肺癌 是致死率较高的癌种，死亡病例一直高居世界癌症死亡榜首。近年来，随着免疫治疗的发展，以免疫疗法为基础的综合治疗大大改善了预后，并已成为治疗转移性非小细胞肺癌的主要方法。 新辅助免疫治疗 包括术前和术后。其主要目的是激活患者的免疫系统，诱导已经浸润到肿瘤内部的免疫细胞发挥抗肿瘤作用，杀灭肿瘤细胞，缩小肿瘤，降低肿瘤分期。 近期，一项 新辅助免疫治疗 研究项目NADIM刊发了其3年随访结果，显示新辅助免疫治疗联合化疗，能够为可切除IIIA期小细胞肺癌患者带来病理缓解和生存获益。 NADIM是一项II期研究，共纳入46例IIIA期可切除的非小细胞肺癌患者。具体的 治疗方案 如下： 01 患者接受三个周期的纳武利尤单抗+紫杉醇+卡铂治疗，每21天为一个周期。 02 在治疗结束后6-7周内进行手术。 03 手术后的第3～8周开始接受为期1年的纳武利尤单抗术后维持治疗。 此研究的主要终点是24个月时的无进展生存期，结果在之前已经发表过：无进展生存率为，主要病理缓解率为。这次发表的论文主要涉及次要终点——3年总生存期和生物标记物的分析。 研究人员按照ITT人群和PP人群来评估无进展生存期和总生存期。 ITT人群：包括所有接受新辅助治疗的患者。 PP人群：包括所有接受肿瘤切除并至少接受一周期辅助治疗的患者。 此次研究随访数据表明，治疗完成3年后： 01 ITT组和PP组的存活率分别为和。这是IIIA期非小细胞癌患者前所未有的高存活率，其生存时间是以往历史系列报道的三倍。 02 两组患者36个月和42个月的无进展生存率均为，病情进展的患者的中位进展时间为个月。 03 接受手术的患者的总生存期显著改善（HR：；95%CI）。 04 27例()患者在辅助治疗过程中出现1级或2级不良事件，最常见的是疲乏，在10例患者（）中出现，5例()患者出现3级或4级的不良事件。没有注意到长期毒性。 生物标志物方面，研究人员发现： 01 PD-L1在肿瘤细胞中表达的高低与无进展生存期或总生存期的改善无关，无法作为预测预后的指标。 02 肿瘤突变负荷的评估与生存结果无关，无法作为预测预后的指标。 03 循环肿瘤DNA水平不但与肿瘤大小显著相关，而且，比起循环肿瘤DNA水平高的患者，循环肿瘤DN水平低的患者的无进展生存期和总生存期显著改善，提示循环肿瘤DNA可以作为预测预后的生物标志物。 小知识 循环肿瘤DNA是肿瘤细胞在坏死或凋亡过程中产生的，是一种特征性的肿瘤生物标记。 这项3年随访结果表明，新辅助纳武利尤单抗联合化疗，能够为可切除IIIA期非小细胞肺癌患者带来病理缓解和生存获益，而循环肿瘤DNA有望作为长期生存的预测指标。 不过，由于此次II期研究的样本数量较少，接下来还需要更大样本的III期随机对照试验来进一步验证。参考文献： Provencio M, Serna-Blasco R, Nadal E, et al. Overall Survival and Biomarker Analysis of Neoadjuvant Nivolumab Plus Chemotherapy in Operable Stage IIIA Non–Small-Cell Lung Cancer (NADIM phase II trial)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022: JCO. .
关键词： 自身免疫性疾病；免疫机制；临床科研 自从1980's免疫学蓬勃发展以来，无论自身免疫性疾病、还是其他疾病发病中的免疫学机制，都备受重视。免疫治疗更是成为自身免疫性疾病、癌症、感染性疾病等发展最快速的领域。 经常有朋友问，对于疾病的免疫学研究，怎么做最合适？ 我们先以一张自身免疫性疾病中的示意图来展示免疫发生机制，这篇综述发表于2021年6月17日，由瑞典苏黎世大学完成【1】。 （图源：Ref1） 可以看到，免疫研究可以分为以下几个层面。 1，研究外周血中免疫抗体、免疫分子和免疫细胞，观察病程当时的免疫状态； 2，还可以研究淋巴结/胸腺的生发中心，观察中长期免疫应答； 3，更可以研究骨髓中长寿浆细胞，观察长期免疫应答。 为方便大家更直观了解免疫研究的策略，我们针对三个方面各给出一篇在 Nature 发表的研究论文。 1，外周血研究 ，免疫球蛋白（IgG） 除了区分IgG、IgM和IgA之外，对于IgG的亚型研究特别值得关注。 尤其是对于自身免疫性疾病，IgG1和IgG3型抗体主要由Th1及其细胞因子介导；而IgG4抗体的产生是由Th2及IL-4, IL-10等介导。 最近几年IgG4相关疾病受到特别的关注，有很多临床工作可以做。 比如，不同类似的重症肌无力对利妥昔单抗治疗的敏感性就有很大差别。IgG4型抗体介导的MuSK抗体阳性重症肌无力对于如利妥昔单抗等通过耗竭B细胞为主要作用机制的疗法特别明显；而IgG1型抗体介导的AChR抗体阳性重症肌无力则稍逊。而对于其机制，可能需要从治疗前后外周血B细胞、生发中心记忆性B细胞和骨髓长寿浆细胞变化中找到答案。 我们的小鼠动物试验研究中也曾区分总IgG、IgG1、IgG2a、IgG2b等亚型。 最常用的免疫学指标 如 C-反应蛋白（CRP），红细胞沉降率（ESR）、铁蛋白 等三项。 我们在检索中发现，CRP和ESR已经有了足够的研究，但是 铁蛋白在自身免疫性疾病中研究还很欠缺 。 细胞 因子 辅助性T细胞及其细胞因子在启动和激活免疫应答中常常起到关键作用。 针对一个细胞因子的患者血清水平发现增高/降低、在动物试验中过表达或敲除来看其功能，都可以是非常好的科研课题。 （IL-17基因敲除后关联细胞因子的研究） 针对上述三项蛋白的检测，ELISA是最常规方法。 免疫细胞的变化 流式细胞会起到关键作用。通过层层标记从而拣选自己想要的亚组、或者比较不同亚型细胞的比例，从而确定免疫细胞的改变。 （常用的细胞群及标记） 为了更清楚地展示对外周血中免疫蛋白及免疫细胞的研究技术手段和策略，我们引用发表于英国剑桥大学发表于 Nature 的论文【2】，大家可以从中获得很多借鉴。 本研究从抗体水平、特异性B细胞免疫、辅助性T细胞免疫等方面检测了针对突变株的 特异性 免疫分子和 免疫细胞 情况，并做了全面分析。 对于研究感染性疾病、自身免疫性疾病，都有非常好的借鉴价值。 A，免疫抗体 B，记忆性B淋巴细胞 C，辅助性T细胞免疫 2，生发中心研究 人类淋巴结/小鼠脾脏或者淋巴结中的生发中心是研究免疫应答的重要领域。 所以，想研究更长期的免疫应答，则可以研究 淋巴结（ 外周免疫器官 ）中的生发中心 。 最简单的可以比较生发中心形成的大小。 更可以研究抗原特异性的生发中心B细胞（GC B）。如研究 淋巴结中抗原特异性的GC B和浆母细胞出现频率及持续时间。 大家可以从美国华盛顿大学发表在 Nature 的一篇文章【3】中学习到如何对淋巴结生发中心进行研究。 3，骨髓长寿浆细胞 长寿骨髓浆细胞（BMPC）是持久性的中和抗体的关键来源。 如果要研究最长期的免疫应答，则可以研究 骨髓（ 中枢免疫器官 ）中的长寿浆细胞 。 如美国华盛顿大学在 Nature 发表的论文【4】，就分别从1）证实骨髓中长寿浆细胞被激活和2）与外周浆细胞区别来做了研究。 通读这三篇 Nature 论文的时候，我们一直在思索，为什么这三篇研究可以发表在Nature，尤其是第二篇淋巴结生发中心的研究和第三篇骨髓长寿浆细胞的研究，试验设计相对简单。 这些研究之所以能够发表，最关键的是 1，严谨性。 这是所有论文的基本要求。也就是我们一直强调的last：这篇论文发表之后，这个题目就不需要重复了。因为本研究规范、严谨。 2，创新性。 这是顶刊论文的要求。比如外周血抗体、细胞因子、免疫细胞等做得已经太多，研究者就做了针对高龄老人的研究；而淋巴结和骨髓样本都很难得，之前还没有类似研究。 如果您还是对自己的研究课题的方向没有太明确的想法，也可 以从COVID-19研究寻找思路 。 因为 1）COVID-19已经成为研究 最全面而深入 的疾病； 2）从来没有任何一个疾病吸引这么多 全球最顶级科学家和试验室 的参与； 3）还有关键的是，这些研究大都是最近1年完成的，采用了 最新的研究方法和设计 。 所以COVID-19研究中有太多经典的研究设计，几乎各个研究领域都可以从中得到启发。 WOSCI沃斯编辑-SCI论文润色等。
2018年，免疫检查点抑制剂在国内上市，中国患者有更多机会享受免疫治疗带来的生存获益。而且，我们也迎来了更多的免疫治疗成果；更多的免疫治疗适应症获批用于临床实践。 点击进入>>> 2018 肿瘤免疫治疗十大事件 北京时间10月1日消息，2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓！ 美国科学家詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和日本科学家本庶佑（Tasuku Honjo）获得2018年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法”所做出的贡献。 正如很多人所言，艾利森教授与本庶佑教授，以及其他科研人员在免疫疗法上的开拓性贡献，彻底改变了人类对抗癌症的格局。 点击进入>>> 免疫疗法为啥能获诺贝尔奖？这些知识点你要知道 免疫治疗已被证明在多种癌症中发挥重要的抗肿瘤效应，尽管CTLA4和PD-L1/PD-1抗体已在临床试验中取得成功，但仅有小部分患者表现持久性的临床应答，表明现阶段对于癌症免疫仍然需要更为广泛的认识。 点击进入>>> 细数免疫治疗的“直系及旁系亲属们” 随着纳武利尤单抗通过国家药品监督管理局审批成功上市，中国非小细胞肺癌（NSCLC）患者迎来了免疫治疗新时代。由于肿瘤免疫治疗是新兴治疗手段，临床药物可及后，医生们仍然受到很多问题困扰。比如，哪些NSCLC患者是肿瘤免疫治疗的优势人群，纳武利尤单抗能不能在一线使用，治疗前到底要不要检测PD-L1，免疫相关不良反应该怎么处理等等。医脉通特意邀请了吉林大学第一医院肿瘤中心肿瘤科崔久嵬教授为大家讲述肿瘤免疫治疗可及后的临床使用指导，以下是详细内容。 点击进入>>> 专家访谈丨崔久嵬教授：肿瘤免疫治疗可及后的临床使用指导 免疫检查点抑制剂进入中国，大批非小细胞肺癌（NSCLC）患者将有机会接受免疫治疗，从而获得长期生存的机会。目前唯一在中国市场上市的针对NSCLC的免疫检查点抑制剂——纳武利尤单抗，获批的 适应证 是：单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 中国SDFA的批准适应症中，并没有规定要做任何的检测，比如PD-L1或TMB（肿瘤突变负荷）等。有医生问：“二线使用纳武利尤单抗，是否需要进行PD-L1检测呢？” 首先，问题的起源在于：免疫治疗是否能够找到满意的预测标志物？在免疫治疗的临床试验，研究者试图从多种标志物中探寻免疫治疗可能的获益人群。PD-L1作为一个潜在的预测标志物，但其表达的波动性较大，作为统一的预测标志物存在挑战。Blueprint研究告诉我们，不同平台间检测PD-L1表达水平的一致性不佳，检测方法也尚存较大争议。 点击进入>>> 【悦然读IO】二线使用纳武利尤单抗，是否需要进行PD-L1检测 6月15日，纳武利尤单抗-欧狄沃成功在中国获批上市，我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者终于迎来了肿瘤免疫治疗药物。在免疫检查点抑制剂可及后，临床医生和患者面临的将不再是“冷冷”的临床试验数据，更多的、更为迫切的是需要直面肿瘤免疫治疗NSCLC的真实世界大数据。 针对肿瘤免疫治疗真实世界与临床试验的差异情况以及对中国NSCLC人群真实应用肿瘤免疫治疗的期许，医脉通特意采访了广东省人民医院肿瘤中心的杨衿记教授。 点击进入>>> 专家访谈丨杨衿记教授：真实世界中的NSCLC肿瘤免疫治疗 免疫治疗在肿瘤领域取得了不菲的疗效，为多类肿瘤患者带来了长期生存的可能。在关注免疫治疗疗效的同时，临床医生和患者也开始更加地关注免疫治疗相关不良反应（irAE）。免疫治疗的作用机制不同于传统的化疗、靶向治疗，所以irAE也与化疗、靶向治疗的毒性不同，再加之免疫治疗是一种新颖治疗手段，irAE管理可能更应该受到重视。所以，医脉通特意从irAE的管理关键、总体原则及大家最为关注的肺毒性的处理以及发生irAE后免疫治疗的再使用这几点出发，采访了广州医科大学附属第一医院周承志教授，希望大家进一步熟悉irAE的管理原则和方法。 点击进入>>> 专家访谈丨周承志教授：免疫相关不良反应（irAE）的管理原则和方法 基于铂类的化疗长期以来一直是无驱动基因突变的非小细胞肺癌患者的主要一线治疗方案，但效果有限。免疫治疗可以改善这一群体的生存结果并正在彻底改变治疗前景，将NSCLC的一线治疗重点转向免疫联合治疗。 点击进入>>> 单药还是联合？这是一个问题 肿瘤治疗领域自进入免疫治疗时代以来，多瘤种全面开花，患者生存获益频频传来捷报。如今肿瘤治疗开始逐步迈入免疫治疗时代，在这个时期临床研究重点是明确最大获益人群，优化并选择优势患者。生物标志物则是指导免疫治疗临床决策的主要手段之一。目前用于预测NSCLC免疫检查点抑制剂疗效的标志物主要为PD-L1和TMB。它们与免疫检查点抑制剂疗效的关系究竟如何？有哪些优缺点？是否还有其他合适的生物标志物？ 医脉通特意邀请了中国医学科学院肿瘤医院王洁教授撰稿，为大家详解非小细胞肺癌免疫治疗的生物标志物。 点击进入>>> 专家视角丨王洁教授：非小细胞肺癌免疫治疗的生物标志物 20世纪70年代，靶向特异性靶标的单抗横空出世，自此而后陆续涌现一批用于肿瘤治疗的单克隆抗体，如免疫检查点抑制剂。本文主要盘点PD-1免疫检查点抑制剂在各种肿瘤中的应用。 单克隆抗体主要通过与肿瘤细胞表面上表达的抗原结合产生抗肿瘤作用，主要机制包括：a）通过诱导凋亡或下调细胞生存信号，直接产生细胞毒性，b）呈递细胞毒素和放疗剂，c)抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和补体依赖性细胞毒性，d）靶向生长因子和脉管系统，从而预防肿瘤生成，e）靶向基质细胞或微环境的联结点。 PD-1是属于CD28/CTLA-4受体家族的免疫检查点，与两个已知配体结合，即PD-L1和PD-L2。PD-1一旦与PD-L1结合，即下调T细胞的功能。PD-1和PD-L1抑制剂可用于各种恶性肿瘤的治疗。 点击进入>>> 一文读懂丨PD-1抑制剂在多种肿瘤中的应用 如今，免疫治疗可谓是肿瘤界的宠儿，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）可能是最有前景的免疫治疗。ICIs与化疗、靶向治疗作用于肿瘤细胞不同，它是直接作用于自身免疫系统，阻断免疫检查点（如PD-1）与其配体结合，恢复T细胞的活化和增殖，以达到杀伤肿瘤细胞的作用。 不同于传统治疗的作用机制也让免疫治疗产生了独有的特征。体现在疗效上有应答持久、长期生存；在应答模式上有非常规的延迟反应及假性进展；而又因为它非常规的应答模式，可能需要新的评估终点；最后在毒副作用上，也有其独特的免疫治疗相关不良反应（irAE）。 点击进入>>> 一文概览丨肿瘤免疫治疗的特征 免疫治疗正在改变肿瘤治疗的格局，部分患者经免疫治疗后获得了长期的生存，持久的应答；但免疫治疗在带来骄人疗效的同时，也会存在毒副反应。与传统治疗不同，免疫检查点抑制剂相关的毒副反应比较独特，称为免疫治疗相关的不良反应（irAE）。随着免疫检查点抑制剂应用的增多，人们对irAE也更加关注。医脉通特别邀请了中国医学科学院肿瘤医院王燕主任就临床irAE常见10问作出解答。 点击进入>>> 专家访谈丨王燕教授：irAE 10问 中枢神经系统是肺癌常见的转移部位，10%的患者在初次就诊时就会出现；据文献统计，肺和支气管癌脑转移率在男性为28%，女性为26%；表皮生长因子受体（EGFR）突变的患者的发生概率更高，约为44%(脑转移和脑膜转移)。 非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者预后极差，在不给予治疗的情况下，平均中位生存时间少于7周。小细胞肺癌（SCLC）虽然仅占肺癌的15%，但病理特征显示恶性度高，更易发生早期转移，约有80%的SCLC在发展过程中会出现脑转移，经过治疗的SCLC的中位生存时间，也仅有5个月。 在免疫治疗出现之前，脑转移的治疗手段主要为放疗（全脑放疗&立体定向放疗）、手术、化疗及靶向治疗。随着诊疗技术的发展，脑转移患者的OS不断延长，但患者的治疗需求仍未满足。 随着免疫检查点抑制剂（Immuno-Checkpoint Inhibitor，ICI ）的发展，为肺癌，特别是NSCLC的治疗开启了一条新的途径。 脑转移，可以看作是肺癌的后院深宫，面对重幔厚闱，我们来看看免疫治疗是如何拔簪挑灯，拈花祭雪，动心忍性，入主后宫的。 点击进入>>> V辣有货 | 肺癌脑转移的免疫治疗进展 和65岁以下的NSCLC患者相比，老年患者的发病率和死亡率都呈指数级增加。据统计，NSCLC中位发病和死亡年龄为70和72岁。随着免疫检查点抑制剂改变了NSCLC的治疗格局，老年患者是否同样可以从免疫治疗中获益呢？ 点击进入>>> 悦然读IO | 老年NSCLC患者使用免疫检查点抑制剂：优还是劣？ 目前NMPA批准的肺癌免疫治疗（此处特指免疫检查点抑制剂）药物为纳武利尤单抗（nivolumab，欧狄沃?），适应症为：单药治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 基于临床研究证据，3个大型三期研究（CheckMate 017/057/078）奠定了纳武利尤单抗的二线治疗新高度的地位。但是在临床实践中，有部分患者的二线方案并非是多西他赛单药化疗。如果对照方案选择化疗+抗血管生成治疗的话，那么纳武利尤单抗 vs 化疗+抗血管生成治疗，哪个更好呢？这是临床医生关心的问题，如果没有证据支持的话，还真的不能妄下结论呢！2018年6月Scientific Reports杂志发表了一篇间接比对的meta分析，回答了这一问题。 点击进入>>> 悦然读IO | 晚期NSCLC二线治疗： 免疫单药 vs 化疗+抗血管生成，哪个更好？
英文题目：关键词：（至少3个）英文关键词： 检索表达式：数据库名：题名：来源：摘要：正文（宋体+小四，行距倍，首行缩进2字符）课题分析正文（宋体+小四，行距倍，首行缩进2字符）检索心得正文（宋体+小四，行距倍，首行缩进2字符）
目前，癌症仍是威胁人类健康的第一大杀手。如何攻克癌症，一直是世界医学界最重要的课题。最近，不断有好消息从日本传出：日本的研究机构已经找到了几种治疗癌症的新方法。国际肿瘤学界的著名专家都承认，近来，在业界出现了一个“日本现象”，是说日本在治疗癌症方面的研究比较活跃，发表的论文数量非常多，其研究成果纷纷被其他国家效仿。日本已经成为世界癌症研究最领先的国家。近日，记者专程走访了日本国立感染症研究所、千叶大学和大阪府立成人疾病研究中心等权威癌症研究机构，全面了解了基因疗法、免疫疗法和疫苗疗法等三种癌症治疗的新方法。基因疗法主要治疗食道癌记者首先采访了日本千叶大学基因疗法研究小组的带头人落合武德教授。该研究小组近年来一直从事基因疗法治疗食道癌的研究，目前已取得了显著的疗效。落合武德教授对记者说：“目前我们已经找到了对癌细胞有抑制作用的基因。”他们利用“消毒”处理后的病毒载体把这些基因输送到肿瘤部位，对抗变异的癌细胞。晚期食道癌患者大多活不过1年，但试验证明，在接受基因治疗的10名晚期食道癌患者中，9人的肿瘤在一段时间内没有增大，6人的存活时间超过了1年。治疗的副作用也只表现为发烧，对身体没有太大影响。落合武德教授告诉记者，研究证实了癌症基因疗法的安全性和有效性，今后将增加病例加大临床试验规模，以便进一步确认其疗效。目前，利用基因攻克癌症的研究，正在日本相关机构紧锣密鼓地进行着。据日本研制基因治疗载体的朱亚峰博士介绍，这项研究的关键主要有两方面，一是如何筛选被当作“药”的基因，二是作为输送工具的病毒载体的开发。癌症基因疗法的研究已有十多年历史，但目前大多数治疗方案都还停留在临床试验阶段，原因就是这两点难有较大的突破。不过朱博士认为，千叶大学研究组进行的这项研究，已经为找到突破口提供了很大的的希望。免疫疗法防止癌细胞转移除了基因疗法之外，在同一时间，日本在免疫细胞疗法上也取得了喜人的进展。日前，大阪府立成人疾病中心宣布，他们研究出了一种新疗法———“基本免疫疗法”。大阪府立成人疾病中心医药局局长儿玉宪博士在接受记者采访时说，“基本免疫疗法”的原理是，先对细菌或病毒进行特殊处理，然后注入患者体内，体内免疫细胞上的蛋白质会将其视为病原体侵入，从而“通知”并激活免疫细胞；研究发现，这些免疫细胞会攻击癌细胞，并在攻击的同时不断壮大，形成强大的免疫力，并最终消灭癌细胞。儿玉宪博士进一步介绍说，人类通过不断进化，人体本身已具备了很强的免疫力。如果免疫力降低了，自然容易受到病毒的侵袭。“基本免疫疗法”的目的，就是想方设法唤醒人体自身的免疫功能。研究进一步显示，“基本免疫疗法”在控制肿瘤增大和防止癌细胞转移方面，效果显著。记者了解到，在新横滨药物医院等两所医院实施治疗的592例病例，均为不能手术的转移和复发病例，过去使用化疗的有效率为15%，但加入免疫疗法后，有效率提升到了21%，而且值得注意的是，有11%的患者半年以上病情稳定，没有恶化。因此，儿玉宪博士认为，免疫疗法与常规疗法结合使用效果最理想。30种疫苗治疗多种癌症日本国立感染症研究所相关负责人介绍，运用疫苗来治疗癌症也是日本肿瘤学界研究的主要方向之一。记者了解到，日本研制出的癌症疫苗目前已有30多种，已经先后投入临床试验，都取得了较好的效果。这些疫苗的研制成功能大大减少癌症的死亡人数，减轻患者的痛苦。日本的医学家目前正在进行一项大规模的疫苗试验，他们根据患者所患癌症类别的不同，分别选用不同的疫苗进行治疗。第一阶段临床试验证明，在108名直肠癌和前列腺癌患者中，注射疫苗以后有5人的肿瘤很快缩小了一半，另外28人的扩散明显放慢，疼痛减轻。其中，最令日本医学界欢欣鼓舞的是，由日本国立感染症研究所和东京大学联合研制成功了能够预防子宫癌的疫苗，并已经投入临床试验。该机构相关负责人对记者说，这种新的疫苗能够增强人体免疫系统抵抗人乳头瘤病毒（HPV）的能力。子宫癌、宫颈癌、肛门癌、阴茎癌等癌症都是人乳头状瘤病毒引起的，全世界每年有45万人因感染上这种病毒而患癌症。该疫苗的成功将降低日本的癌症死亡率。三种新方法世界领先彻底攻克癌症，是世界医学界的一个梦想，中国也不例外。10月30日，中国疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防控制中心主任吴凡说，我国的癌症患者已达到180万人，发生率约为十万分之七十，癌症的发病率还在上升。而癌症的主要治疗手段，在近半个世纪里没有发生本质的变化，还是手术、放疗、化疗这三大手段。中国医学科学院肿瘤医院内科李峻岭教授，多年来一直从事基因治疗癌症的研究，他向记者分析说，从目前的研究情况看，基因治疗很可能在将来成为与手术、放疗、化疗相并列的一类治疗手段。日本在这方面的研究可谓名列世界前茅。我国的基因治疗研究也已经进行了多年，但是跟日本的差距还非常大，目前大多还是在借用或重复日本的研究成果。我们也和日本的一些科研机构合作，验证了一些基因治疗的方法。但是，目前基因治疗的药物还非常昂贵，尚不能大规模进入临床。说到免疫疗法，李教授认为，这种提高患者免疫能力的治疗方法最适用于术后病情复发的患者。而且对肝癌、咽喉癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、恶性黑色肿瘤和恶性淋巴肿瘤等（还包括转移性癌症）都有不错的疗效。据李教授介绍，我国也在做针对HPV的疫苗，正在进行I期临床试验。目前效果还不明显。试验的关键在病例选择和随访上，在这方面，日本做得非常规范，值得我们学习。传统方法功不可没尽管攻克癌症的新疗法层出不穷，但鉴于大多仍处于研究阶段，还没有在临床普及，现在癌症的治疗手段还是离不开常规的三种方法，即手术、放疗和化疗。而在传统治疗方法上，日本也走在世界前列。儿玉宪博士向记者介绍，在手术方面，日本在食道癌、乳癌、胃癌、大肠癌和肝癌等的内窥镜早期黏膜切除的治疗上成绩卓著，接受治疗的患者中60%以上能活到5年以上。说到放疗，近年来，日本开始使用三维适形调强照射和强力放射线治疗等方法，可以达到与手术相似的效果。使用这种方法，可以使肺门型早期肺癌达到95%的治愈率。第三就是使用抗癌剂进行化疗。近年来，各种抗癌剂不断在日本问世，而且针对不同的癌症有不同的药物，尤其对睾丸癌、白血病效果显著，对肺癌也能收到40%的治愈率。在记者采访中，日本专家一致强调，早发现是癌症治疗关键中的关键。据儿玉宪博士介绍，自20世纪60年代初以来，日本政府就开展了以胃双重对比造影结合内窥镜检查的全民普查，使胃癌的早期诊断率大幅提高，经过40多年的努力，日本的早期胃癌已占全部胃癌的50%左右，而早期胃癌的治愈率在90%以上。日本此举使胃癌的死亡率明显下降。另外，日本现行的癌症普查制度，还包括派遣装有CT扫描仪的专用车“上山下乡”，到各村镇进行例行检查，有效提高了早期肺癌的发现率。这一制度的推广，将使日本肺癌的死亡率大大降低。面对日本层出不穷的治疗方法、研究成果及严格的预防措施，李峻岭教授向记者坦言：“在癌症治疗方面，中国与日本还有相当的距离，我们必须不断向日本学习。”
手术+放疗+化疗+生物免疫——这被称为西医谋财害命的四把斧
参考文献：Iams, ., Porter, J. & Horn, L. Immunotherapeutic approaches for small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol (2020). FDA批准了化疗联合PD-L1抑制剂atezolizumab作为小细胞肺癌的一线治疗，纳武单抗和帕博利珠单抗作为小细胞肺癌的单药三线治疗。从此，免疫检查点抑制剂登上了小细胞肺癌治疗的舞台。几十年不变的治疗策略终于迎来改变。 小细胞肺癌有自身的免疫学特点和分类。首先，小细胞肺癌的肿瘤突变负荷较高，已证实肿瘤突变负荷可以预测免疫治疗效果，鉴于小细胞肺癌对化疗敏感，可以促进免疫抗原的释放，增加t细胞反应，这是将免疫治疗和化疗结合应用于小细胞肺癌的理论基础之一。 回顾性研究发现，在接受免疫治疗前样本里具有更多的浸润性T细胞，治疗效果越好。若在小细胞肺癌患者里面细分，调节性T细胞在未进展的患者中和更好的预后相关。CD45记忆性T细胞在脑转移患者里面和更长的生存率相关。患有神经性PNS的SCLC患者和患有内分泌性副肿瘤综合征（PNS）的SCLC患者以及未患有副肿瘤综合征的SCLC患者相比，前者的PD-1 / PD-L1相互作用评分显着提高，且具有CD4和CD8浸润增加的趋势，浸润率更高，OS有所改善。而在广泛期患者中，PD-L1高的患者具有更好的临床结果。综上，SCLC的肿瘤免疫浸润和更好的治疗结果有关。 初步临床试验发现80％的SCLC肿瘤的PD-L1染色少于1％。这与SCLC中高的肿瘤突变负担不一致，暗示SCLC肿瘤拥有独立于PD-1 / PD-L1的免疫逃避方法。因此，对于小细胞肺癌的免疫微环境，还需要进一步的了解。 SCLC细胞可分为四个主要的分子亚型。这些亚型可由RNA测序得到： ,高水平的achaet -scute同源物1 (ASCL-1)表达为特征 ,高水平的神经源性分化因子1（NeuroD1)表达为特征 ,表达转录共激活因子YAP1 ，表达POU2类结构域 2类转录因子3 (POU2F3)表达 未来的研究应明确这些SCLC亚型与免疫生物学特征之间的关系，并考虑选择特定分子亚型的前瞻性临床试验设计。最初的三期临床试验尝试使用ipilimumab（CTLA-4单抗）联合化疗比较单纯化疗，结果不如人意。这项2016年的研究得出，免疫治疗联合化疗组的OS,PFS,ORR并没有提升。 随后2018年的IMPower133带来曙光，IMpower133是一项国际、双盲、随机、安慰剂对照的III期试验，评估在卡铂和依托泊苷中添加Atezolizuma（商品名TecentriqPD-L1单抗）后，一线治疗的疗效和安全性。此研究共招募了403例初治的 ES-SCLC患者。结果是OS,PFS均得到改善，然而ORR依然没有区别。不过，2019年3月18日，罗氏宣布，FDA已批准Tecentriq联合化疗(卡铂和依托泊苷)，用于一线治疗广泛期小细胞肺癌。 2019年的CASPIAN试验更进一步。患者被随机分成三组： （PD-L1单抗）+Tremelimumab（CTLA-4单抗）+化疗，化疗4周期结束后继续用durvalumab ±treme直到进展； +化疗，化疗4周期结束后继续用durvalumab直到进展； 3.化疗4-6周期。 在durvalumab组中，患者接受至多4个周期的化疗，而化疗组允许至多6个周期的化疗和预防性颅内照射。与单用化疗相比，durvalumab联合化疗能显著提高患者的OS，并且这一临床获益具有统计学意义。相较于单纯化疗组的OS（个月），durvalumab联合化疗组的OS达到了个月。不光OS得以提升，ORR也具有优势（）。值得注意的是，IMPower133和CASPIAN的试验略有不同，后者是非盲且允许使用顺铂，但这两个试验的生存数据几乎相同。 这些结果表明，前期化疗加上针对PD-1或PD-L1的ICI作为ES-SCLC患者的治疗策略取得了成功。大约10%的SCLC患者会发展成PNS（副肿瘤综合征），神经系统的PNS被认为是自身免疫性后遗症。考虑到自身模拟激活的可能性，在接受IMPower 133或CASPIAN联合化疗的患者中，未观察到PNS或其他3、4级不良事件的显著增加。此外，其他与治疗相关的不良事件的类型和发生率与ICIs联合化疗的NSCLC患者相似。 一线维持治疗的两个临床试验结果都不尽如人意。2018年一项单臂二期试验在广泛期患者中，化疗后使用K药维持治疗，然而PFS,OS,ORR都未得到显著提升。随后2019年的三臂三期试验CheckMate451，比较O药联合ipilimumab，单药O药和安慰剂用于维持治疗，OS,PFS无显著提升，但在亚组分析里，化疗后5周内使用纳武单抗的患者OS有提高，提示化疗后短时间内肿瘤抗原的暴露可以提高免疫治疗的效果。 之前的NCCN并未对SCLC三线或后线治疗提供具体建议，而是建议参加临床试验作为首选。真实世界的研究数据显示，接受各种各样三线治疗的小细胞肺癌患者，其客观缓解率（ORR）为，中位缓解持续时间（DOR）为个月，中位总生存时间（OS）为个月，1年生存率仅为11%。 FDA根据来自CheckMate 032的数据批准Nivolumab用于小细胞肺癌三线或一线以后的治疗。CheckMate 032是1/2期，多中心，开放标签研究入组研究，比较了nivolumab和nivolumab加上ipilimumab治疗先前接受过化疗治疗的SCLC或其他晚期/转移性实体瘤，无论其PD-L1水平如何。在109例接受三线或以后三线nivolumab单药治疗的患者中，ORR为％。PFS中位数为个月，OS中位数为个月。 CheckMate331是一项III期临床研究，对比纳武利尤单抗（O药）与化疗二线治疗小细胞肺癌的疗效。对于整体患者来说，中位OS为O药vs化疗为个月个月，HR为。该结果也宣告O药二线治疗SCLC的失败ORR：对于整体患者来说，O药vs化疗为。O药治疗的有效率低于化疗组，O药使用的无进展时间低于化疗组。 KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究已经证明，PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗（Keytruda）单药疗法在先前接受治疗的广泛期小细胞肺癌的中显示出抗肿瘤活性。Keynote028中患者接受K药10mg/kg，q2w；keynote158中患者接受K药200mg，q3w。两项研究中共83例符合疗效分析（keynote158，n=64；keynote028，n=19）。KEYNOTE-028中，只包括肿瘤细胞免疫浸润和PD-L1联合阳性评分(CPS)≥1%的患者。在24例复发的SCLC患者中，ORR为33%，中位PFS为个月，中位OS为个月。在keynotes -158中，包括107例复发性SCLC患者，ORR为，PFS中位数为2个月，OS中位数为个月。 IFCT-1603是随机的II期临床试验，旨在评估一线铂-依托泊苷化疗后SCLC中atezolizumab的效果。Atezolizumab的中位无进展生存期为个月，化疗为个月。两组之间的总生存期无明显差异。中位总存活为个月和个月。Atezolizumab单一疗法在复发性SCLC中未能显示出明显的疗效。 综上所述，尽管三线治疗采用免疫疗法单药有优势，但是二线治疗试验都宣告失败。因此FDA批准ICI单药治疗，包括O药或K药，仅在三线或更晚的情况下使用。这个指标被认为可能是对ICIs反应的预测生物标志物，在SCLC患者的一线治疗和维持治疗以及二线或后期治疗中都是如此。在肿瘤细胞或免疫细胞上PD-L1表达≥1%或≥5%的患者中，化疗+atezolizumab单抗与化疗+安慰剂组相比，OS无明显改善。在肿瘤和免疫细胞PD-L1表达均<1%的患者中，接受化疗加atezolizumab单抗与化疗加安慰剂的患者OS均有统计学意义上的改善(中位OS分别为个月和个月)。这些不一致的发现提示，PD-L1表达对SCLC一线使用ICI合并化疗的OS无预测作用。 PD-L1的表达也在二线或后期复发的ICI患者中进行了评估。在CheckMate 032，O药单药治疗组中，PD-L1≥1%的患者的ORR为38%，而PD-L1 <1%的患者的ORR为28%，不可评估的肿瘤患者的ORR为24%。在O药 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg组中，这些亚组的ORRs分别为33%、36%和33%。相比之下，在O药3 mg/kg和ipilimumab 1 mg/kg arm5的这些亚组中，ORRs分别为60%、24%和15%。在IFCT-1603 II期RCT中，患者接受atezolizumab或二线化疗后，53个可评估的标本中，只有1个标本有>1%的肿瘤PD-L1表达，因此排除了对其进行预测价值评估的可能性。 keynotes -028中≥1%的CPS是K药治疗的纳入标准。这些患者的ORR为33%。一项调查K药单药治疗疗效的试验，包括CPS低至0%的患者(CPS的评估方法与KEYNOTE-028相同)。将患者分为两组:CPS≥1% (n = 42)和CPS <1% (n = 50)。ORRs分别为和6%，1年OS分别为和，OS的中位数为个月和个月。在PD-L1状态不明的患者中，ORR为27%。由于小细胞肺癌中肿瘤细胞PD-L1的整体表达水平较低，因此，该免疫检查点的表达不太可能对ICIs的有效性具有预测价值。 一份来自不同组织的实体肿瘤患者的肿瘤材料的分析报告显示，包括8例SCLC患者在内，在KEYNOTE-028接受K药治疗的患者中，TIL标记与ORR和中位PFS相关。这种TIL标记是基于一个18个基因的RNA表达，但是由于SCLC患者数量有限，很难对这种标记在SCLC患者中的预测效用做出具体的结论。 病人数目到目前为止非常小,需要进一步的验证。 在CheckMate 032中，调使用配对的血液和预处理肿瘤样本评估TMB。全外显子组测序(WES)被用来量化TMB，<143突变为低，143 - 247突变为中等，≥248突变为高。当比较接受O药单药治疗的TMB 患者的疗效时，低(n = 42)、中(n = 44)和高(n = 47) TMB患者的ORRs分别为5%、7%和21%;PFS中位持续时间为个月、个月和个月;OS持续时间中位数分别为个月、个月和个月;1年PFS无法评估，分别为3%和21%;1年OS分别为22%、26%和35%。对CheckMate032的O药 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg臂的数据分析显示了类似的结果。同一TMB三分位数中，低(n = 27)、中(n = 25)和高(n = 26)的ORRs分别为22%、16%和46%;中位PFS持续时间分别为个月、个月和个月;中位OS分别为个月、个月和22个月;1年PFS分别为6%、8%和30%;1年的OS分别为23%、20%和62%。来自于keynoteo -028中接受K药治疗的患者中，与Checkmate 032相似，TMB、ORR和PFS中位数之间存在统计学显著相关，但TMB与PD-L1之间的相关性有限。由于本队列中SCLC患者数量较少，因此很难从这一分析中得出TMB作为预测生物标志物的可靠结论。 在IMPower 133中，接受化疗加atezolizumab单抗的254例无肝转移的患者与仅接受化疗的患者相比，OS获益有统计学意义(中位OS分别为个月和个月）。III期RCT评估化疗加ipilimumab与单纯化疗对初治ES-SCLC患者的疗效时，无论是否存在肝转移，OS均未发现明显差异。CheckMate 331中，364例无肝转移的复发性SCLC亚组再次观察到，与化疗相比，O药组的OS有显著改善。免疫治疗位点一览：免疫检查点抑制剂(抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)、抗程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)、抗细胞毒性T淋巴细胞蛋白4 (CTLA-4) 、抗-LAG3抗体、 抗-TIM3抗体),双特异性抗体(比如针对CD3 + DLL3或者PD-1加上TIM3),设计T细胞疗法(如抗-DLL3的CAR-T),肿瘤疫苗、抗增殖剂(AKT抑制剂)和DNA损伤修复疗法(ADP-ribose聚合酶(PARP)抑制剂,ATR抑制剂、WEE1抑制剂)。BiTE, bispecific T cell engager; DC, dendritic cell; TCR, T cell receptor. TMB显示出了一些作为反应率和OS的预测值的价值。分析材料(肿瘤与血液)和分析技术(WES与靶向基因检测)的差异很关键;因此，TMB仍是进一步研究的潜在预测指标。 SCLC的挑战仍然是获得足够的组织来进行实体肿瘤材料的分析。目前，其他潜在的预测生物标志物，如肿瘤基质PD-L1表达、CTCs和TIL标记，仅在一小群患者中进行了评估，因此排除了对其预测价值得出可靠结论的可能性。同样，在指导ICIs的使用时，应谨慎解释肝转移的存在或不存在，因为该预测因子的有效性仅在亚组分析中评估过。使用多参数的组合预测疗效,比如PD-L1+肿瘤突变负荷+其他有待确定因素，可能提供最好的治疗策略。 虽然在使用免疫疗法治疗SCLC患者方面取得了进展，但在确定最佳治疗策略和预测生物标志物以及为ICIs疾病进展患者制定有效的治疗策略方面仍有大量的研究工作要做。
免疫学的发展是人们在实践中不断探索、不断总结和不断创新的结果。下面我给大家分享一些免疫学技术论文，大家快来跟我一起欣赏吧。
心理神经免疫学研究
摘要心理神经免疫学(Psychoneuroimmunology)是一门探索人类心身健康奥秘的新型边缘学科。它研究神经系统如何将心理因素转换为可以影响健康的生理状态的机制，特别是脑和行为如何影响免疫系统，又如何受到免疫系统的影响的。免疫系统和神经系统之间是否真正存在联系一直有争论，我们实验室围绕高级神经活动对免疫系统的作用开展了研究。工作包括：条件反射性免疫抑制和增强、情绪应激与免疫、心理行为干预与癌症等。这些工作不仅证实了心理调控，比如信号刺激、情绪和意念想象等，确实可以影响免疫系统的功能，而且对有关机制进行了探讨。
关键词心理神经免疫学，条件反射性免疫，情绪应激，心理行为干预。
分类号B845
有人统计，人类疾病有2/3与心理刺激、生活境遇有关，其中心身疾病占1/3。实际上，心理因素可以影响生理因素的观点是各国文化群体都普遍认可的。也就是说，精神和躯体之间是互相联系的。然而心理因素如何影响健康和疾病却一直是个谜。随着科学的发展，一门新兴交叉型边缘学科，心理神经免疫学(Psychoneuro- immunology)诞生了。它融合了心理学、生物化学、免疫学、行为学、解剖学、分子生物学和临床医学等多种学科，研究神经系统如何将心理因素转换为可以影响健康的生理状态的机制，特别是脑和行为如何影响免疫系统，又如何受到免疫系统的影响的。这些研究对认识精神活动在健康和疾病中的作用打开了科学之窗。人们看到了免疫系统，这一保护机体免受传染病和肿瘤侵袭的防御系统，是精神和躯体之间的桥梁[1,2]。但是，尽管已经有很多研究表明神经系统可以影响免疫系统，依然有不少生理学家认为免疫系统是独立的自我调节系统。实际上这涉及一个由来已久的争议问题，即心身分离还是心身交互作用的问题。本文的目的就是依据我们自己的工作，阐明心理行为因素在调节免疫功能中的作用及其相应的机制。这些工作包括了条件反射性免疫抑制和增强、情绪应激的免疫效应、心理行为干预与癌症等。
1心理神经免疫调节的研究
条件反射性免疫抑制和增强
条件反射性免疫是中枢神经系统调节免疫系统的重要证据。自从Ader和Cohen在1975年第一次发表关于条件反射性免疫抑制(conditioned immunosuppression, CIS)的工作以来，这一实验范式得到了广泛的关注。在这种实验范式中，一种对于实验动物来说在味觉上新异的溶液，比如糖精水，被用作条件刺激(conditioned stimulus, CS)，而免疫抑制剂如环磷酰胺、环孢霉素A等具胃肠道毒副效应的药物作为非条件刺激(unconditioned stimulus, UCS)，二者配对呈现。随后再次给与条件刺激，则发现实验对象出现了条件性味觉厌恶的行为现象，而且免疫功能也受到了显著的抑制。针对这一现象的解释是有争议的。有的认为这是条件反射性的调节作用，是中枢神经系统调控免疫功能的重要证据之一。另一些则认为可能是应激的作用。动物对糖精水的厌恶行为也即味觉厌恶性条件反射的建立不能排除某种程度的应激的存在，而应激则会引起肾上腺皮质激素的升高，从而抑制免疫功能[3]。为弄清条件性免疫抑制的实质，我们分别采用一次性和两次性的CS-UCS结合训练方式，并在不同时程呈现条件刺激，观察由条件刺激引起的味觉厌恶性行为与条件反射性免疫抑制的关系，发现两者的表现方式和表现程度并不同步，条件反射性免疫抑制并非是厌恶行为反应或情绪应激的伴随产物 [3,4]。并进一步发现不具明显毒性作用的生物免疫抑制剂作为UCS时，也能建立条件性的免疫抑制效应[5]。条件刺激不仅可诱发动物的细胞免疫抑制反应而且可诱发体液免疫反应的抑制作用，并且随着强化水平的增加，条件反射性免疫抑制效应增强[6]。这些实验证明条件反射性免疫抑制是条件刺激的作用，而不是应激效应。对CIS的合理的解释是脑中CS―UCS的联想学习过程，中枢神经系统储存了对条件刺激(CS)的知觉信息，该条件刺激与UCS的免疫抑制反应相偶联，CS再次呈现时就产生一个直接信号激活免疫系统引起反应。
利用联想学习原理，条件反射性免疫调节应该是双向的。也就是说，条件刺激可以产生免疫抑制效应，也就可以产生免疫增强效应。建立起条件反射性免疫增强(conditioned immuno-enhancement, CIE)的模式将更有利于证明条件反射性免疫调节是中枢神经系统调控免疫系统的结果。而且由于CIE所用药物的免疫效应与CIS有所不同，CIE模式将为脑和免疫系统相互作用的研究提供新视角。为次，我们在国际上首次尝试以卵清白蛋白(ovalbumin, OVA)抗原作为非条件刺激，糖精水作为条件刺激，经过一次配对，在初次抗体反应曲线的上升阶段再次单独呈现条件刺激时，诱导出条件反射性抗OVA抗体生成的增加[7]。虽然该条件性抗体增强的幅度较低，但从统计学上看，条件反射组和非条件反射组之间有了临界值差异。但该模式最初没有得到完全成功的验证[8]。为重复检验条件性抗体增强效应，再次分别用糖精水和电针作为条件刺激，进一步观察和分析条件性抗体增强的动态反应，对条件反射性抗体增强的发生发展过程做一完整的描述。
在用糖精水作为条件刺激的重复实验中[9]，不同于先前工作的是，再次单独呈现条件刺激的时间是放在初次抗体反应的下降段，而不是放在初次抗体反应曲线的上升段。这是考虑到在基础抗体值比较低时，条件反射本身的效应可能得到充分体现。而实验结果也证实了这一点。统计学数据表明，抗体水平在条件反射组和其他控制组之间的差异均达到了p<甚至的水平。
我们还发现，条件刺激诱发的抗体生成曲线在动力学上与抗原再次进入体内引起的二次抗体反应曲线很相似。单独给予条件刺激后约15天左右出现明显的抗OVA抗体水平增高，20、25天左右达到峰值，以后明显下降并逐渐接近正常水平[10]。这一结果不仅仅证明了联想学习可以调节免疫功能，而且发现了条件反射性免疫过程与抗原引发免疫应答过程的基本规律是类似的。这些工作从免疫增强的方向论证了信号刺激的免疫调节作用，建立了稳定可靠的CIE模型。
从临床角度出发，条件反射性免疫增强的重要意义在于通过脑的调控提高免疫力，增强机体对疾病的抵抗力。考虑到CIE模式在人类临床应用的可能性，寻找合适的条件刺激很重要。因为甜味饮料是人类日常生活中经常会遇到的，从新异性的角度考虑，糖精水或甜味饮料都不太适用于人类。因此尝试将一种躯体感觉信号――外周电针刺激――作为条件刺激，考察它能否诱发特异性抗体增强反应。 电刺激信号是通过两支刺入肌肉5mm的细钢针发送的。为了减少实验误差，选择传统医学中的穴位足三里作为针刺的位置，因此这种条件刺激物也可以称为电针。在这个研究中我们选择的电压强度分别为2伏特和4伏特[11]。
在本研究中，先是将电针刺激和腹腔注射OVA进行一次配对。经过一段时间的间隔，再次对动物实施电针。然后分别在第二次电针后的第10，17，24和31天经尾静脉取血，检测抗体值。结果发现，不管是2伏特还是4伏特的电针，均能显著提高抗体浓度，在第10和第17天时最为明显。研究还发现，甚至在麻醉状态下，电针和卵清白蛋白也可以实现配对，也就是说，在条件反射训练时麻醉的动物也出现了反射性抗体生成增加。没有发现电针本身对抗体生成有任何影响。这些结果进一步证实，仅需经过条件刺激和非条件刺激的一次配对，再次呈现的条件刺激即可诱发出条件反射性免疫反应。验证了条件反射性抗体增强的客观存在性和普遍性。而且，电针被用作为一个有效的条件刺激物，将为把条件反射性免疫调节在临床上得到应用提供了一种可能性。
条件反射性免疫调节的神经机制
条件反射性免疫抑制效应和免疫增强效应都表明与免疫无关的信号刺激能转变为具有触发免疫反应的非条件刺激的性质，这种转换必然发生在脑内，因而可以说这是脑对免疫系统调控的直接证据，但脑内究竟发生了什么并不清楚，条件反射性免疫调节的相关神经回路和脑机制还远远没有弄清[2]。为了直接洞察脑的变化，探讨脑内中枢整合机理，找寻直接观察脑内活动的指标是必要的。
C-fos蛋白是神经元激活的一个标志物。它通常处于不活动或表达很低的状态，但在受刺激时能作出短暂而迅速的反应，可成为神经元兴奋水平的客观指标。利用免疫组化技术，我们发现，再次单独呈现条件刺激可以导致包括脑干，边缘系统和大脑皮质在内的区域大量c-fos蛋白的表达。其中有一些脑区尤为重要。不论是条件性抑制范式还是条件性增强范式，再次单独呈现条件刺激都可以引起岛叶皮质、杏仁中央核和下丘脑室旁核c-fos蛋白的大量表达。这些结果表明，条件性免疫反应是和大脑的活动相关联的[10,12,13]。
但是必须指出的是，在我们和其他作者报道的关于脑机制的研究中，所采用的条件刺激物都是糖精水。我们的实验已经证实，以电针作为条件刺激也可以很好地诱发出条件性免疫改变，而电针和糖精水所激活的脑区是大不相同的，因此在今后的研究中阐明以电针为条件刺激所激活的大脑区域将有助于进一步确定与条件反射性免疫调节有关的共同脑机制，排除刺激引起的非特异性相关。
目前关于条件反射性免疫的神经化学机制研究也很缺乏。由于中枢胆碱能系统被认为与学习记忆有很密切的关系，该系统的这些功能主要是由毒蕈样受体(muscarinic receptor, M受体)介导的。为再次验证条件反射性免疫与学习过程有关，实验采用对M受体具有阻断作用的药物东莨菪碱作为工具药，考察整个M受体系统在条件反射性免疫调节中的作用。结果发现在以电针为条件刺激的条件反射性抗体增强模式的学习阶段是中枢胆碱能M受体依赖的，但在条件反射的唤起阶段是非胆碱能受体依赖的。在条件反射训练前阻断M受体，条件反射性免疫不再发生。但在条件反射训练完成后再抑制乙酰胆碱的合成，则不会影响条件刺激诱发的免疫反应。这些结果表明中枢乙酰胆碱参与了学习阶段的记忆形成过程，但不影响已经形成的记忆的再提取。这从神经生化的角度论证了条件反射性抗体生成的增加与学习记忆有关[14]。
2情绪应激与免疫
除条件反射性免疫的研究外，应激与免疫的研究是进行精神行为因素对免疫功能作用研究的另一热点[2]。已经有很多证据表明，应激可以导致免疫功能改变。但是，相关的动物研究大多采用电击或束缚的方式来引起应激效应。尽管这些模型也含有心理应激的成分，但其主要成分是生理性的。为了考察情绪应激对行为、神经内分泌和免疫功能的影响，研究采用两种情绪应激的动物模型：一种是传统的，以电击装置为信号刺激诱发曾有过电击经历大鼠的情绪应激。另一种是本实验室新建的，用空瓶刺激诱发定时喂水大鼠的情绪应激。这两种类型情绪应激源激活的脑区有许多共同点[15]。
在传统的电击信号刺激模式中[16]，动物分成4组：电击组、情绪应激组、装置对照组A1和装置对照组A2。电击组动物用OVA免疫后2周内无规律给予10分钟/日，共6日的足电击，其余时间内无处置;情绪应激组动物除给予电击组动物电击的当天同样强度和频率的足电击外，在2周内的其余时间将其每天置于电击装置内10分钟而无电击(恐惧的情绪应激);对照组A1动物仅在给予电击组动物电击的当天被置于电击装置中10分钟而无电击;对照组A2的动物则每天被置于电击装置中10分钟而无电击。结果发现情绪应激组动物的呆滞行为和排泄行为显著增加;去甲肾上腺素、肾上腺素及皮质酮水平均显著提高。在抗OVA 抗体水平和脾脏指数上， 情绪应激组动物较装置对照组A2动物显著降低，而其余各组间无显著差异。并发现脾脏指数分别与肾上腺素含量和去甲肾上腺素含量呈显著负相关。
在空瓶刺激诱发的情绪应激模式中[17]，动物先进行一周2次/日的定时饮水训练，然后腹腔注射OVA抗原以激发特异性抗体反应。此后动物被分成3组：分别为情绪应激组、生理应激组、和对照组。情绪应激组的动物每天只有一次饮水的机会，而另一次则给予一只空的饮水瓶，持续14天，以产生情绪应激。生理应激组的动物也是只有一次饮水的机会，但并不另外再给一次空瓶的刺激。这种设置的目的是控制缺水本身可能造成的生理应激的影响。对照组保持每天两次饮水不变。结果发现情绪应激产生了很显著的行为改变，即攻击行为和探究行为显著增加;血浆皮质酮、肾上腺素和去甲肾上腺素的水平显著提高;白细胞计数和抗OVA抗体浓度显著下降。抗体水平和脾脏的重量与儿茶酚胺水平之间均存在显著的负相关。但情绪应激的时间作用点和时程对应激的免疫效应有影响 。与此相对的是，缺水导致的生理应激只能诱发探究行为，升高皮质酮水平，降低白细胞计数。但它不诱发攻击行为，不影响抗体水平和脾脏指数，也不激活交感神经系统。这些结果进行了反复的验证 [18~20]。
上述两种模式的研究结果都证明，情绪应激对免疫功能产生了抑制效应，激活了下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)和交感神经系统(sympathetic nervous system, SNS)。由于抗体水平和脾脏指数与儿茶酚胺水平存在显著的负相关，而与皮质酮水平无关，提示交感神经系统的激活可能及情绪应激对体液免疫功能调节的中介机制。而皮质酮水平可能只是应激的一种反应。
为了进一步澄清HPA轴与SNS在情绪应激免疫调节中的作用 ，我们分别采用糖皮质激素合成抑制剂美替拉酮阻断HPA轴，外周交感神经末梢的6-OHDA损毁SNS的活动。结果发现，对SNS的阻断能消除情绪应激对体液免疫功能的抑制。而HPA轴的阻断没有这种作用。这些实验证明是交感神经系统介导了情绪应激所致的体液免疫抑制。进一步的证据是，非选择性β-肾上腺素能受体(β-adrenergic receptor, β-ADR)拮抗剂心得安可以逆转情绪应激诱发的体液免疫抑制作用，表明SNS是通过b-ADR介导情绪应激导致的体液免疫功能的抑制。在此基础上，进一步发现参与的受体亚型是选择性的b2-ADR而非b1-ADR[21,22]。
尽管以往大多数研究者认为，应激引起的免疫功能抑制主要是因为应激可以导致肾上腺皮质激素的释放，从而导致免疫功能下降。换句话说，免疫功能的抑制与应激激活的HPA轴有关。但采用我们的情绪应激模型，发现情绪应激引起的体液免疫功能抑制主要是由交感神经系统β-肾上腺素能受体介导的。这为阐明情绪应激的免疫抑制效应的机理提供了新资料。
3心理行为干预与癌症
正如上述研究发现的，心理因素比如情绪或者条件性学习可以引起动物的行为和免疫功能的改变。我们考虑是否可以通过心理行为干预手段来影响癌症病人的免疫功能。虽然有研究报道，癌症可以通过将心理、情绪等多种因素整合起来影响病人的整个机体，但研究结果并不一致[23]。为此，我们打算通过两个研究来考察行为干预对于癌症病人的作用。纳入第一个研究的是40个正在接受放疗的乳腺癌患者，根据年龄、教育程度、癌症分期和接受治疗的状况，她们被随机而匹配地分成两个组：一组接受为期一个月的心理行为干预，另一组作为对照。首先指导干预组病人学会渐进性肌肉放松，然后对她们进行想象训练。想象自己漫步在海滩上，初升的太阳照在脸上，海水轻柔地漫过脚面等等。然后想象免疫细胞如何杀死癌细胞，被杀死的癌细胞又是如何被海水冲刷掉。在干预的前后，分别采取病人的唾液和血液，测定NK细胞的活性。结果发现心理―行为干预可以显著提高NK细胞活性。而且需通过服药来克服放疗引起的白细胞计数降低的副作用的患者比例显著下降[24]。该研究表明，心理行为干预对免疫功能的改善和恢复具有非常显著的作用。
第二个研究纳入120名正在接受放化疗的癌症患者。同样的，依据匹配原则他们被分为一个干预组和一个控制组。除了干预的时间延长到3个月以外，其他的实验条件与上述研究基本相同。所测定的指标包括白细胞计数、NK细胞活性和免疫球蛋白(IgG，IgM，IgA)等。结果发现，干预组在所有免疫功能参数上都得到了不同程度的提高，其中NK细胞活性显著提高[25]，生活质量也都得到明显的改善，治疗引起的副作用在很大程度上也得到了缓解。不论是乳腺癌还是肺癌患者，不论是放疗患者还是化疗患者，干预组的生活质量评分，包括躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能和社会功能上都显著高于控制组。同时干预组的症状评分，包括疲劳、呕吐、疼痛和食欲不振等都有显著下降[26~28]。而且，通过行为干预，患者学会运用更为积极的认知方式来应对癌症，摒弃原先的逃避心理，从而使得情绪状态、身体机能和生活质量都得到很好的改善[29,30]。成长策略和社会支持有助于提高癌症生存者的生活质量，增加正性情感[31]。这些结果反复证明了，NK细胞的活性对认知行为干预的作用相当敏感，心理行为干预确实改善了癌症患者及其生存者的生活质量。免疫功能的提高， 特别是NK细胞活性的增强可能在心理行为干预中起着重要的中介作用。
4结语
中枢神经系统和免疫系统之间存在着相互作用。上述三个方面的工作证明某些心理过程，比如联想性学习、情绪、行为想象、和认知策略等确实可以对免疫功能产生影响。也即高级神经精神活动能调节免疫功能。但免疫系统的变化也能影响高级神经精神活动的功能。免疫系统的紊乱不仅导致疾病，也与衰老、性格和行为变化有关。如抑郁症或“病态行为”就与细胞因子如白细胞介素-1有关[32,33]。但这方面的研究尚需深入展开。随着中枢神经系统和免疫系统之间相互作用研究的深入，在人类健康的维护和疾病的防治上将会有新的前景。
致谢：作者感谢曾对本文的研究工作做出重要贡献的博士后、博士生、硕士生和研究助手，他们是王建平、李杰、邵枫、黄景新、陈极寰、王玮雯、刘艳、郑丽、李波、吕倩、卫星、郭友军。
参考文献
[1] 林文娟. 精神与免疫.见：21世纪初科学发展趋势课题组编.《21世纪100个科学难题》吉林出版社，1998. 693~701
[2] 林文娟. 心理神经免疫学的研究及其思路问题. 心理学报，1997, 3: 301~305
[3] 林文娟，卫星, 郭友军，汤慈美,刘艳. 味觉厌恶性条件反射与条件反射性免疫抑制的研究. 心理学报，1998,30(4)： 418~422
[4] 李杰， 林文娟，李波，卫星. 条件反射性细胞免疫抑制及其作用时程的实验研究. 中国行为医学科学, 2003, 12(5): 481~483
[5] 林文娟, 陈极寰, Husband A J. 以兔抗鼠淋巴细胞血清为非条件刺激的条件性免疫抑制. 心理学报, 2002, 34 (2): 259~300
[6] 郑丽，林文娟, 邵枫, 王玮雯. 对体液免疫反应的条件反射性调节. 心理科学, 2002, 25(1)：27~30
[7] Lin Wenjuan, King M, Husband A. Conditioned behavioral learning activated antibody response to ovalbumin: New evidence for the communication between CNS and immunity. Proceedings of the Second Afro-Asian Psychological Congress, 1993, 788~793
[8] 李波, 林文娟，卫星，汤慈美，郭友军. 以抗原作为非条件刺激的条件反射性免疫调节的研究. 心理学报，1997, 29(sup)：34~38
[9] 陈极寰，林文娟, 王玮雯，杨杰，邵枫. 条件反射性抗体反应增强的动态分析――以OVA为非条件刺激物. 心理学报，2003, 35(2): 261~265
[10] Chen Jihuan, Lin Wenjuan, Wan Weiwen, Shao Feng, Yang Jie, Wang Bairen, Kuang Fang, Duan Xiaoli and Ju Gong. Enhancement of antibody production and expression of c-Fos in the insular cotex in response to a conditioned stimulus after a single-trial learning paradigm. Behavioral Brain Research, 2004, 154 (2): 557~565.
[11] Huang Jingxin, Lin Wenjuan, Chen Jihuan. Antibody response can be conditioned using electroacupuncture as conditioned stimulus. Neuroreport, 2004, 15(9): 1475~1478
[12] Lin Wenjuan, Li Jie, Zheng Li, Wang Weiwen, Chen Jihuan. Expression of c-fos in amygdala and conditioned immunosuppression. Acta Psychologica Sinica, 2004, 36(4): 500~505
[13] 李杰， 林文娟，郑丽，李波. 条件反射性免疫抑制激活过程中下丘脑核团c-fos的表达. 心理学报， 2004, 36: 201~207
[14] 黄景新. 电针信号诱发的条件性免疫调节作用及其神经机制. 博士学位论文, 中国科学院心理研究所，2003
[15] 邵枫，林文娟，王玮雯，陈极寰. 情绪应激对不同脑区c-Fos表达的影响. 心理学报，2003, 35(5): 685~689
[16] 邵枫，林文娟，王玮雯, 郑丽. 电击信号对大鼠体液免疫及内分泌功能的影响. 心理学报，2000, 32(4): 428~432
[17] 林文娟，王玮文，邵枫. 慢性情绪应激对大鼠行为，神经内分泌和免疫反应的影响：一个新的情绪应激模型.科学通报，2003, 48(9): 926~929
[18] 邵枫, 林文娟, Washington Welton Craig, 王玮雯. 心理应激的免疫抑制作用及其与神经内分泌反应的相关性.心理学报, 2001， 33(1): 43~47
[19] 邵枫，林文娟. 情绪应激体液免疫调节作用的影响因素研究. 心理学报, 2001, 33(6): 543~547
[20] Shao Feng, Lin Wenjuan, Weiwen Wang, Washinton Jr WC and Zheng Li. The effect of emotional stress on the primary humoral immunity of rats. Journal of Psychopharmacology, 2003, 17 ( 2 ) : 153~157
[21] 邵枫，林文娟. 外周交感神经系统在情绪应激体液免疫调节中的作用. 中国行为医学科学, 2001, 10: 401~404
[22] 王玮雯.交感神经系统在情绪应激所致体液免疫功能改变中的作用. 博士学位论文, 中国科学院心理研究所，2003
[23] 刘艳，林文娟. 肿瘤与心理神经免疫. 美国中华心身医学杂志，1998, 2(1): 21~22
[24] 刘艳, 林文娟, 刘新帆, 张冀岗. 心理行为干预对乳腺癌患者情绪反应及免疫功能的影响. 心理学报, 2001, 33: 437~441
[25] 王建平，林文娟, 梁耀坚, 秀云.心理干预对癌症患者免疫功能的影响. 中国肿瘤临床, 2002, 29(12): 841~844
[26] 王建平, 林文娟, 崔俊南. 心理干预在放患者中的应用.应用心理学，2001, 7(3): 13~17
[27] 王建平, 林文娟, 陈仲庚. 心理干预在化患者中的应用. 心理科学, 2002, 25(5): 517~519
[28] 王建平, 林文娟, 孙宏伟. 中国癌症患者心理干预研究. 中国肿瘤临床, 2002, 29(3): 305~309
[29] 王建平, 林文娟, 孙宏伟. 癌症病人心理干预的效果及其影响因素. 心理学报, 2002, 34(2): 200~204
[30] 王建平，林文娟, 梁耀坚, 秀云. 应对策略在癌症患者心理干预中的中介作用. 中国临床心理学杂志, 2003, 11(1): 1~4
[31] Lu Q, Lin W, Ziltzer L. Quality of life and coping resources among Chinese cancer survivors. Psycho- oncology, 2003, 12 (4): 197~197
[32] 杨宏宇, 林文娟. 白细胞介素-1在病态行为中的作用及其机理. 心理科学进展, 2004, 12(2): 290~295
[33] 迟松，林文娟. 抑郁症神经内分泌免疫学研究进展及心理治疗的作用. 中国临床心理学杂志, 2003, 11(1): 77~80
点击下页还有更多>>>免疫学技术论文
肿瘤的免疫治疗有三个独特的优势：
1、部分疗效显著的患者实现长期无瘤生存或带瘤生存，这一现象在免疫检查点抑制剂（PD-1 Ab、CTLA-4 Ab）当中尤为突出，从临床试验数据描绘出的生存曲线可看出，不同于化疗的生存率随时间推移持续下降直到0，免疫治疗的生存率在5年后（约下降到20%时），随时间推移这部分患者将持续获益，长期生存，生存率几乎变成一条稳定的直线不再降低。
2、免疫治疗对大部分患者来说无论是近期还是远期毒副作用均小于放化疗（CAR-T早期应用中经常出现CRS，但第三代CAR-T技术以及支持疗法和相关理论的日益完善，这一现象已经得到有效控制）。
3、免疫疗法并不排斥手术、放疗、化疗等传统疗法，相反，免疫治疗与传统抗肿瘤疗法合理组合往往能起到积极的效果。
影响因子。
癌症免疫治疗杂志（j immunother cancer）对癌症的免疫疗法（JITC）的影响因子提高到。
6月30日，2021年JITC的影响因子，使JITC排名最高的完全开放获取期刊免疫学并把它刊登在所有期刊的前5％的百分比免疫学类别和肿瘤学类别的前 7%。
发表在年度期刊引用报告 (JCR) 中的最新JITC影响因子是根据2018 年和 2019 年发表的JITC手稿的 2020 年累积引用次数计算得出的。其他有价值的JITC期刊指标可在期刊网站上找到。
癌症免疫治疗杂志开放获取、同行评审的期刊不仅是社会的全球声音，也是发表原创研究文章、文献综述、立场文件和关于肿瘤免疫学和癌症免疫治疗各个方面的讨论的有针对性的出口——从基础研究到临床应用。
今天，该领域的巨大兴奋和各种癌症类型基于免疫疗法的治疗的最新批准所带来的增长势头比以往任何时候都更加明显，这表明对JITC的明确需求，这是一个致力于并由当今领导者创建的出口领域。
提交指南
请查看以下文章类型规范，包括所需的文章长度、插图、表格限制和参考计数。字数不包括标题页、摘要、表格、致谢、贡献和参考文献。手稿应尽可能简洁。
如需在提交时获得进一步支持，请参阅BMJ Author Hub上的可用资源。您还可以在此处找到 BMJ 的一般格式指南和格式清单。
您可能还希望使用BMJ Author Services 提供的语言编辑和翻译服务。如果您的文章被接受，您可以利用BMJ 与 Editage 的合作伙伴关系，这是一项免费服务，可帮助您最大限度地扩大文章的影响力。
作者可能会发现查阅我们的提交前检查清单很有用。在提交您的手稿或修订之前，请查看下面的文章类型要求。所有其他缩写应在文本中的所有实例中完整拼写。
字数不包括标题页、摘要、表格、致谢和贡献以及参考文献。如果您的母语不是英语并希望在文章方面得到帮助，我们可以提供专业的编辑服务。
最新版2011版中文核心目录(也就是全国中文核心期刊目录)你可以去教育大论文下载中心下载，教育大论文下载中心已经根据《中文核心期刊要目总览(2011年版)》原书手工整理好了，提供PDF以及WORD格式文件下载，你去下载后看看你所关注的肿瘤类别里面哪些是核心期刊，原书整理的，以后也很有用的。希望对你有所帮助，望采纳。以下是肿瘤类别的核心期刊，供你参考:R73肿瘤学类核心期刊表序号刊名1中华肿瘤杂志2中华放射肿瘤学杂志3中国肿瘤临床4肿瘤5中国肿瘤生物治疗杂志6中国癌症杂志7肿瘤防治研究8中国肿瘤杂志9中华肿瘤防治杂志
我知 道Advanced Therapeutics很权威，是国外的一个肿瘤研究期刊杂志，他们这个杂志上面刊登的无创治疗、靶向药物输送、细胞和基因疗法、个性化药物和药理学等文章非常的权威。
论医疗事故罪我国新修订的《中华人民共和国刑法》第335条新增设了一个新的罪名——医疗事故罪;随后颁布的新的《医疗事故处理条例》第55条中规定：“医疗机构发生医疗事故，由卫生行政部门根据医疗事故等级和情节，给予警告;情节严重的责令限期停业整顿直至由原发证部门吊销执业许可证，对负有责任的医务人员依照刑法关于医疗事故罪的规定，依法追究刑事责任;…”;针对这一新罪名我认为有必要对该罪的认定、处罚及犯罪构成中的某些方面作一番讨论。医疗事故罪是指医务人员由于严重不负责任，造成就诊人员死亡，或者严重损害就诊人员身体健康的行为。从犯罪构成上分析该罪：首先，本罪侵犯的客体是国家正常的医疗秩序和就诊人员的生命和健康权。医务人员在我国被视为白衣天使，负有救死扶伤的神圣使命，国家对从医的主体、职业活动都制定了许多法律、法规以确保医疗队伍的整体素质和工作水平，以保证广大就诊人员的身体健康和生命安全;如果他们在工作中严重不负责任，轻则可能造成就诊人员伤病不能及时救治，重则可能严重损害就诊人员身体健康甚至致人死亡，并严重破坏国家正常的医疗工作秩序。而那些到医疗单位接受治疗、体检的就诊人员则是本罪直接的侵害对象。其次，本罪的客观方面表现为严重不负责任，致使就诊人员死亡或者严重损害其身体健康的行为。即在对就诊人员进行医疗护理或者体检过程中，粗心大意，玩忽职守，不履行或不正确、不及时履行医疗护理职责，因而造成就诊人员死亡或严重损害其身体健康。其行为方式既可以是作为，如医疗人员错误的诊断病情、开错处方、药师配错药等;也可以是不作为，如医务人员对危重病人不及时抢救或工作中擅离职守，致使病人得不到及时救治等。并且本罪要求只有以上严重不负责任的行为造成就诊人员死亡或身体严重损害时，才能构成本罪。《刑法》中没有对本罪中何谓“严重损害就诊人的身体健康”提供判断的标准，而目前也没有明确的司法解释，在实际的司法活动中存在着只要是属于医疗事故就构成本罪的错误做法，我们认为这种观点是不正确的，因为医疗事故认定的性质和标准与本罪的认定都不同，并且医疗损害结果出现的因素也是多方面的，所以不宜简单直接采用医疗事故鉴定结论;而应当以《人体重伤鉴定标准》为参照依据，制定较为详细的评定标准更为合适，并且因为《人体重伤鉴定标准》已经运作使用多年，其在司法实践活动中的科学性和权威性都已得到检验，而以他为蓝本制定的标准会更易被人们掌握和使用。第三，本罪的主体同医疗事故的主体是一致的。即除了要达到刑事责任年龄、具备刑事责任能力以外，还必须是在国有、集体医疗机构中从事诊疗、救治、担任护理工作的医师、药师和护士以及经国家主管部门批准开业的个体诊所的行医人员;实际上医疗科学是最尖端、最复杂的学科之一，医疗行业在目前仍是一种高风险的行业，对许多疾病的诊断、治疗都受到医学发展水平的限制，不少检查、诊断和治疗方法本身都有不同程度的危害性，操作中稍有闪失就有可能导致严重的后果。因此要求从业者必须接受良好的训练，并在从业过程中保持高度的注意力，而长期的注意力高度集中造成行为人的心理负荷较重，精神高度紧张，又加之我国现存的许多其它负面影响(如教育水平、医疗设施及管理、外界干扰等)的交互作用，我国医疗事故的高发是理所当然的;虽然我们不支持因上述特殊风险而取消医疗事故的观点，但更不同意扩大刑事制裁的范围。我们认为相当多的医疗事故并非一定要追究其刑事责任，而只有那些主观恶性较之疏忽大意和过于自信为重，较之明知结果可能发生并希望或放任其发生的间接故意为轻，在这种心态下造成就诊人员死亡或身体健康严重受损的行为人才应当是医疗事故罪的最主要的现实主体。其他不具有行医资格的人非法行医造成就诊人员死亡或身体严重损害的，不能以本罪论处。那么是否只要是行为人有过失，并且在客观方面也造成了严重后果，就要被认定为医疗事故罪呢?最后，本罪的主观方面必须是出于过失，也就是行为人对待就诊人死亡或健康受到严重损害的心理态度上，应是行为人应当预见到可能发生前述的结果，因为疏忽大意而没有预见或者虽已预见但轻信能够避免，以致造成了严重的后果。从我国立法本意上讲，责任事故类型的犯罪只能由过失构成，《刑法》将医疗事故罪作为“事故”方面的犯罪之一，在主观方面的立法本意没有变化。那么究竟什么样的过失行为才会构成医疗事故罪呢?首先这一行为不应当界定为故意犯罪，因为这不符合立法本意，并且如果定为故意犯罪那么医疗事故罪的主体又将是什么呢?但是我国刑法中故意和过失之间有一个理论交接点——间接故意，间接故意包含两种情况：a、行为人追求某一个犯罪目的而放任另一个危害结果的发生。b、行为人不追求危害结果发生，但却不阻止其发生。而后一种情况行为人的主观恶性较前一种轻的多，将这样一种行为划为故意犯罪并处以重刑即违法理又有失公平，且社会效果也不佳。而这一点在医疗这一类高风险业务犯罪中表现尤为突出，因此我们主张应该将b的情况划到过失范畴中去——即以危害结果的发生不违背行为人的本意作为区分故意与过失(特别是医疗事故罪)的界限。也就是只有在这种心态下发生的医疗事故，行为人才会构成医疗事故罪。以上是医疗事故罪的犯罪构成，当行为人的行为符合以上四个方面时则应认定它的行为构成了医疗事故罪，应当受到刑法的处罚;我国《刑法》第335条规定了医疗事故罪刑罚，犯本罪的，处三年以下有期徒刑或者拘役，而对行为人的处罚尺度应主要参考本文在前面犯罪构成中介绍的“客观反面的内容”。医疗过程是个复杂的动态过程，且涉及众多学科，相对应对医疗事故罪的认定也需要有严谨的科学态度，只有这样才能既保护了国家正常的医疗秩序，又保护当事人的合法权益不受侵害。
医学论文是推进医学科学发展的重要方面，是医学科学研究和临床工作总结；是促进医学科研成果的交流和提高医疗技术水平的重要工具，那么如何一篇好的医学论文？在写作过程中我们需要注意一些什么？1 医学论文的命题医学论文题目应是文章内容的集中概括。作者写论文，一是传播科技经验，二是为晋升需要，因此,论文好坏与标题有很大关系。由于论文题目首先映入读(编)者的眼帘，读(编)者浏览文章，多先看题目，然后才决是是否阅读(取舍)全文。所以，要求命题既能概括全文内容，又能引人注目，便于记忆和引用，做到恰当、确切、简短、鲜明，起到一种画龙点睛的作用，以引起读(编)者的注意与兴趣。2 医学论文摘要与关键词摘要是正文的高度浓缩，是医学论文内容不加注释的评论和简短陈述。便于读(编)者了解全文的要点，便于做文摘和检索。因此，摘要应力求简明扼要，字数一般为200字左右，如是特殊情况字数可以略多。摘要可以独立使用，不过简亦不过繁，不要一般的套套空活，但也不要照搬图表、公式，不可用非沿用编写符号。有的期刊要求列出关键词，即选出3－5个代表论文主要内容的单词或术语，另起一行列于摘要后。医学论文关键词的选用应尽可能的用《医学主题词表》中的术语。讲座、综述、病案讨论、误诊教训、临床报道可以不使用。3医学论文的构思构思是撰写论文的准备，也是开始。它是作者对文章整体布局、要说明的论点以及依据进行 阐明、安排和设计的过程。其内容包括：文章如何开头，如何进一步引深，首尾如何相呼应 ，论据论证如何有效的说明主题以及各段落层次与主题之间的关系。4医学论文的提纲在反映思考，理清思路，并形成条目后，写出提纲。提纲是论文的基本骨架，有了提纲，作 者写起来就会目标明确，思路开通。提纲的内容主要是按题题目、前言（文章的宗旨目的）、 实验材料与方法、讨论与结论的顺序进行。5医学论文正文的写作在提纲拟定后，根据自己的思路，妥当安排内容的先后次序，然后将自己的观点充分表达。 在写作初稿时，不妨内容写的全一些，面宽一些，避免有重要内容遗漏。而且，最好能集中 一段时间和精力，使文章一气呵成。6医学论文的修改在文章的初稿完成后，应征求各方面的意见，尤其是共同的工作者与指导者。然后加以反复 推敲并作细致的修改。文章全部完成后，最好放置一段时间，再行修改。"温故而知新"常 可发现重要问题，因而需要多次修改。修改的重点是：①篇幅压缩；②结构调整：期刊论文要求结构严谨、层次清晰、衔接得当、 重点突出并有逻辑性；③语言修改：应具有准确性与可读性。并避免应用"大约"、"可能"之类的字眼，还应避免应用非专业术 语；④内容修改：根据自己写作的意图或要论证的内容材料，使内容修改的更为翔实、观点 明确、结构严谨、论据充足。注意事项1 科学工作的最后环节就是撰写科研论文。在写作之前，应将实验数据逐项进行归纳、整理与 分析，并查阅收集有关的文献，尤其是初学写作的作者，更应阅读、借鉴好的医学论文，然后开始。2 以上内容并非每篇论文的讨论都必须涉及，面面俱到。应从论文的研究内容出发，突出重点，紧扣题目，围绕一个至几个“小核心”进行。3 应紧密结合本文研究所获得的重要发现，以及从中引出的结论进行讨论，而不是重复结果部分的内容。特别是要对新的发现、文献尚未报道的内容进行深入讨论，包括可能的机制、临床应用范围以及从研究结果对总体的推论。必须强调应紧密结合本文发现进行讨论，且所作的推论必须恰当。
综述性学术论文的结构组成大体可以分为前言、主体、结论、参考文献和附录五部分。1． 前言。前言是综述性学术论文开头的一段文字。阐明作者的写作缘由、意义和目的，或者介绍本文的历史渊源、发展背景，或者说明本文性质及适应范围等。从写作规则上要求，它应该开宗明义，用简练、直接的方法和文字揭开主题，并能清楚交代所综述专题的基本内容和范围以及综述专题的学术价值和实用价值，同时也要求作者简述一下拟解决的问题。这几点要求，常因作者写作的目的性和针对性的不同而有所侧重。2． 主体。主体是综述的核心部分。从写作内容上一般要包括历史演变、现状分析、趋向预测三部分内容。如果历史演变的叙述采用纵向对比的方法，现状分析则采用横向的对比。历史演变多是对所研究的问题一些共性认识或已经解决的问题即所取得的结果或结论加以归纳，并按时间顺序简要说明各个阶段的发展状况和特点，通过历史对比来说明目前达到的水平。现状分析是把尚未解决的问题或人们对某一个问题认识上的歧见加以揭示。这种揭示要求准确性和客观性。趋向预测给读者以启示，使从事这一课题的工作者能看到未来课题研究的发展方向。在主体部分文字的写作中，特别要注意对于课题研究中尚未解决的问题的叙述，要尽量详细清楚。因为读者比较注意这方面的信息。这些问题构成了今后研究工作的重点，同时要注意在横向对比时，应着重阐述某些有突破性的研究成果及其成功的经验。在指出各种研究方法、途径和成果时，应该作出特点方面的总结，并给予恰如其分的评价，优劣利弊应该分析清楚。3． 结论。结论部分应在简要概括主体部分的主要内容的基础上，提出作者个人见解、观点及今后的发展方向是什么，应能启发读者。4． 参考文献。参考文献是综述性学术论文结构中不可缺少的部分。引用的参考文献应是作者亲自阅读过的原文，还应选择最主要和最新的有代表性的文献。