瓶-------洗瓶-------灌装-------压盖-------杀菌-------贴标------喷码-------装箱------入库
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啤酒厂设计开题报告由于开题报告是用文字体现的论文总构想，因而篇幅不必过大，但要把计划研究的课题、如何研究、理论适用等主要问题说清楚，应包含两个部分：总述、提纲。1 总述开题报告的总述部分应首先提出选题，并简明扼要地说明该选题的目的、目前相关课题研究情况、理论适用、研究方法、必要的数据等等。2 提纲开题报告包含的论文提纲可以是粗线条的，是一个研究构想的基本框架。可采用整句式或整段式提纲形式。在开题阶段，提纲的目的是让人清楚论文的基本框架，没有必要像论文目录那样详细。3 参考文献开题报告中应包括相关参考文献的目录4 要求开题报告应有封面页，总页数应不少于4页。版面格式应符合以下第3部分第2）项“格式”的规定。开 题 报 告一、 选题意义1、 理论意义2、 现实意义二、 论文综述1、 理论的渊源及演进过程2、 国外有关研究的综述3、 国内研究的综述4、 本人对以上综述的评价三、 论文提纲前言、一、1、2、3、·二、1、2、3、··三、1、2、3、结论四、论文写作进度安排毕业论文开题报告提纲二、目的意义和国内外研究概况三、论文的理论依据、研究方法、研究内容四、研究条件和可能存在的问题五、预期的结果六、进度安排七、教研室可行性论证结论
一般的啤酒发酵流程是，麦芽粉碎----糖化糊化------液化----------过滤-----发酵-----------再过滤------包装
摘 要:现代化的能源应用更倾向于清洁、无污染的方向,虽然乙醇作为原料消耗不可避免的仍旧会对自然资源出现一定的侵占和影响,但作为一种消耗向清洁的能源类型来说具有更高的优势。因此我们提出了如何提升煤制乙醇产出的思考,煤制乙醇能够在较大程度上满足能源应用的需求,并且具有更高的可开发性。所以,本文提出了从煤制乙醇工艺完善的角度思考,提升其产量、质量和安全性的分析。 关键词:煤制乙醇 生产工艺 设备 方案 中图分类号:TQ536 文献标识码:A 文章编号:1672-3791(2012)05(a)-0106-01 1 煤制甲醇的化学生成原理 煤制甲醇的转化过程是通过一氧化碳来进行过渡的,分为两个阶段:一是一氧化碳生成;二是甲醇合成。 一氧化碳生成是通过煤高温气化来实现的,煤在高温常压下和气化剂进行反应,从而生成一氧化碳、氢气、二氧化碳这三类气化产物,气化剂通常是水蒸气和空气混合气。经过高温气化反应促使煤的气化,最终产物中的一氧化碳和氢气都属于甲醇合成必须的原料,其中的二氧化碳在高温气化反应中能够部分的与碳进行再次反应而生产一氧化碳。当然在生产过程中产生的二氧化碳属于废气,但可以利用黑铁(四氧化三铁)作为催化剂,加入氢气进行高温催化循环反映,该反映可以再次将部分二氧化碳转化为生产所需的一氧化碳,并最终通过高压水吸收法去除残余的二氧化碳。 第二阶段是甲醇合成阶段,甲醇合成反映是应用了一样乎他和氢气的可逆化学反应来进行的,在实际大批量生产中,需要通过温度、压力和催化剂控制来实现最大化(将副反应程度将至最低)的生产。合成甲醇的反应温度低,所需压力低,能耗也低,但温度低,反应速度变慢,所以催化剂是关键因素。合成甲醇原料气H2/CO的化学计量比是2∶1。一氧化碳含量过高对温度控制有害,且能引起羰基铁在催化剂上的积聚,使催化剂失掉活性,故采用氢气过量过量,H2/CO摩尔比为～较好。 2 煤制甲醇的常规工艺流程 常规的煤制甲醇工艺流程主要分为三大阶段,分别为气化、转化和甲醇洗三个阶段,其主要流程如下。 首先是气化阶段。气化分为以下步骤:(1)煤浆生产,煤浆生产时确保气化反映水平的重要准备工作,煤浆的植被需要将焦煤原料磨细,植被成越65%的煤浆,磨煤通常采用湿法,可防止粉尘飞扬,环境好；(2)气化,气化阶段的反应时对煤浆进行简单粗制氧化反应获得粗制合成气的过程中,该过程中的温度应当控制在1350°C～1400°C,气压控制在(G),该企划反映属于书剑完成,反应生成的热气体和熔渣经过激冷水浴后,最终气体进入反映变化流程,熔渣被分离进行灰水处理；(3)灰水处理,该工作是对气化阶段中产生熔渣进行二次处理的过程,需要完成渣水分离、熔渣闪蒸过滤这亮相工作,分离后的水用作循环使用,闪蒸制作后过程中的热气体进回收热量用于后续生产,其他溶质进行出厂的再处理。 其次是转化阶段。该阶段是煤制甲醇原理中的第二步骤,由气化碳洗塔来的粗水煤气经气液分离器分离掉气体夹带的水分后,进入气体过滤器除去杂质,然后分成两股,一部分(约为54%)进入原料气预热器与变换气换热至305℃左右进入变换炉,与自身携带的水蒸汽在耐硫变换催化剂作用下进行变换反应,出变换炉的高温气体经蒸汽过热器与甲醇合成及变换副产的中压蒸汽换热、过热中压蒸汽,自身温度降低后在原料气预热器与进变换的粗水煤气换热,温度约335℃进入中压蒸汽发生器,副产蒸汽,温度降至270℃之后,进入低压蒸汽发生器温度降至180℃,然后进入脱盐水加热器、水冷却器最终冷却到40℃进入低温甲醇洗吸收系统。 最后是甲醇洗阶段。该阶段是完成能源应用型甲醇生产的必要阶段,通过吸收系统来处理转化阶段反映后气体中的二氧化碳、硫化物、水蒸汽和其他微量杂质,该阶段主要包括以下系统:(1)吸收系统,吸收系统是该阶段生产中最为核心的系统,完成非相关性气体和杂志的吸收,一般生产中会采用两套系统来分别处理变化气和为变化气；(2)溶液再生系统,该系统完成非相关性气体和杂质的最终处理,从高压闪蒸器上部和底部分别产生的无硫甲醇富液和含硫甲醇富液进入H2S浓缩塔,进行闪蒸汽提,甲醇富液采用低压氮气汽提,高压闪蒸器下部的含硫甲醇富液从塔中部进入,塔底加入的氮气将CO2汽提出塔顶,经气提氮气冷却器回收冷量后,作为尾气高点放空,富H2S甲醇液自H2S浓缩塔底出来后进热再生塔给料泵加压,甲醇贫液冷却器换热升温进甲醇再生塔顶部,分离出的酸性气体去硫回收装置,最终的废水进入污水系统进行处理；(3)甲醇最终合成。 3 煤制甲醇常规工艺的经济性和安全性考量 首先是生产流程的经济性问题,在不考虑目前甲醇最为能源引用的市场状态,仅考虑该类生产流程的经济性来说,可以从原料应用、生产过程能源的纯投入、设备成本投入、废物废料再处理成本投入几个角度来进行说明:(1)原料应用方面,能源用甲醇生产已经排除了传统的乙炔水合法和发酵法,利用煤作为原料进行规模化生产更具可行性,现阶段用煤作为原料进行甲醇生产是最经济、最可靠的一种方式；(2)生产能源的纯投入,目前煤制甲醇的研究已经逐步成熟,生产过程中对于高温气体余热的再利用已经相当完善,而且生产过程中的加高温加热过程所需的热量相对于煤炭其他类型的生产消耗更少,切废弃物的产出也更少；(3)设备成本投入,目前国内煤制甲醇技术已经毋庸置疑,技术性投资基本不属于需要考虑的问题,本身生产过程中的能源需求又很低,整体的设备运行和维护的成本相当低廉；(4)废物废料处理成本,从上述的工艺流程介绍中可以了解到,煤制甲醇生产过程中的废料是需要进行二次处理,其中部分用于二次生产,部分用于污染处理,相对于煤炭能源的直接利用来说,废料处理上的成本几乎可以忽略。 其次是安全性的考虑,煤制甲醇的安全性考虑主要在于环境安全因素方面,相对于类型相似的煤制天然气来说,煤制甲醇和煤制天然气中较为突出的煤制烯烃来说,生产过程中的副产水消耗较少、废气产出较少,无论从自然资源占用还是污染物产出方面,煤制甲醇都有更高的优势。 参考文献 [1] 曾纪龙.大型煤制甲醇的气化与合成工艺选择[J].化工技术经济,2005(7). [2] 李永生.煤制甲醇项目的可行性分析[J].同煤科技,2005(1). [3] 陈银生,应于舟.采用AspenPlus软件对德士古煤气合成甲醇工艺中CO变换工段的模拟[J].皮革化工,2005(6). [4] 李永生.煤制甲醇项目的可行性分析[J].同煤科技,2005(1). [5] 曾纪龙.大型煤制甲醇的气化与合成工艺选择[J].化工技术经济,2005(7).
甲醇的生产，主要是合成法，尚有少量从木材干馏作为副产回收。合成的化学反应式为： H2 + CO → CH3OH 合成甲醇可以固体（如煤、焦炭）液体（如原油、重油、轻油）或气体（如天然气及其他可燃性气体）为原料，经造气净化（脱硫）变换，除去二氧化碳，配制成一定的合成气（一氧化碳和氢）。在不同的催化剂存在下，选用不同的工艺条件。单产甲醇（分高压法低压和中压法），或与合成氨联产甲醇（联醇法）。将合成后的粗甲醇，经预精馏脱除甲醚，精馏而得成品甲醇。高压法为BASF最先实现工业合成的方法，但因其能耗大，加工复杂，材质要求苛刻，产品中副产物多，今后将由ICI低压和中压法及Lurgi低压和中压法取代。