导语： 吸烟、喝酒、喝茶 ，这三个项目是很多人在日常生活当中都存在的习惯。
在这其中 ，吸烟与喝酒属于比较典型的坏习惯，对于 身体 健康 而言没有好处而喝茶，却会给身体 健康 带来益处， 但是如果不 健康 的喝茶也会威胁个人的身体健 康。
那么这三种习惯 对身体到底都有哪些影响呢？ 这三样到底哪一个对身体伤害最大呢？如果你这三样都占，不妨一起来了解一下。
01
抽烟、喝酒和喝茶，哪个对身体伤害最大？三样都占的人不妨了解下
虽然大家在日常生活当中经常劝别人要戒掉香烟和酒，但是北大的一项研究却发现，同时 喝酒、抽烟以及喝烫茶会容易增加食管癌的发生风险。
发表在《Annals of Internal Medicine》，是由北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系的吕筠教授和她的团队， 进行了一项关于食管癌的风险研究。
研究结果发现，对于那些同时有喝酒、抽烟以及喝烫茶的人，他们患食管癌的风险会增加5倍，那么喝酒、抽烟以及喝茶这三个行为习惯， 到底哪一个对身体的损伤最大一些呢？
喝酒
有相关数据研究显示有害饮用酒精，导致每年全世 界有300万的死亡病例，在这其中男性能占到3/4。
除此之外，世界卫生组织也指出有害饮用 酒精会容易导致200多种疾病找上门来。
酒精对于肝脏有着直接的毒害作用，会容易带来肝损伤，饮酒也与癌症有着一定的关系，即便是少量饮酒， 也会容易增加癌症的发生风险。
除此之外对于哺乳期、孕期饮酒还会影响到胎儿的发育 ，儿童、青少年饮酒同样也会影响发育阶段的脏腑功能正常。
西班牙神经科学研究所以及德国中央心理研究所的联合研究小组， 进行了一个相关研究调查，通过对比90名酗酒者以及36名不饮酒者的脑部影像， 最后结果发现酒精对于大脑里的海马体和前额皮质的影响是比较大的。
并且 海马体以及前额皮质与 情感 、记忆、行为以及决策等因素有关 ，并且这种影响会在停止饮酒之后持续6个星期左右。
著名医学杂志《柳叶刀》也曾经多次提醒，最安全的饮酒量是0， 没有所谓的安全饮酒量，只要是喝酒就会损伤身体。
抽烟
《中国吸烟危害 健康 报告》指出：现如今吸烟者当中将会有一半人由于吸烟提早死亡 ，吸烟者的平均寿命要比不吸烟者缩短10年左右。
香烟经过点燃之后， 其中的烟雾里含有上百余种有害物质， 其中含有至少69种致癌物。
比如甲醛，芳香胺类等物质，还有许多有害气体， 比如一氧化碳，尼古丁等，以及多种重金属及放射性物质。
这些有害的成分都有 可能会导致慢性呼吸系统疾病，糖尿病心脑血管疾病 ，生殖器官，疾病消化系统疾病，甚至是恶性肿瘤等问题出现， 对于身体 健康 而言，有百害而无一利。
喝茶
正确喝茶确实会给身体 健康 带来好处， 但是有一些不当的喝茶方式却不利于身体 健康 。
在空腹喝茶的状态之下，茶多酚会对胃黏膜刺激更大， 还会稀释一些胃液影响正常的胃部消化功能；
如果经常喝浓茶， 浓茶里含有非常多的茶碱、咖啡因等物质，会 对胃黏膜有着非常明显的刺激， 容易导致水肿，炎症，糜烂，甚至是胃溃疡问题出现。
如果在日常生活当中经常爱喝烫茶， 会容易烫伤咽喉，口腔食管黏膜。增加食管疾病的发生风险；
也不要一次性喝多种茶， 这样会影响肠胃功能，我 们的胃部无法正常吸收。
除了上述所讲到的几种不良饮茶方式以外 ，对于肝病患者，哺乳期妇女，孕妇，儿童冠心病患者，尿结石患者，贫血患 者等人群而言， 茶叶当中含有草酸以及生物碱等物质，所以并不太适合喝茶。
02
茶叶可以消除烟酒对身体的危害吗？
茶叶当中含有丰富的茶多酚和儿茶素等营养物质，被很多人看作是清除自由基抗氧化的好帮手 ，在世界范围内也有特别多的研究表明，适 当饮茶可以给身体 健康 带来帮助，可以 帮助降低心脑血管问题的发生，有助于保护身体 健康 。
所以一些爱喝酒爱抽烟的人，在没有办法戒除掉这些坏习惯时， 就可以选择通过饮茶来养护身体 健康 ，但是结果真的能够满足人们的愿望吗？
北京大学公共卫生学院的一项研究调查发现， 喝茶和很多种癌症之间都存在着一定的联系。
在参事的人群里有大约的男性以及 %的女性，每天都在坚持喝茶，但是喝茶多的人和喝茶比较少的人相比较， 发生癌症的风险反而更高了。
研究者认为这与中国人烟酒茶不分家的饮食习惯有着非常大的关系，认为喝茶可以帮助预防癌症也能够消除烟酒对于身体的损伤，导致大家在吸烟喝 酒时会更加肆无忌惮，这也会在无形之间增加癌症的发生风险，使身体 健康 受损。
03
关于这3件事，大家需要明确的一些东西
04
茶叶喝对了胜过吃补药，春天常喝这2款茶，清新怡人解春困
红茶
红茶是全发酵茶，采用茶树的新芽来作为原料，烘焙而成茶性温和，刺激性比较弱，并且 茶汤颜色浓郁，品尝起来香甜浓厚。
在春季空气是非常干燥的，也会容易带来上火问题，情绪 也会总是变得暴躁易怒。
此时适当的饮用一些红茶可以神清气爽，缓解身体的各种压力 ，也能够使春困得到消解，帮助提神醒脑，增强抵抗力。
菊花茶
菊花不仅可以用来泡茶喝 ，同时菊花还是一味中药材。
经常喝菊花，不但能够起到清热解毒的效果，还可以 消除困乏，清肝明目，在春季适当的喝一些菊花茶是再合适不过的事情了。
但是大家也要注意一点，菊花性寒， 如果你是阳虚体质或者是有脾胃虚寒的问题，尽量少去喝菊花茶。
结语：总体而言，抽烟与喝酒这两个行为习惯都会容易损伤身体 健康 ，所以大家在日常生活当中一定要远离他们，而喝茶的话也要掌握正确的喝茶方式，喝醉了才会对身体 健康 有益，如果喝错了同样也会损伤身体。
这和我们的饮食文化有关，我们吃的东西大多都是非常高温的，像炒菜、火锅之类，不像外国人的寿司、汉堡，不会烫嘴，经常吃高温的东西就容易引发食管癌。
我觉得是因为饮食方面不太注重健康，所以很容易不顾忌摄取食物方面的问题。
全球一半以上的食道癌，都是在中国，这也有可能和中国的饮食习惯有关，中国人就愿意吃一些热的食品，太热的食品很容易产生食道癌。
9月23日，首个针对我国儿童青少年癌症发病率和卫生服务可及性现状的研究论文在国际期刊《柳叶刀》上发表。该研究由首都医科大学附属北京儿童医院倪鑫教授儿童肿瘤研究团队完成。研究发现，白血病约占儿童肿瘤的32%，淋巴瘤占比约，其余将近60%的肿瘤是实体肿瘤，说明儿童实体肿瘤的流行病学负担被低估。研究团队分析了国家儿童肿瘤监测网络数据及国家相关领域数据库信息，估算了2018年1月1日至2020年12月31日中国儿童（0～14岁）和青少年（15～19岁）的癌症发病率；基于儿童肿瘤国际分类标准，报告了12个主要诊断组、47个亚组和81种癌症亚型的最新发病率。结果显示，2018年—2020年，我国共有121145名儿童和青少年被诊断出癌症；3年平均总发病率为万，0～14岁儿童癌症的发病率为万，15～19岁青少年癌症发病率为万。在儿童中，排名前三位的癌症依次为白血病（万）、中枢神经系统肿瘤（万）和淋巴瘤（万）；在青少年中，恶性上皮癌症和黑色素瘤位居第一（万），其后是白血病（万）和中枢神经系统肿瘤（万）。
《柳叶刀》是1823年爱思唯尔（Elsevier）出版公司出版的杂志，部分是由李德·爱思唯尔（Reed Elsevier）集团协同出版。1823年由汤姆·魏克莱（Thomas Wakley）所创刊，他以外科手术刀“柳叶刀”（Lancet）的名称来为这份刊物命名，而“Lancet”在英语中也是“尖顶穹窗”的意思，借此寓意著期刊立志成为“照亮医界的明窗”（to let in light）。
2013年10月，英国世界权威医学杂志《柳叶刀》支持巴勒斯坦民族权力机构已故主席阿拉法特系死于钋中毒的说法，并刊登了瑞士科学家的有关调查报告，证实阿拉法特系放射性元素钋210中毒死亡。
2005年的总编辑为李查·荷顿（Richard Horton）。《柳叶刀》始终在一些重大的医学议题上以直言敢说闻名，而其直言无讳的例子如：批评世界卫生组织，拒绝让顺势疗法的功效正式成为众多治疗法选择中的一种，发表2003年美伊战争平民伤亡的统计，不赞成李德·艾斯维尔（Reed Elsevier）集团与军需产业（Arms industry）有所关联。
影响冲击
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《柳叶刀》以其在全世界所拥有的高影响因子，以致有一群
《柳叶刀》专辑中文版
重要的读者阶层来支持它。本期刊登载有：原创性的研究文章、评论文章（“小组讨论”及“评论”）、社论、书评、短篇研究文章，也有其它一些在刊内常登载的文章，诸如特刊消息、及案例报道等。《柳叶刀医学期刊》被视为一种“核心的”医学综合期刊；其它同性质的刊物有新英格兰医学期刊、美国医学协会期刊、及英国医学期刊.。
然而，在1988年所刊载的一篇文章使它受到严厉批评，在这篇文章中作者提高了麻腮风三联疫苗、自闭症以及一些疫苗接种争议（Vaccine controversy）这三者间者有关联的可能性。在2004年，《柳叶刀医学期刊》发表了部分撤回这篇有争议文章的言论。荷顿博士也公开的说明这篇文章“有致命的错误”，是由于其中的一位作者有着严重的利益冲突，而他并没有向《柳叶刀医学期刊》陈述过这些事。当本刊发表了伊拉克平民的死亡人数的估计值计有10万人，而时间正好在2004年11月美国总统选举前两天，因此又招来政治企图的指责。
代表文章
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支持阿拉法特死于中毒
2013年10月13日，英国世界权威医学杂志《柳叶刀》支持巴勒斯坦民族权力机构已故主席阿拉法特系死于钋中毒的说法。《柳叶刀》刊登了瑞士科学家的有关调查报告，证实阿拉法特系放射性元素钋210中毒死亡。报告称“发现阿拉法特的血液、尿液，以及口水痕迹含有高度放射性物质”。阿拉法特于2004年病逝，当时诊断死于一种血液疾病。
期刊家族
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《柳叶刀》已延生出几种附属性的专业期刊，这些期刊刊名均以柳叶刀来开始命名如——《柳叶刀神经学》（神经学）、《柳叶刀肿瘤学》（肿瘤学），及《柳叶刀传染病》（传染病）。所有的这些《柳叶刀》附属性的专业期刊于医学期刊中均已建立了重要的名声，纵然这些期刊大多开始出刊时仅登载一些评论性的文章。
负面消息
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癌症研究人员约翰·苏得博（John Sudbo）及其他13位共同作者于2005年10月《柳叶刀》发表的《非甾体抗炎药及口腔癌的风险：巢式病例对照研究》（Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of oral cancer: a nested case-control study）伪造文内数据。
2010年，《柳叶刀》杂志将一种新型超级细菌命名为“新德里金属酶1号”，印度方面表示强烈不满。
《柳叶刀》（The Lancet）为世界上最悠久及最受重视的同行评审性质之医学期刊，主要由爱思唯尔（Elsevier）出版公司发行，部分是由李德·爱思唯尔（Reed Elsevier）集团协同出版。1823年由汤姆·魏克莱（Thomas Wakley）所创刊，他以外科手术刀“柳叶刀”（Lancet）的名称来为这份刊物命名，而“Lancet”在英语中也是“尖顶穹窗”的意思，借此寓意著期刊立志成为“照亮医界的明窗”（to let in light）。这是网购地址： 也有免费的电子版
据韩国媒体报道，美国安舒茨医科大学科罗拉多分校的研究小组发表在《柳叶刀》杂志上，称韩国20-49岁年龄段的大肠癌发生率为，居42个国家之首。另外，韩国20-49岁的青少年大肠癌发病率以每年的速度上升，位居榜首。韩国年轻肠癌病人数量的增加，主要是因为他们的饮食习惯在短期内无法改变，加上喜欢吃加工肉类 ，而年轻人肥胖、慢性炎症等状况的加剧。
三星首尔肿瘤医院院长李佑镛则表示，与日本等亚洲国家相比，韩国的年轻人更喜欢加工肉类，特别是煮得太熟或烤得太烂的食品。运动次数少于西方国家的年轻人，也是一个很大的风险。”另外，与老年人相比，韩国的年轻人很少去医院，即便有腹部疼痛等可疑的肠癌征兆。所以造成韩国青年肠癌发病率全球第一就是因为这些韩国年轻人喜欢吃加工肉类，而且这些韩国年轻人吃饭之后又不运动，所以才导致肠癌的发生。
而肠癌的早期表现为没有任何的临床表现，只有不适、消化不良、大便潜血等。随着癌肿的发生，临床上会出现大便习惯改变、腹痛、便血、腹部包块、肠梗阻等，同时伴有贫血、发热、消瘦等全身症状。肿瘤的转移、浸润可能导致病变组织发生变化。结直肠癌的发病部位不同，其临床症状和体征也不尽相同。
总的来说，韩国青年肠癌发病率全球第一的这个事情上传到柳叶刀杂志论坛以后就引起了我国很多网民的关注，毕竟肠癌是一种死亡率非常高的疾病，而造成韩国青年肠癌发病率全球第一就是因为这些年轻人喜欢吃加工型肉类，而且饭后又不喜欢运动。
《柳叶刀》是1823年爱思唯尔（Elsevier）出版公司出版的杂志，部分是由李德·爱思唯尔（Reed Elsevier）集团协同出版。1823年由汤姆·魏克莱（Thomas Wakley）所创刊，他以外科手术刀“柳叶刀”（Lancet）的名称来为这份刊物命名，而“Lancet”在英语中也是“尖顶穹窗”的意思，借此寓意著期刊立志成为“照亮医界的明窗”（to let in light）。
2013年10月，英国世界权威医学杂志《柳叶刀》支持巴勒斯坦民族权力机构已故主席阿拉法特系死于钋中毒的说法，并刊登了瑞士科学家的有关调查报告，证实阿拉法特系放射性元素钋210中毒死亡。
这是因为现在他们的饮食习惯很不好，而且韩国是一个比较喜欢吃泡菜的国家，泡菜中含有的盐分是非常的高的。
用现在的答案来回答要以前的问题，资本是万恶的源泉，就如同有辉瑞在，口罩就不会脱一样！
由于中国工业化晚，正好躲过了这玩意儿最泛滥的阶段。[捂脸]
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1902年氢化植物油技术被发明；
1956年，医学期刊《柳叶刀》上的一篇报道称，氢化植物油会导致人体内的胆固醇升高；中国在80年代后期开始引进这个技术；
1997年，《新英格兰医学杂志》发表了哈佛医学院等机构的一项研究，结论是反式脂肪酸的摄入会增加冠心病的发生率；1999年美国开始要求标注含量；
2011年10月，我国公布标准GB28050-2011，要求强制标注；
2013年，FDA（美国食品药品监督管理局）进一步取消了部分氢化植物油的GRAS资格，要预先批准才能使用，几乎相当于“禁用”了；
2018年5月，世界卫生组织发布了一个名为“取代”（replace）的行动指南，向反式脂肪酸发出了最后的宣战。
氢化植物油包括人们熟知的奶精、植脂末、人造奶油、代可可脂等。它是普通植物油在一定的温度和压力下加入氢催化而成。经过氢化的植物油硬度增加，保持固体的形状，可塑性、融合性、乳化性都增强，可以使食物更加酥脆。同时，还能够延长食物的保质期，因此被广泛地应用于食品加工。
但氢化植物油不等于反式脂肪酸。只有在技术不成熟的情况下，部分已氢化的脂肪分子会脱氢变回不饱和脂肪，在这个过程中一部分会变回原来的顺式，一部分发生扭转就会变成反式脂肪。在工艺成熟的情况下，这种脱氢是可以被抑制甚至避免的。
中国人反式脂肪酸的主要摄入来源可能还是油炸、爆炒的过程油温过高。
因为氢化油是表面活性剂的重要原料。
氢化油广泛用于食品和化状品和日化行业。在人工催化加氢之后，产生逆式的反式脂肪，它方便、美味、便宜，能延长西点保质期、改善口感。
氢化油简介：
氢化油就是人们通常所说的反式脂肪酸，或称硬化油，就是把液态植物油通过加氢反应使其变成固态饱和脂肪酸。少量食用对人体危害不大，但长期食用在人体内累积对健康有害，国家对在食品中使用有严格规定，只要符合规定就没问题，同时其应用广泛国家禁止会影响别的行业，只有加强监控。
功效与作用增进食欲、御寒、润肠通便猪油是由猪的脂肪炼制的油，常温下为白色或浅黄色固体。具有增进食欲、润肠通便、补肺止咳、御寒、解毒、补虚、润燥等功效。1、增进食欲：猪油色泽白或黄白，具有特殊香味，深受欢迎，可以增进食欲。2、御寒：猪油中含有多种脂肪酸，饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸的含量相当，能提供热量，寒冷地区的人常食用猪油，可以起到御寒作用。3、润肠通便：猪油滑腻，又入大肠经，可以“润滑”肠道，使排便通畅，所以猪油具有润肠通便的功能。4、解毒：猪油对于斑蝥毒、芫青毒、亭长、野葛、硫磺毒等有一定的缓解作用，还有助于解五种疸疾，如黄疸、谷疸、酒疸、黑疸、女劳疸，还可缓解疸疾带来的水肿症状。5、补虚：猪油可以滋养五脏，对脾胃和肺的滋养作用较好。猪油味甘，可使脾胃强健，有开胃助消化的功效，所以脾胃虚弱、食欲不振、身体瘦弱的人群可用猪油来增肥。6、润燥：猪油可使皮肤光滑细腻，有弹性，也有助于治疗脱发。肺主皮毛，即人体皮肤，毛发的生长靠肺滋养，猪油能补益肺阴，间接促进皮肤和毛发的修复。7、补肺止咳：如果肺部发热，干咳不止，不但需要清热，还要补脾，猪油有较好的补肺止咳作用，对于干咳不止症状有较好的治疗效果。
PD-L1阿得贝利单抗是咱们国家首个自主研发的PD-L1抑制剂，它是用于治疗广泛期小细胞肺癌的，目前CAPSTONE-1 III期临床研究成果已经正式全文在线发表于《柳叶刀·肿瘤学》了，研究成果能够在国际权威学术期刊上全文发表，也从另一个角度证实了其含金量。事实上，广泛期小细胞肺癌属于难治性∞、高侵袭性的肺癌亚型，之前患者的治疗选择始终有限，既往研究中，研究人员探索过分子靶向药物在小细胞肺癌治疗中的价值，但是40年来几乎没有突破，而直到近几年，以PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂为小细胞肺癌患者带来了希望的曙光。
2019年6月，医学权威杂志《柳叶刀》发表了一篇重磅论文，文章中研究了1990-2017年中国近三十年全国各省市居民的主要死亡原因，该项研究由中国CDC、北京协和医院及美国华盛顿大学等共同完成，对于揭示中国人健康状况及患病情况意义重大。
该项研究表明，随着时代变化，威胁中国人健康也在发生变化，如今主要死亡原因已不再是传染病，而是慢性疾病。曾几何时，下呼吸道感染以及新生儿疾病是中国最主要的死亡原因，随着经济发展和现代医学水平提升，死亡率已经降到第十位。取而代之，中风、缺血性心脏病、慢性阻塞性肺疾病、肺癌、阿尔茨海默症成为中国人五大主要死亡原因，其中“中风”更是成为国人健康头号杀手。除此之外，肝癌、胃癌、高血压性心脏病、食管癌等疾病也在危害中国人的健康。
十大危险因素，膳食因素占主要
目前高血压、吸烟、高钠饮食以及空气污染是引发过早死亡的排名前四位的危险因素，诸如高血糖、高血压、高钠饮食、肥胖、高胆固醇等都是和膳食紧密相关，由此可见大部分的疾病死亡都是不良的日常饮食生活习惯导致的。吸烟更是成为中国各地区导致寿命减少的首要危险因素，提倡禁烟、低盐、减食是未来健康趋势。
整体而言，经济越发达地区、越靠近东南沿海，疾病负担越小，这主要和经济发展水平及医院基础设施相关。
孕产妇及新生儿死亡率出现70-80%大幅度下降，从侧面反映了中国经济的发展以及疾病负担从传染病向慢性疾病的转变。
肺癌是发病率最高的肿瘤，癌度对肺癌的相关文献研究和科普将会一直进行。癌度致力于帮助患者和家属获取相关信息，在最恰当的时机做出恰当的决策，获取更好的可能。
一、认识肺癌
肺是一个位于胸腔的锥形器官，当人吸气时把氧气带入身体，呼气时把人体的二氧化碳排出。人有左右两个肺，分别位于胸部的两边。每个肺由支气管与气管相连。左右两肺各由一条斜行的叶间裂分为上、下两叶。右肺上叶又被一横行的副叶间裂分出一中叶，故左肺为两叶，右肺为三叶。一层称为胸膜的薄膜包围着肺部。
肺具有柔软的、海绵状的构造，在呼吸时可以伸展。肺的内部就像树的枝杈一样。支气管不断分枝，越来越细，最细的分枝称为细支气管，比头发还细，每一条细支气管末端是一团细小的被称为肺泡的囊（见下图）。肺泡行使氧气和二氧化碳的交换功能。
图：肺脏的构造
据统计，每年全球新发肺癌180万。肺癌的5年生存率约为4-17%，这与发现时的分期以及地理区域有关。肺癌分为两大类，小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌又分为非小细胞肺腺癌、非小细胞肺鳞癌和肺大细胞癌。目前靶向治疗研究最多的非小细胞肺腺癌，非小细胞肺鳞癌和肺大细胞癌有相应的临床试验药物。小细胞肺癌的靶向药物目前看来还比较远，不过小细胞肺癌对放化疗很敏感。
肺癌初诊后，后续的治疗大致遵循以下的步骤：
二、肺癌的早期诊断
肺癌的早期诊断目前没有较为稳妥的技术，常规体检的胸片对于发现肺癌无太大助益。国内外目前认可的是对高危患者使用低剂量CT，高危患者的定义：55岁以上，每年抽烟≥30包。低剂量CT筛查出较小的结节也不一定都是肺癌，而且CT还存在一定的辐射性，且成本较高，不适合作为普筛手段。而且低剂量CT筛查具有一定的假阳性，如果很小的结节在每一年的检查中没有大小变化，一般倾向于观察。未来如果可以把分子检查手段，如肿瘤标志物、血液循环肿瘤DNA，循环肿瘤细胞计数和低剂量CT结合起来，可能有望提供肺癌早期诊断的检出率、敏感性和特异性。
癌度请您看下图：国内外几个大型的临床试验，使用的都是低剂量CT，这些试验入组了几万名受检者，连续跟踪很多年，可以看出来筛查出的早期肺癌比例约在1%以下，而且I期肺癌比例很高，都在60%以上，I期没有发现转移的肺癌治愈率是非常高的。因此癌度提醒您，如属于高危人群，确实感觉不适就做个CT吧，胸片不大管用。
图：临床试验中I期肺癌的诊断比例
这一次癌度通过柳叶刀杂志最新的一篇文献，来给大家梳理下肺癌现在的治疗措施和比较新颖的靶向治疗手段。
三、早期肺癌的治疗
目前，手术是肺癌治愈的唯一手段，即在肺癌发生转移之前就手术切除原发病灶，但很多时候肿瘤在很小的时候就发生了转移，因此没有办法保证I期肺癌可以100%治愈，因为没有人可以承诺100%没有转移，虽然影像学看起来很小，而且其他脏器没有发现转移灶，但仍无法100%排除。总而言之早期肺癌的五年生存率还是要好很多。下面是几种肿瘤分期的五年生存率。
试验分析表明，IB至IIIA期患者在手术后使用辅助化疗可以获益，在五年生存率上可以有的提升。但是早期肺癌患者辅助使用贝伐单抗对于生存获益没有影响（ECOG1505），非选择的早期肺癌患者使用EGFR的靶向药物如吉非替尼、厄洛替尼也没有生存获益。对于存在EGFR突变的早期肺癌患者使用EGFR-TKI的研究正在进行中，ALK靶点的早期肺癌患者亦是如此。因此对于早期肺癌患者，使用贝伐单抗、EGFR的靶向药物需要仔细咨询医生再决定。
对于I期肺癌患者如存在手术禁忌症，或者排斥手术，可以考虑使用大剂量立体定向放射外科，对肿瘤病灶进行局部控制。一些II期临床试验研究表明立体定向放射外科的5年局部控制率在85%左右。
IIIA-B期的局部进展期肺癌一般不适宜使用手术切除，常规的是使用顺铂、卡铂等含铂的化疗，配合放疗进行控制。
四、晚期肺癌的治疗
晚期非小细胞肺癌患者的治疗进展很大程度受益于分子检测技术的进步，约69%的晚期非小细胞肺癌患者可以找到潜在受益的靶向药物。对于年轻的、非吸烟的腺癌患者，找到潜在靶向药物的概率较大。没靶向治疗机会的肺癌患者一线治疗方案仍然是以铂为基础的化疗，也可以添加贝伐单抗。需要注意的是贝伐单抗不适用于非小细胞鳞状细胞癌，这容易导致较大的出血风险。最近发展起来的PD1对鳞状细胞癌较为适用，其他肿瘤类型也有相应的临床试验。
目前分子靶向研究和应用较为成熟的非小细胞肺腺癌，也是靶向药物最多的肺癌亚型，下图是肺腺癌的基因突变和对应的频率。需注意的是亚裔患者的突变频率有一定的特点，EGFR基因突变频率更高。
图：肺腺癌的驱动基因突变和频率（中国人的EGFR突变频率更高，在40%左右）
肺腺癌常见的基因突变、频率和靶向药物如下：
1、EGFR靶点
EGFR基因突变在肺腺癌里频率较高，非亚裔的频率是10-20%，而亚裔非吸烟患者的频率在40%左右，也有文献统计说50%，这也是为何很多患者盲试易瑞沙和特罗凯也有效的原因，频率几乎一半。EGFR基因在鳞状细胞癌里偶尔出现，没有特别高的频率，因此鳞癌患者谨慎盲试EGFR靶点的靶向药物，最好做基因检测确定突变情况。
EGFR基因90%以上的突变发生在19号外显子缺失和21号外显子的L858R。这两种突变位点适用于第一代EGFR靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。19外显子缺失和L858R突变之外的称之为罕见突变，如L861Q，G719X，S768I等，这些突变位点适合使用第二代靶向药物阿法替尼，即不可逆的EGFR和HER2双重抑制剂。虽然有临床研究表明，阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客观响应率，但是副作用较大，目前阿法替尼优势还是在EGFR的罕见突变位点，或Her2突变导致的耐药。
一般而言靶向药物总是存在耐药的问题，一代EGFR靶点药物耐药的主要原因是EGFR基因的二次突变，即产生了T790M突变，频率为50-65%，存在T790M突变的患者适用的靶向药物是奥希替尼（AZD9291），临床阶段的靶向药物还有Rociletinib（CO-1686）。当然奥希替尼也会耐药，耐药的原因可能是EGFR基因的C797S突变，或者Her2，或者c-MET扩增等。C797S突变如果和T790M突变在同一条染色体则称为顺势构型，目前没有靶向药物，如果C797S和T790M在不同的染色体上，即反式构型，则可以使用一代和三代靶向药物联合来治疗。
存在脑转移的EGFR患者，现有的研究表明如果可以使用靶向药物控制就不进行放疗，全脑放疗仅有一次机会。如果病灶数目小且不超过3个，不能靶向控制，就使用伽马刀。入脑效果较好的靶向药物有特罗凯，达克替尼（PF299804）、AZD3759，AZD9291等。癌度提醒您，需注意的是临床阶段的AZD3759不具有T790M靶点，存在T790M突变的脑转患者建议选择AZD9291。
2、ALK融合
ALK融合基因发现于2007年，后续一系列对应的靶向药物相继出现，目前ALK的靶向药物也有3代了。最常见于ALK基因的20号外显子与EML4发生融合，其他的融合伴侣基因还有KIF5B、TFG和KLC1等，目前发现有27种融合形式，因此检测时需确保这些融合位点都做了详细的覆盖，避免漏检。ALK在非小细胞肺癌的突变频率为2-7%，年轻非吸烟的患者较易出现该基因突变。ALK基因的检测方法有FISH、免疫组化（IHC）、测序等。一般而言是与其他驱动基因互相排斥。
ALK突变的第一代靶向药物是克唑替尼，2011年获批上市，克唑替尼具有ALK、ROS1和C-MET三个靶点。存在ALK突变的患者使用克唑替尼的中位PFS约为个月。克唑替尼耐药后可以使用第二代ALK抑制剂，主要有色瑞替尼（LDK378）、艾乐替尼（CH5424802）、Brigatinib（AP26113）和X-396，其中色瑞替尼和艾乐替尼已经获批上市。这些二代ALK抑制剂都有相应的临床试验，癌度需要着重提醒的是，不同的二代ALK抑制剂对不同的ALK耐药位点起作用（详细见癌度ALK专帖），因此克唑替尼耐药后，较为灵敏地检测出ALK是什么耐药位点，对于选择恰当的二代ALK抑制剂非常有益，由于组织样本难以获取，因此如果对血液样本使用数字PCR检测ALK常见的这些耐药位点，将使得很多患者受益，再次呼吁基因检测公司引起重视，早日开发。
ALK的第三代靶向药物是PF-06463922，该药几乎可以抑制导致克唑替尼耐药的所有耐药位点，靶向ALK和ROS1。最新的研究发现ALK的L1198F突变也导致PF-06463922耐药，但是这一耐药位点可以重新用回第一代克唑替尼。
入脑能力上，艾乐替尼的入脑效果较强，研究显示PF-06463922和克唑替尼也具有入脑能力
3、ROS1基因
ROS1基因的突变形式也是融合，在非小细胞肺癌中的突变频率为1-2%，多见于肺腺癌，目前鉴定出9种融合突变形式。ROS1基因检测的金标准是FISH，其他检测技术有免疫组化、二代测序等。存在ROS1突变的患者一般较为年轻。
ROS1的获批靶向药物为克唑替尼，之前经过化疗治疗的患者使用克唑替尼，72%的患者响应，中位PFS为个月。ROS1突变的患者克唑替尼也会耐药，耐药的形式主要是激酶区域的二次突变（CD74-ROS1的G2032R），其他的耐药情况有旁路激活，如c-KIT或KRAS基因突变，目前正在研究的其他ROS1靶向药物包含色瑞替尼、卡博替尼、PF06463922。癌度需要提醒的是ROS1的靶向药物与ALK的靶向药物不是完全重合的，比如艾乐替尼对ROS1的效果就不理想，因此任何时候请参考数据，慎之又慎。
4、RET融合
RET基因融合在非小细胞肺癌的突变频率为1-2%，非吸烟的肺腺癌和鳞癌里都可能存在RET基因融合突变。RET基因的检测技术与ALK和ROS1的一样，都是FISH、免疫组化和测序等。
多种靶向药物显示对RET基因具有控制作用，如舒尼替尼、索拉菲尼、凡德他尼、卡博替尼、艾乐替尼、阿帕替尼、乐伐替尼和帕纳替尼等，以上靶向药物多数处于临床试验阶段，比较确定的是凡德他尼和卡博替尼。有关RET的靶向药物和相应的临床数据详情请见癌度微信号的RET专贴。
5、c-MET扩增或14外显子跳跃突变
c-MET扩增在肺腺癌的频率为4%，在肺鳞状细胞癌的频率为1%。C-MET如果扩增倍数较高（MET:CEP7比例大于5）可能对MET抑制剂有较好的响应率，如卡博替尼、克唑替尼和INC280（Capmatinib）等。
另外最近发现的c-MET基因的14号外显子跳跃式突变也是一个驱动突变，14外显子跳跃式突变在肺腺癌的频率为3-4%，患者使用克唑替尼或卡博替尼也可以获益。
6、HER2扩增
35%的肺癌存在HER2蛋白过表达，HER2基因水平的扩增频率约为10%，HER2突变在非小细胞肺腺癌的频率约为2%，主要突变形式是20外显子插入突变，女性、非吸烟患者较为常见。
目前没有大样本的数据确切地表明HER2过表达在肺癌里可以应用曲妥珠单抗获益，虽然曲妥珠单抗在乳腺癌、胃食管结合部癌有效，但不是所有肿瘤都可以照搬，有一定组织器官的因素影响其有效性。一项临床II期试验表明达克替尼（PF299804）客观响应率在12%左右。需要注意的是达克替尼具有EGFR和HER2两个靶点，入脑效果很好。其他临床阶段的靶向药物还有曲妥珠单抗、T-DM1。
7、BRAF突变
肺癌里BRAF基因突变频率为3-5%，在吸烟的肺腺癌里较为常见。肺腺癌里BRAF基因V600E占了50%左右。存在BRAF基因突变的肺癌患者对维罗非尼、达拉非尼等靶向药物敏感，客观响应率为42%，中位PFS为个月。在黑色素瘤里观察到联合使用达拉非尼和曲美替尼可以获得较高的客观响应率（63%）。癌度之前报道了肠癌患者联合使用BRAF抑制剂和PI3K信号通路的mTOR抑制剂，有效率也更高。有需要的朋友可搜索关注癌度微信号，回复关键词找到该贴。
8、KRAS突变
KRAS突变在肺癌里非常常见，12号密码子突变频率大于90%，13号密码子频率低于10%。肺腺癌里的KRAS突变频率约为25%，鳞癌里KRAS基因突变频率为5%，在长期吸烟的非亚裔患者里，KRAS突变频率更加的高。直接针对KRAS突变的靶向药物目前还没有，思路是打击KRAS基因下游的MEK靶点，目前的药物有曲美替尼、司美替尼、MEK162、bemaciclib，索拉菲尼和索坦也有MEK靶点。不过目前看来这些靶向药物和化疗联用可能获益更大一些。
9、PIK3CA突变
PIK3CA的突变频率也不是特别高，但是该基因发生激活突变，会导致mTOR信号通路上调，一般使用mTOR抑制剂如依维莫司、雷帕霉素等。针对PIK3CA的处在临床阶段的靶向药物有LY3023414（临床II期），PQR309（临床I期）。
PI3K信号通路里的PTEN、NF1基因等如果发生了失活突变，也可以使用mTOR抑制剂，有关该基因及相关信号通路的内容，请关注“癌度”微信号查阅。
10、NTRK1和NTRK2重排
NTRK1和NTRK2基因重排在非小细胞肺癌的频率约为1-2%，重排突变的检测技术是FISH、免疫组化和二代测序。目前有一些NTRK抑制剂处于研发之中。这些药物分别是Entrectinib（临床II期）、LOXO-101（临床II期）、卡博替尼（临床II期）和DS-6501b（临床I期）。
11、肺鳞状细胞癌的基因突变
癌症基因组图谱的一项研究表明，96%的肺鳞癌患者存在基因突变（检测样本数178例），包含FGFR扩增，PI3K信号通路的基因突变、DDR2、EGFR和HER2的突变等，另外肿瘤抑癌基因TP53和P16突变也常见。
肺鳞癌里FGFR扩增的频率为5-22%，DDR2突变的频率为4%，目前有相应的靶向药物抑制这两个基因突变的临床试验开展，但无确切数据表明有较好获益。
12、小细胞肺癌的治疗
小细胞肺癌里几乎都存在TP53基因和RB1基因的失活突变，有时还有基因组水平复杂的重排。四分之一的患者在NOTCH基因家族也有失活突变。与其他肺癌亚型不同，最近25年里，小细胞肺癌的靶向治疗没有什么突破。唯一批准用于二线的药物是托泊替康。
小细胞肺癌通常对化疗敏感，但很多时候快速地发展出抗药性。因此多数患者使用依托泊苷（在日本使用伊立替康替代依托泊苷）联合顺铂或卡铂的双药化疗。
13、抗VEGF靶向药物
抗VEGF的靶向药物比较适合于化疗联合，但是需要谨记的是局限于肺腺癌，而且没有咯血风险的患者。雷莫芦单抗已经获批与多西他赛联合用于非小细胞肺腺癌。另一种靶向药物尼达尼布获得EMA批准，与多西他赛联合治疗肺腺癌患者，但是FDA没有批准尼达尼布。
14、EGFR抗体
Necitumumab是一种单克隆抗体，靶向于EGFR，Necitumumab与顺铂、吉西他滨联合使用，可以改善晚期鳞状细胞癌患者的生存获益。该药已经被美国FDA批准，但是欧洲EMA仅限该药用于存在EGFR过量表达的患者。
15、免疫治疗
肿瘤的进展不只是基因突变的事情，与肿瘤细胞的环境也有关系，尤其是免疫环境。最近靶向免疫检查点的靶向药物PD1可谓红遍了天。几个进入临床应用或即将进入临床的单克隆抗体药物如下。
PD1药物对肺癌患者的生存获益改善非常好，一项包含129例患者的纳武单抗治疗的非小细胞肺癌试验表明，2年生存率为24%。吸烟的患者和PD-L1表达阳性的患者效果较好。目前PD1药物的使用是二线用药，纳武单抗、派姆单抗都已经获批用于非小细胞肺鳞癌。对于存在PD-L1阳性的非鳞状细胞癌也有推荐使用。但是PD-L1表达不是评估是否能用PD1的标志物，因为PD-L1阳性的患者也有无效的，PD-L1阴性的患者也有有效的，而且PD-L1的检测由于不同机构使用不同的抗体、检测技术不同也有差异。
对于未经过任何治疗的患者，使用PD-1或PD-L1靶向药物，一年生存率超过了70%，这是非常好的数据。
图：PD1/PD-L1靶向药物临床数据
上图为临床试验阶段PD-1或PD-L1靶向药物的临床数据，以上数据源自最近的几个大型临床试验，对照为化疗药物多西他赛。可以看到对肺癌患者来说，PD-L1阳性意味着较高的有效率，但PD-L1阴性也是有效的，不是完全不能用。其实很多时候如果患者已经没有其他的靶向治疗措施了，想试试PD1药物时，做PD-L1表达的检测似乎没有太大必要，因为阴性表达也不是说完全无效，还是可以试试的。
16、晚期非小细胞肺癌的维持治疗
维持治疗分为继续维持治疗和换药维持治疗，培美曲塞是一种既可用于换药维持治疗，也可用于继续维持治疗的化疗药物。另外厄洛替尼也是一种维持治疗的选择。
一般而言4-6个周期的化疗，然后观察，成为了进展期非小细胞肺癌的一线治疗方案。对于存在EGFR或ALK等其他靶向药物抑制的患者，持续服用靶向药物是维持治疗效果必须的。如果存在耐药的症状，需结合CT病灶变化，以及其他的症状考虑重新活检，进行基因检测，查询耐药原因，更换药物进行治疗。
癌度结语：
凭借一篇长帖把肺癌的靶向治疗现状、未来说清楚，非常具有挑战性，癌度的这篇文章不敢说完美，但确实也力求极致，尽量完善。癌度通过一篇长帖较为系统地讲述了肺癌的遗传性突变，靶向药物，免疫检查点药物PD1，基因突变频率和药物有效率等等。在这繁杂的信息时代，对于初诊的肺癌患者，是十分有帮助的。
自助者天助，“度”癌用癌度，癌度愿与您一起努力，未来一定有更多的办法，所以我们相信未来。
编者：翱宇
参考文献：
1、Hirsch FR, et al., Lancet. 2016 Aug 26. pii: S0140-6736(16)30958-8.
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