你好可以帮你
研究人员分别在第56天和140天向小鼠的不同部位注射了3倍和5倍的癌细胞，然后停止注射药物。发现新的肿瘤在达到50立方毫米时就会自发消失。"这表明接受治疗的小鼠完全有能力防止癌症复发"。泰尼说。癌症仍然是对人类健康的最大威胁之一。肿瘤分为固体肿瘤和液体肿瘤（血液系统肿瘤）。固体肿瘤的发病率和死亡率占癌症的90%以上。
虽然手术切除实体瘤相对容易，但其缺点是复发率高，剩余的癌细胞会发生转移。因此，迫切需要进一步研究免疫肿瘤疗法，它不仅可以治疗癌症，还可以依靠人体自身的防御系统来防止癌症复发。自2015年以来，免疫检查点抑制剂作为抗癌免疫药物被应用于临床实践，成为免疫疗法的重大突破。然而，现有的免疫疗法只使一小部分癌症患者受益，并不适合所有类型的癌症。
另一方面，仍然很难预测哪些癌症和病人会对治疗产生积极的反应。因此，在医学领域有很多研究正在进行，可以通用地激活免疫系统对药物的反应和相关机制。"在以前的研究中，许多药物被发现具有良好的免疫治疗效果，但这些药物的生物半衰期很短，很容易被循环系统和免疫系统作为异物清除，因此，选择合适的药物载体至关重要。" "我们使用仿生物纳米颗粒来传递药物，制剂PNP-R848的疗效和完整的机制证明了药物传递的优良性能，"论文作者之一的Luke博士告诉中国科学院记者。该研究揭示了人血小板膜包纳米颗粒（PNP）与肿瘤细胞和免疫细胞有很强的粘附能力。
使得来自肿瘤微环境的免疫细胞（主要是不成熟的抗原呈递细胞）能够长时间结合并吸收负载R848（一种TLR7/8激动剂）的纳米颗粒（NP）。这种纳米颗粒在持续释放R848负荷时，通过TLR7和TLR8激活免疫细胞，激活抗原呈递细胞携带肿瘤抗原迁移到淋巴结，向淋巴结中的T细胞发出信号，激活T细胞迁移到肿瘤部位发挥杀伤肿瘤细胞的作用，产生记忆T细胞，发展长期抗肿瘤免疫力。
你好 研究生团队 可以帮你搞定 谢谢，采纳 毕业设计(论文)是学生毕业前最后一个重要学习环节，是学习深化与升华的重要过程。它既是学生学习、研究与实践成果的全面总结，又是对学生素质与能力的一次全面检验，而且还是对学生的毕业资格及学位资格认证的重要依据。为了保证我校本科生毕业设计(论文)质量，特制定“同济大学本科生毕业设计(论文)撰写规范”。一、毕业设计（论文）资料的组成A．毕业设计(论文)任务书；B．毕业设计(论文)成绩评定书；C．毕业论文或毕业设计说明书（包括：封面、中外文摘要或设计总说明（包括关键词）、目录、正文、谢辞、参考文献、附录）；D．译文及原文复印件；E．图纸、软盘等。二、毕业设计(论文)资料的填写及有关资料的装订毕业设计(论文)统一使用学校印制的毕业设计(论文)资料袋、毕业设计(论文)任务书、毕业设计(论文)成绩评定书、毕业设计(论文)封面、稿纸（在教务处网上下载用，学校统一纸面格式，使用A4打印纸）。毕业设计(论文)资料按要求认真填写，字体要工整，卷面要整洁，手写一律用黑或蓝黑墨水；任务书由指导教师填写并签字，经院长（系主任）签字后发出。毕业论文或设计说明书要按顺序装订：封面、中外文摘要或设计总说明（包括关键词）、目录、正文、谢辞、参考文献、附录装订在一起，然后与毕业设计(论文)任务书、毕业设计(论文)成绩评定书、译文及原文复印件（订在一起）、工程图纸(按国家标准折叠装订)、软盘等一起放入填写好的资料袋内交指导教师查收，经审阅评定后归档。三、毕业设计说明书(论文)撰写的内容与要求一份完整的毕业设计(论文)应包括以下几个方面：1．标题标题应该简短、明确、有概括性。标题字数要适当，不宜超过20个字，如果有些细节必须放进标题，可以分成主标题和副标题。2．论文摘要或设计总说明论文摘要以浓缩的形式概括研究课题的内容，中文摘要在300字左右，外文摘要以250个左右实词为宜，关键词一般以3～5个为妥。设计总说明主要介绍设计任务来源、设计标准、设计原则及主要技术资料，中文字数要在1500～2000字以内，外文字数以1000个左右实词为宜，关键词一般以5个左右为妥。3．目录目录按三级标题编写（即：1……、……、……），要求标题层次清晰。目录中的标题应与正文中的标题一致，附录也应依次列入目录。4．正文毕业设计说明书(论文)正文包括绪论、正文主体与结论，其内容分别如下：绪论应说明本课题的意义、目的、研究范围及要达到的技术要求；简述本课题在国内外的发展概况及存在的问题；说明本课题的指导思想；阐述本课题应解决的主要问题，在文字量上要比摘要多。 正文主体是对研究工作的详细表述，其内容包括：问题的提出，研究工作的基本前提、假设和条件；模型的建立，实验方案的拟定；基本概念和理论基础；设计计算的主要方法和内容；实验方法、内容及其分析；理论论证，理论在课题中的应用，课题得出的结果，以及对结果的讨论等。学生根据毕业设计(论文)课题的性质，一般仅涉及上述一部分内容。结论是对整个研究工作进行归纳和综合而得出的总结，对所得结果与已有结果的比较和课题尚存在的问题，以及进一步开展研究的见解与建议。结论要写得概括、简短。 5．谢辞谢辞应以简短的文字对在课题研究和设计说明书（论文）撰写过程中曾直接给予帮助的人员（例如指导教师、答疑教师及其他人员）表示自己的谢意，这不仅是一种礼貌，也是对他人劳动的尊重，是治学者应有的思想作风。6．参考文献与附录参考文献是毕业设计(论文)不可缺少的组成部分，它反映毕业设计(论文)的取材来源、材料的广博程度和材料的可靠程度，也是作者对他人知识成果的承认和尊重。一份完整的参考文献可向读者提供一份有价值的信息资料。一般做毕业设计(论文)的参考文献不宜过多，但应列入主要的文献可10篇以上，其中外文文献在2篇以上。附录是对于一些不宜放在正文中，但有参考价值的内容，可编入毕业设计（论文）的附录中，例如公式的推演、编写的程序等；如果文章中引用的符号较多时，便于读者查阅，可以编写一个符号说明，注明符号代表的意义。一般附录的篇幅不宜过大，若附录篇幅超过正文，会让人产生头轻脚重的感觉。
钱学森 中国航天事业奠基人,科学最重开创祖国航天事业闵恩泽 2007年国家科学技术大奖获得者,身患癌症制造中国催化剂谢延信 河南工人，细心侍奉亡妻家人33年 钟期荣 胡鸿烈 香港夫妇，两人均已89岁，创办香港树仁大学，数亿元培养人才 陈晓兰 坚守医德的上海医生，近年一直从事医疗器械行业打假 罗映珍 云南警嫂，700个日夜唤醒沉睡爱人 李 丽 身残志坚的湖南张海迪，长期从事公益事业和青少年心理教育工作 李剑英 空军试飞员，为保护村庄，放弃跳伞，坠机牺牲 孟祥斌 28岁，第二炮兵某旅机要参谋，为救落水者牺牲 方永刚 海军大连舰艇学院教授，先后出版16部政治理论专著------------------------------------集体奖 “嫦娥一号”研发团队
结合现实谈对人生真谛与自我价值的理解2006年7月12日，在国际田联超级大奖赛洛桑站男子110米栏的决赛中传来好消息，中国选手刘翔以12秒88的成绩打破了沉睡13年之久的男子110米栏世界纪录，并夺得金牌。该项目的世界纪录是由刘翔和英国著名运动员科林•杰克逊共同保持的12秒91。世界纪录是刘翔的，更是中国的。刘翔激动地脱下背心扔到一边，冲向看台接过了一面鲜艳的五星红旗，张开双臂，将国旗化为他骄傲的羽翼，绕场奔跑。此刻，刘翔溶入了国旗之中，这不得不让所有人回忆起他在雅典奥运会上身披国旗跳上领奖台的那一幕，同样的自豪，同样的幸福……赛后，国家体育总局、中国奥委会等有关部门和地方纷纷给予刘翔盛赞和奖励。结合案例。谈谈你对人生价值的认识。 人生价值是一种特殊的价值，是人的生活实践对于社会和个人所具有的作用和意义。选择什么样的人生目的，走什么样的人生道路，如何处理生命历程中个人与社会、现实与理想、付出与收获、身与心、生与死等一系列矛盾，人们总是有所取舍、有所好恶。它是人们从价值角度考虑人生问题的依据。人生价值是社会价值与自我价值的统一。一个人在为社会奉献，实现他的社会价值的时候，他也就实现了自己的人生价值。同时人生的自我价值是个体生存和发展的必要条件。人生自我价值的实现构成了个体为社会创造更大价值的前提。个人提高自我价值的过程，就是通过努力自我完善以实现全面发展的过程。人生自我价值的实现构成了个体为社会创造更大价值的前提。刘翔的个人价值就在于他通过平时的刻苦训练和竞赛中的奋力拼搏，实现了他自身的超越。荣誉的获得是和平时的努力分不开的。它是刘翔经过努力实现自我完善和全面发展的过程。同时，这样的自我价值也为他为整个社会创造更大的价值创造了前提。刘翔的突破不仅是他个人的突破，而且也是中国，乃至整个亚洲的突破。他打破了欧美在短距离项目上的垄断，实现了一代代中国人的梦想。他通过他的努力和拼搏，为中国做出了贡献。这就是他的社会价值所在。由此不难得出，人是社会关系的总和，人的价值主要体现在对社会的奉献上。在社会中有许多平凡的人，但他们却有着一颗不平凡的心，他们甘愿奉献自己、服务社会、造福人民。他们不图奉献之后所获的名利，而是出于一种对于社会的责任感。这样一种心情，只有在奉献的时候才能体会。刘翔用他自己的实际行动创造了一个个奇迹，不仅实现了他自身的价值，而且也为中国争得了荣誉，创造了他的社会价值。一个女硕士的生命绝唱何国英是广西大学动物科技学院的一名普通学生，但是普通的她却有着不普通的经历。上大二的时候，她被诊断为直肠癌，并且在几年间经历了两次大手术和数十次化疗。但是，即使是被病痛无情地折磨，她也从来没有放弃过自己的学业。2002年，何国英以优异的成绩考上了研究生，主攻动物营养与饲料科学。然而，何国英对指导老师说：“我是一个学生，学业上不需要特殊对待。”身体稍有好转，她就捧起课本补习功课。她不但和其他同学一道正常完成学业，还和指导老师共同完成了两篇高质量的论文。何国英的毕业论文选择的是“非常规饲料——构树叶营养价值评定研究”。她对导师说：“我家在农村，我喜欢这个课题，构树叶在广西农村到处都是，如果能做成饲料，可以让农民用很低的成本养猪养鸡。”在完成论文的过程中，她的病情加重了。这时，“造福农村，让农民收益”的心愿就是支撑她坚持下去的唯一信念。2005年6月10日，在何国英的一再坚持下，她来到了学校进行毕业论文答辩。评委老师一致认为，她的论文设计合理，有较高的学术价值和应用价值，总评分优秀。1个月零4天后，她安静地离开人世。大爱无欲。在她的遗书中有如下内容：财产3000元，一部分给父母，一部分捐给失学儿童；内脏器官如果能用，就捐给医学。——摘自《“思想道德修养与法律基础”课教学案例解析》结合案例。你从何国英的生命绝唱中获得的最大人生感悟是什么? 在生命有限的期限里，命运是变幻莫测的。但是命运不是天注定的，而是掌握在我们自己的手中。何国英以她病弱的身躯直面惨烈的人生，以她对生命热切的渴望和对知识的渴求演绎了一部生命的绝唱。她的生命虽然是短暂的，但是这短暂的生命却诠释了顽强、拼搏、坚韧、对理想孜孜以求的崇高精神。何国英不仅完成了她的硕士毕业论文，而且也为社会，为农民做了实实在在的事情，这说明在人生的挫折、生活的艰难面前，唯有坚强、唯有独立、唯有不屈才是人生的大姿态。何国英以她对人生真切的认识，树立了正确的人生观——为人民服务的人生观。她在身体忍受着巨大的折磨的时候仍然不忘为社会、为农民做一点事就是这种人生观最真实的表现，这也同样为她能够拥有灿烂、有价值的人生奠定了良好的基础。人的一生总会遇到各种各样的境遇，有得意也有失意，有顺利也有挫折，有成功也有失败，只要树立起为人民服务的人生观，就能以积极的心态看待人生的意义，胸怀远大理想，积极投身社会实践、热爱生活、珍视生命，用坚忍不拔的意志勇敢战胜生活、学习和工作中的种种困难和挫折，在不断开拓人生更高境界中领会生活的美好。2003年年底，云南大学生物专业大四学生马加爵制造了一起震惊中外的校园惨案，在宿舍玩牌时因为其他同学怀疑他作弊与他发生了激烈的争吵，长期的压抑与自卑使盛怒之后的马加爵无法平息心中的仇恨，在经过精心的设计后，残忍地杀害了宿舍的四名同学，还有一名同学仅仅因为给马加爵打过一次饭，而躲过了这一次劫难。虽然马加爵已被绳之以法，但他留给我们的思考与教训确实是深刻的。结合案例，请用所学理论谈一谈你对此的看法。 人的健康包括生理健康和心理健康两个方面，一般来说生理是心理的物质基础，心理是生理的精神机能，二者相互作用，作为有机统一体对人的生活实践产生影响。一个健康的人，不仅要有健康的生理，还要有良好的心理，只有这样的人才是完全意义上的健康的人。只有生理健康而没有心理健康，会影响人的发展．因此，保持心理健康是十分重要的。它能使人以正确、客观的态度来对待他所遇到的一切，包括人生道路上的挫折与失败，也包括成功与收获。马加爵之所以制造了一起震惊中外的校园惨案，归根结底是因为他在心理方面出现了严重的问题，他没有调适好自己的心态，没有处理好与同学的人际关系，他用一种极端的态度来对待与同学发生的小摩擦。其实，在与人的交往之中，难免会出现这样那样的摩擦、冲突，这是正常的事情。我们谁也不能保证会与别人永远达成一致。遇到了摩擦、冲突，我们应该寻找解决的方法，而不是怀恨在心，用极端的方式，伤害他人的尊严来发泄自己的怨气就更不应该，而且是大错特错了。马加爵在他自卑心理的驱使下做出的残暴行为，为我们敲响了警钟，它警示我们要正确认识自己，客观评价自已。自卑的本质就是对自我的否定。人生不如意十有八九，面对困难和挫折，如何调适心理，就是一个重要的环节。这有利于青年学生的身心发展。在校生活的学生常常会遇到学习、生活、就业、人际关系等一些不如意的问题，这些问题都可能给大学生带来挫折感，影响其身心状况。只有正确认识挫折的作用，提高挫折承受能力，才能在挫折面前保持心理健康，为人生价值的实现创造良好的自我环境。因此，当代大学生应该注意加强自我心理保健，自觉主动地学习心理卫生知识，培养各种兴趣，丰富自己的课余文化生活，树立正确的世界观、人生观、价值观，客观地评价自我，积极悦纳自我，调整自我认知方式，掌握各种身心调节的科学方法，优化自身心理素质，塑造健康人格。北大方正的创办者王选院士，作为中国第一代汉字激光照排系统的发明人，被誉为计算机领域的“当代毕升”。王选常常说这样一句话：“能为人类做出贡献，人生才有价值。”在北京大学的一次座谈会上，王选说：“以前出国访问时，看到国外科研条件、生活条件比国内好得多，那时我的工资很低，又没有奖金，家里只有一台9英寸的黑白电视。但我一点都不感到眼红和自卑，因为，将来会证明，我对人类的贡献比他们大!”2006年5月13日，中宣部、统战部、教育部联合决定，在广大知识分子和统一战线各界人士中开展向王选同志学习的活动。决定指出，学习王选同志，就是要学习他对国家、对人民忠心耿耿，为中华民族的伟大复兴殚精竭虑、鞠躬尽瘁的爱国情操，学习他坚持中国共产党的领导，同中国共产党肝胆相照、真诚合作的思想风范；学习他献身科学，努力拼搏，敢为人先，开拓进取的自主创新精神；学习他以提携后学为己任，甘为、人梯，淡泊名利，乐于奉献的崇高品德。结合案例．怎样用科学的人生目的来指导人生? 人生目的回答的是人为什么活着的问题，这个问题是人在人生实践活动中关于自身行为的根本指向和人生追求。人生目的在人生实践中具有重要的作用。人的社会性和能动性决定了人所从事的任何社会实践活动都必然带有一定的自觉性和目的性。人生活动的目的性是人区别于动物的重要标志之一，而人生目的的迥异则是区别不同人生观的根本标志。人生目的决定走什么样的人生道路，它规定了人生活动的大方向，同时它又是人生行为的动力，每个人都会为了实现自己的人生目的而行动。人生目的决定了持什么样的人生态度，面对人生中各种各样的矛盾和斗争，不同的人生目的会使人采取不同的态度来对待这些矛盾和斗争。人生目的还决定了选择什么样的人生价值标准。总之，人生目的是人生的航标，它指引着人们朝着自己的人生追求去奋斗，去拼搏，并在这个过程中实现自己的人生价值。因此，在新时期，大学生要立志为最广大人民群众服务。中国特色社会主义建设事业的根本目的，就是要最大限度地维护和发展中国最广大人民群众的利益。作为未来的中国特色社会主义建设者，当代中国青年大学生应该自觉地把为最广大人民群众利益服务作为自己的人生目的。积极投身于中国特色社会主义建设的实践之中，努力做好本职工作；用科学的人生目的指引人生，立志为最广大人民群众的利益服务，要在具体的实践活动中体现出来。王选院士奉献了自己一生的精力于祖国的计算机事业，开创了计算机研究领域的新境界，这也是在他的正确的人生目的的指引下的硕果。他把祖国和人民的利益放在心中，将为人类奉献作为自己的人生目的，始终严格要求自己，在工作中恪尽职守，为实现自己的人生目的而奋斗终生。可见，正是这种无私的奉献和造福人类、为国争光的人生目的指引了王选院士的人生方向，使得他的人生对于自己、对于社会、对于国家都具有重大的价值。博迪是法国的一名记者，1995年因突发心脏病，导致四肢瘫痪，在全身所有的感觉器官中，只有左眼还可以活动，但他还是决心构思自己的作品并出版它。于是出版商便派了一个叫门迪的笔录员来做他的助手。因为博迪只会眨眼睛，所以只能通过眼来沟通，门迪常把法语的常用字母读出来，让博迪用眨眼来选择，眨一次表示正确，眨两次则表示字母不对。刚开始合作时，他们每天用6个小时默录词语，每天只能录一页，后来慢慢加到了3页，几个月后，他们历经艰辛终于完成了这部长达150页的著作《潜水表与蝴蝶》，这本书很快在法国引起了轰动。结合案例，什么是人生态度?如何面对生活中的顺境和逆境? 人生态度是指人们在一定的社会环境影响和教育指导下，通过社会生活实践和自身体验所形成的对人生问题的一种稳定的心理倾向和基本看法。人生不是一帆风顺的，我们总会遇到许多坎坷。面对人生的逆境，我们不能自暴自弃，怨天尤人，而是要敢于正视我们遇到的各种挫折和困难，冷静、客观地分析产生挫折的原因，并积极地寻找解决问题的方法，这样不仅能锻炼自己承受挫折的能力，而且还能够在这个过程中完善自我、超越自我。当然，人生也不是处处都是磨难。在人生的顺境中，我们要充分利用环境给我们提供的有利条件，来实现自身的价值。
提供一些护理系毕业论文题目，供写作参考。1、循证护理在预防化疗期白血病患者口腔溃疡中的应用2、宫颈癌根治术后尿潴留的预防性护理3、高血压患者不遵医饮食行为的原因分析和对策4、神经外科危重病人人工气道的护理研究5、脊髓损伤患者膀胱功能的早期康复训练及效果分析6、护理干预对糖尿病遵医行为影响的研究7、医院专职陪护人员压力因素的分析8、腹腔镜异位妊娠手术患者的护理查房9、急诊护理质量管理应用ISO9001标准的实践探讨10、医院供应室护士职业危害与自我防护措施11、新生儿头皮静脉留置针应用问题分析与对策12、护士在护患纠纷中的心理应激与对策13、对早产儿家属实施系统健康教育的效果观察14、化疗药物对肿瘤科护士的危害与职业防护15、老年患者腹部手术近期并发症原因分析及护理对策16、老年糖尿病夜间低血糖的预防及护理17、手术室护理人员的职业危害及防护18、外科术后病人镇痛满意度调查及护理对策19、急诊护士工作压力源及相关因素分析20、护士长非权力影响力在护理管理中的应用21、影响剖宫产产妇母乳喂养的因素分析及护理对策22、影响产妇泌乳不足原因分析及护理对策23、产妇产生焦虑抑郁情绪的原因分析及护理干预24、陪护人员的负性心理对癌症患者的影响25、维持性血液透析中低血压的发生原因及护理对策26、妇科肿瘤术后并发下肢深静脉栓塞的原因分析及护理27、预见性护理程序在院前急性心肌梗死救治中的应用28、肿瘤患者化疗期间失眠原因分析及护理对策29、循证护理在预防呼吸机相关性肺炎中的作用30、肿瘤病人化疗后并发便秘的原因分析及护理对策31、运用人性排班法提高儿科护理工作满意度32、手术室护士的职业危害因素及自我防护对策33、血液病患者静脉渗漏性损伤的护理34、PBL教学法在护理查房中的应用及效果评价35、手术室护理记录常见问题的分析及对策36、术中应用气压止血带的不良反应及护理对策37、内科住院病人睡眠质量及影响因素的调查及护理38、血液透析患者的生活质量调查及护理对策39、脑卒中患者抑郁状况调查分析与护理对策40、手术室护理工作中锐器致伤的原因及防范措施41、外伤性截瘫患者抑郁状况调查及护理对策42、重症监护病房护士的压力源分析及应对方式43、产科护士工作压力源与应对方式调查44、大面积烧伤患者输液渗漏的原因分析及护理45、风险管理在急诊护理管理中实施体会46、手术室护理带教工作存在的问题及对策47、循证护理在预防呼吸机相关性肺炎中的作用48、严重烧伤患者营养支持的临床护理体会49、直肠癌肠造口患者生活质量的调查分析及护理干预50、护理干预对改善慢性阻塞性肺疾病患者生活质量的影响51、家庭护理干预对精神分裂症患者预后的影响52、全子宫切除术患者术前的不良心理及护理干预53、沐舒坦雾化吸入防治术后肺部并发症的护理观察54、剖宫产率上升的原因调查及干预55、高血压病患者生活方式的健康教育及护理干预56、护理人员发生意外针刺伤原因分析及预防措施57、GCS评分在高血压脑出血微创清除术护理中的应用58、护理干预对糖尿病患者饮食依从性的影响59、中医护理干预对溃疡性结肠炎疗效的影响60、重症监护室院内感染的原因分析及控制措施61、手术患者发生文化休克的原因及护理对策62、护理干预对慢性阻塞性肺疾病患者康复依从性的影响63、护理干预对经皮冠状动脉支架植入术患者术前焦虑的影响64、CCU患者睡眠障碍原因分析与护理对策65、不同护理干预对新生儿脐部皮肤感染效果观察66、胃癌术后发生顽固性呃逆的原因分析及护理对策67、产妇产后心理障碍的原因分析和心理护理68、护理干预对脑卒中偏瘫患者的影响分析69、护理干预对前列腺切除术后病人舒适的影响70、护理干预对初诊肺癌患者的睡眠质量的影响71、护理干预对上消化道出血病人治疗效果的影响分析72、下肢深静脉血栓形成患者遵医行为的护理干预73、肺癌患者知情程度对心理状态的影响及护理干预74、护理干预对肝癌介入治疗患者的心理影响75、舒适护理在自然分娩待产过程中的应用76、脑卒中病人急性期抑郁发生的原因分析及护理对策77、对老年高血压患者进行护理干预的效果观察78、术前清洁肠道方法的观察和探讨79、护理干预对下肢深静脉血栓形成患者抗凝治疗依从性的影响80、GCS评分在高血压脑出血微创清除术护理中的应用
表格、图片、数据等。论文是讨论或研究某种问题的文章，其中直肠癌术后护理类的论文，附录页面一般都写表格、图片、数据等。护理是指具有专业特长的学科带头人，是护理队伍的高级护理人才。
青年时期超纲了解知识，这个经历也是难能可贵的。但是我认为并不是所有的青少年都适合研究高精尖项目，贴近生活研究更为不错。
提供一些护理系毕业论文题目，供写作参考。1、循证护理在预防化疗期白血病患者口腔溃疡中的应用2、宫颈癌根治术后尿潴留的预防性护理3、高血压患者不遵医饮食行为的原因分析和对策4、神经外科危重病人人工气道的护理研究5、脊髓损伤患者膀胱功能的早期康复训练及效果分析6、护理干预对糖尿病遵医行为影响的研究7、医院专职陪护人员压力因素的分析8、腹腔镜异位妊娠手术患者的护理查房9、急诊护理质量管理应用ISO9001标准的实践探讨10、医院供应室护士职业危害与自我防护措施11、新生儿头皮静脉留置针应用问题分析与对策12、护士在护患纠纷中的心理应激与对策13、对早产儿家属实施系统健康教育的效果观察14、化疗药物对肿瘤科护士的危害与职业防护15、老年患者腹部手术近期并发症原因分析及护理对策16、老年糖尿病夜间低血糖的预防及护理17、手术室护理人员的职业危害及防护18、外科术后病人镇痛满意度调查及护理对策19、急诊护士工作压力源及相关因素分析20、护士长非权力影响力在护理管理中的应用21、影响剖宫产产妇母乳喂养的因素分析及护理对策22、影响产妇泌乳不足原因分析及护理对策23、产妇产生焦虑抑郁情绪的原因分析及护理干预24、陪护人员的负性心理对癌症患者的影响25、维持性血液透析中低血压的发生原因及护理对策26、妇科肿瘤术后并发下肢深静脉栓塞的原因分析及护理27、预见性护理程序在院前急性心肌梗死救治中的应用28、肿瘤患者化疗期间失眠原因分析及护理对策29、循证护理在预防呼吸机相关性肺炎中的作用30、肿瘤病人化疗后并发便秘的原因分析及护理对策31、运用人性排班法提高儿科护理工作满意度32、手术室护士的职业危害因素及自我防护对策33、血液病患者静脉渗漏性损伤的护理34、PBL教学法在护理查房中的应用及效果评价35、手术室护理记录常见问题的分析及对策36、术中应用气压止血带的不良反应及护理对策37、内科住院病人睡眠质量及影响因素的调查及护理38、血液透析患者的生活质量调查及护理对策39、脑卒中患者抑郁状况调查分析与护理对策40、手术室护理工作中锐器致伤的原因及防范措施41、外伤性截瘫患者抑郁状况调查及护理对策42、重症监护病房护士的压力源分析及应对方式43、产科护士工作压力源与应对方式调查44、大面积烧伤患者输液渗漏的原因分析及护理45、风险管理在急诊护理管理中实施体会46、手术室护理带教工作存在的问题及对策47、循证护理在预防呼吸机相关性肺炎中的作用48、严重烧伤患者营养支持的临床护理体会49、直肠癌肠造口患者生活质量的调查分析及护理干预50、护理干预对改善慢性阻塞性肺疾病患者生活质量的影响51、家庭护理干预对精神分裂症患者预后的影响52、全子宫切除术患者术前的不良心理及护理干预53、沐舒坦雾化吸入防治术后肺部并发症的护理观察54、剖宫产率上升的原因调查及干预55、高血压病患者生活方式的健康教育及护理干预56、护理人员发生意外针刺伤原因分析及预防措施57、GCS评分在高血压脑出血微创清除术护理中的应用58、护理干预对糖尿病患者饮食依从性的影响59、中医护理干预对溃疡性结肠炎疗效的影响60、重症监护室院内感染的原因分析及控制措施61、手术患者发生文化休克的原因及护理对策62、护理干预对慢性阻塞性肺疾病患者康复依从性的影响63、护理干预对经皮冠状动脉支架植入术患者术前焦虑的影响64、CCU患者睡眠障碍原因分析与护理对策65、不同护理干预对新生儿脐部皮肤感染效果观察66、胃癌术后发生顽固性呃逆的原因分析及护理对策67、产妇产后心理障碍的原因分析和心理护理68、护理干预对脑卒中偏瘫患者的影响分析69、护理干预对前列腺切除术后病人舒适的影响70、护理干预对初诊肺癌患者的睡眠质量的影响71、护理干预对上消化道出血病人治疗效果的影响分析72、下肢深静脉血栓形成患者遵医行为的护理干预73、肺癌患者知情程度对心理状态的影响及护理干预74、护理干预对肝癌介入治疗患者的心理影响75、舒适护理在自然分娩待产过程中的应用76、脑卒中病人急性期抑郁发生的原因分析及护理对策77、对老年高血压患者进行护理干预的效果观察78、术前清洁肠道方法的观察和探讨79、护理干预对下肢深静脉血栓形成患者抗凝治疗依从性的影响80、GCS评分在高血压脑出血微创清除术护理中的应用
护理毕业生论文题目
随着我国老龄化的加重，对护士人才的需求越来越大，各位，大家看看下面的护理毕业生论文题目吧！
1、基于计划行为理论注册护士帮助住院患者戒烟行为的研究
2、PDCA循环管理法在提高ICU护士手卫生依从性中的应用
3、护士分层级管理模式在提高临床护理管理质量中的效果
4、品管圈活动降低护士医嘱漏签字率的效果分析
5、临床护士心理护理使用频率与工作环境的相关性分析
6、浴巾翻身法在预防神经外科护士职业性腰背痛的效果观察
7、产后护士返岗培训模式的建立与应用
8、大数据时代下我国公立医院人力资源配置及其优化
9、病理科医务人员职业危害因素认知及职业防护调查研究
10、高校附属医院全面预算管理考评指标体系的构建及研究
11、探讨综合医院医护人员的职业防护情况与研究对策
12、医务人员工作满意度与生活质量相关性研究
13、高职高专护生职业态度形成的相关因素分析及教育干预
14、学习满意度量表测量护士院内继续教育培训满意度的信度与效度
15、实习护生疼痛管理知识和态度现状调查分析
16、基于能级进阶的护士分层培训模式构建与实践
17、英国格洛斯特郡医院护理在职培训见闻与启示
18、循证护理干预在防治混合痔术后排尿困难及尿潴留中的应用研究
19、循证护理应用于中西医结合治疗心房颤动伴心力衰竭的效果观察
20、“翻转课堂”教学模式在高职内科护理学中的应用研究
21、应用“一医三护”心肺复苏术教学法提高急诊科新护士医护配合能力的探讨
22、护理专业学生的职业精神教育
23、情景模拟教学法对本科护生自主学习能力的影响研究
24、探讨整体护理理念在神经内科实习护生护理理念中的作用
25、案例教学法在骨科护理教学中的应用效果分析
26、无创呼吸机治疗慢性阻塞性肺病的循证护理干预效果分析
27、少数民族地区护理实习生职业暴露的知信行现状及影响因素
28、如何进行学生职业意识和职业素养的培养--以中职护理学生为例
29、浅谈护理实习生的带教管理
30、论高职护理专业课程文化内涵建设
31、1例成骨不全患儿外固定架固定术后护理的循证康复实践
32、循证护理对老年肿瘤压疮高危患者的影响分析
33、循证护理在预防呼吸机相关性肺炎中的应用
34、钢铁作业工人职业紧张与高血压现况研究
35、中药热奄包联合场效应治疗仪治疗膝关节骨性关节炎疗效观察与护理干预
36、分期治疗联合护理干预周围性面神经麻痹疗效观察
37、中医护理对社区糖尿病患者的干预效果探讨
38、中风急性期言语蹇涩放血疗法的护理体会
39、护理干预在调畅气机法配合针刺治疗血管性痴呆的疗效观察及护理
40、轻中度高血压的中医护理干预
41、介入室护士全程参与急性冠脉综合征PCI围手术期的护理
42、护士反串患者模式在神经内科重症监护病房的应用
43、重症蛇咬伤的持续缓慢低效血液透析串联血液灌流治疗及护理体会
44、宫颈癌介入治疗患者围手术期护理
45、围术期护理干预对造口患者术后生活质量的影响
46、卧床患者常见并发症的护理管理现状
47、医院获得性压疮预防管理体系的构建与运行
48、医疗机构实施留置导尿管护理的临床实践调查
49、ICU护士对开放性探视制度的信念和态度现状调查
50、护士职业获益感对留职意愿影响的研究
51、护士沉默行为与工作疏离感、组织氛围的关系研究
52、老年住院患者口腔健康状况调查
53、分层培训在神经外科护士岗位管理中的应用
54、妊娠急性脂肪肝患者剖宫产术的护理
55、品管圈活动在中西医结合治疗老年白内障中的应用效果
56、关爱护理在妇科肿瘤患者中的应用效果
57、综合护理模式对初产妇泌乳情况影响的观察
58、护士情绪劳动问题及其管理干预的研究进展
59、动脉留置导管致动脉血管内皮损伤防护研究进展
60、呼吸机相关性肺炎的护理
61、多发性骨折合并脂肪栓塞综合征的护理
62、分层次互动式临床护理带教的前瞻性研究
63、手术室护理实习生带教工作的研究探讨
64、论高校护理学生就业心理分析与对策
65、骨外科护理教学方法的探索
66、人文关怀护理对直肠癌结肠造瘘口围手术期患者负性情绪及生活质量的影
67、医护合作型肠造口病人健康教育路径的构建与应用
68、新护士情绪调节与护理工作绩效的相关性研究
69、冠心病冠脉介入治疗术后的护理
70、腹膜透析初期容量超负荷的原因分析及护理对策
71、护患沟通在临床护理中的重要性
72、临床护士对消毒供应相关知识认知程度调查
73、机械通气患者的口腔护理效果比较
74、外科术后切口相关因素分析与护理教育
75、浅谈高职男护生的职业素质培养
76、医院信息化建设在医疗风险管理中应用的'探讨
77、刍议献血过程中职业暴露的预防
78、高职高专护理管理学课堂教学质量评价
79、中医辨证施护对老年性痴呆的应用效果
80、呼吸内科重症患者的临床护理探讨
81、急性重症胆管炎患者的护理探讨
82、食管癌术后胸内吻合口瘘的护理管理体会
83、风险管理在胸外科护理管理中的运用与效果评价
84、普通外科患者手术医院内感染发生率和手术室护理关系
85、心理护理对精神病科抑郁症患者的临床干预研究
86、一级质控在科室护理管理中的作用探讨
87、优质护理在甲状腺患者围手术期的护理管理效果分析
88、机采血小板捐献者产生不良反应的护理干预分析
89、精神科护理安全隐患与防范措施研究
90、综合护理干预对继续发型肺结核合并高血压患者的效果观察
91、膝关节骨性关节炎中西医护理的探讨
92、早期康复护理对老年心血管病患者的疗效观察
93、小儿先心外科开展优质护理服务对护理质量的影响
94、小儿重症肺炎合并心衰的护理
95、中西医结合护理对膝骨关节炎关节功能及疼痛探讨
96、小儿病毒性心肌炎护理体会
97、ICU激发脑复苏生命力护理临床路径研究
98、不同部位急性心肌梗死患者心律失常的监测和护理对策分析
99、护理干预措施对ICU冠心病患者的心理焦虑状况的影响分析
100、短暂性脑缺血发作患者的整体护理
101、优质护理干预对急性心肌梗死患者的影响效果观察
102、优质护理干预对短暂性脑缺血发作的临床效果
103、老年高血压患者腹腔镜下胆囊切除术围手术期的护理
104、急性脑血栓患者早期康复护理的效果观察
105、以心血管系统表现为主的精神障碍患者的护理措施
106、股骨颈骨折合并老年冠心病患者的护理经验探析
107、双心护理在提高冠心病合并糖尿病患者自我病情管理能力和生活质量效果分析
108、采用护士分层级管理模式提高护理管理质量的效果
109、胸腰椎压缩性骨折的中西医结合护理
110、急性脑卒中患者院前急救与护理体会
111、不稳定型心绞痛的临床护理干预效果评价
112、华法林治疗房颤的疗效与护理干预措施观察
113、优化急诊护理流程对急性心肌梗死患者抢救效果及时间的影响
114、急性心绞痛患者的综合护理效果观察
115、老年脑卒中合并冠心病患者的综合护理体会
116、社区强化式健康教育对冠心病患者遵医行为的影响
117、慢性心力衰竭患者实施护理干预的临床价值分析
118、子宫肌瘤合并缺血性心脏病围术期疗效分析
119、口腔正畸治疗成人牙周病的疗效观察
120、医院药品质量管理体系建设中的难点和对策
121、护理专业解剖学教材建设的挑战与机遇
122、切口疝围手术期护理干预效果评价
123、护理风险管理在临床输血过程中的应用效果
124、住院患者静脉输液安全管理的实施与效果
125、强化护理管理在预防和控制医院感染中的价值
126、负压封闭引流治疗糖尿病足的护理
127、品管圈在消毒供应室器械清洗质量中的效果
128、软性内镜装置使用安全和质量控制
运用移情对脑外科病人实施人文护理摘要】 新世纪的医疗服务有新的要求,在护理工作中如何做到真正"以病人为中心",对病人实施整体护理?这是一个值得探讨的问题。就移情在脑外科临床护理工作中的运用展开论述,旨在促进护理工作人员正确认识移情,在护理工作中正确运用移情,达到满足病人的需求,提高护理服务质量的目的。
衣原体肺炎的诊断与鉴别诊断【摘要】 衣原体(chlamydia)家族仅有1个属，即衣原体属，包括4个衣原体种，即沙眼衣原体()、鹦鹉热衣原体(C•psittaci)、肺炎衣原体()和家畜衣原体(C pecorum)。目的：讨论衣原体肺炎的诊断与鉴别诊断。方法：根据患者的临床表现与检查结果进行诊断。结论：肺炎衣原体肺炎的临床表现没有特异性，确诊完全依赖实验室检查。鹦鹉热肺炎主要根据有关职业史、接触史及血液和支气管分泌物做细胞培养发现病原体进行诊断。【关键词】衣原体肺炎 诊断衣原体(chlamydia)家族仅有1个属，即衣原体属，包括4个衣原体种，即沙眼衣原体()、鹦鹉热衣原体(C•psittaci)、肺炎衣原体()和家畜衣原体(C pecorum)。沙眼衣原体引起人类沙眼、包涵体性结膜炎、非淋球菌尿道炎、宫颈炎等。如果母体有生殖道沙眼衣原体感染，则分娩时胎儿可受染，表现为新生儿沙眼衣原体肺炎和包涵体性结膜炎。鹦鹉热衣原体引起人类的鹦鹉热，表现为呼吸道感染或以呼吸系统为主的全身性感染。牛衣原体仅感染牛和羊，尚无引起人类疾病的报道。肺炎衣原体是近年才确定的衣原体新种，是肺炎、支气管炎和鼻窦炎的重要病原体。肺炎衣原体肺炎通常较温和，但恢复时间较长。与鹦鹉热不同的是，肺炎衣原体感染的患者没有疫鸟的接触史。肺炎衣原体所致的人类感染远远比其他衣原体种常见。(一)肺炎衣原体肺炎1.概述肺炎衣原体(chlamydia pneumoniae)为一种新定名的衣原体，主要引起呼吸道和肺部感染。2.流行病学血清流行病学调查显示，人类的肺炎衣原体感染具有世界普遍性，在美国和世界其他地区有一半以上出现过肺炎衣原体感染，即血清存在肺炎衣原体特异性IgG抗体。我们研究发现，国内肺炎衣原体感染率随着年龄的增加迅速上升，且没有性别差异；儿童感染率在20%左右，青壮年可达50 %～60%，老年人则高达70%～80%，考虑到人群中肺炎衣原体阳性率很高，感染后抗体逐渐下降，估计所有的人一生某个时候都有可能感染肺炎衣原体，且再感染也很常见。肺炎衣原体年发病率在5～9岁和10～14岁年龄组分别为9%和6%，是整个人群中发病率最高的两个年龄组。肺炎衣原体是严格的人类衣原体，不存在动物中间宿主，传染途径是通过呼吸道分泌物经人一人传播。家庭、学校、军队及其他人口集中的工作区域都可存在局部的流行或一般的流行。肺炎衣原体感染的传播速度较慢，即使在上述的人口密集区域。另有研究显示，肺炎衣原体的感染者不一定是传染源，而无症状的携带者则可能是传染源。肺炎衣原体肺炎占所有社区获得性肺炎的5%～10%左右。与肺炎支原体不同的是，大多数肺炎衣原体感染为无症状的隐性感染或未引起患者注意的轻微全身性感染，肺炎衣原体肺炎在成年及老年患者中更为常见，而在20岁以下的青少年中较少见。3.病因肺炎衣原体系革兰染色阴性，为严格的细胞内寄生病原体，在细胞浆寄生并产生光镜可见的包涵体。不同于病毒的是，它同时具有DNA和RNA及与革兰阴性细菌类似的细胞壁，且对广谱抗生素敏感。肺炎衣原体(TWAR)(1983年华盛顿分离株TW-183和1965年台湾分离株AR-39)系严格的人类病原体，不存在动物中间宿主。血清流行病学调查显示，人类的肺炎衣原体感染是世界普遍性的，与人口密度有正向关系。4.临床表现轻者可无明显症状。青少年常有声音嘶哑、干咳，有时有发热、咽痛等咽炎、鼻窦炎和支气管炎症状，且可持续数周之久。发生肺炎通常为轻型，与肺炎支原体感染的临床表现极为相似。成年人肺炎可较重，特别是老年人，往往需要住院治疗。肺炎衣原体肺炎作为非典型肺炎的一种，在X线表现上与其他非典型肺炎有类似之处，即气腔实变征、毛玻璃状不透明影、网织状阴影、支气管肺炎和小结节影。HRCT(高分辨率CT)影像特征是以小叶为中心的阴影，腺泡状阴影，气腔实变和小叶状分布的毛玻璃状阴影，而气腔实变和双侧肺部发病在肺炎衣原体肺炎中较为多见。肺炎衣原体肺炎主要为不规则分布的间质性肺炎及局灶性肺炎，不同之处在于肺炎衣原体肺炎可见散在或小灶性泡沫细胞反应。5.实验室检查外周血白细胞计数和分类正常，但有80%的患者血沉加快。特异性实验室检查方法包括细胞培养、血清学和PCR技术。1)细胞培养 鼻咽部或咽后壁拭子、气管和支气管吸出物、肺泡灌洗液等标本均可用于衣原体培养。最近有报道称，经胰酶和(或)乙二胺四乙酸(EDTA)钠处理后的标本，肺炎衣原体分离率大大提高。分离物的鉴定可使用沙眼衣原体、肺炎衣原体种特异性单克隆抗体以及衣原体属特异性单克隆抗体。HL细胞系对于肺炎衣原体的生长最为敏感，也有报道HEP-2(人喉表皮癌)对肺炎衣原体的生长敏感。鼻咽部或咽后壁拭子是最常用的标本，气管和支气管吸出物、支气管肺泡灌洗液标本财最理想，因为标本中病原体的含量较多，且结果更具临床意义。痰标本通常对细胞培养有毒性作用。与肺炎支原体采集标本相同，持拭子用力擦下尽可能多的细胞，因为衣原体与细胞相伴随。拭子应以藻酸钙、涤纶、聚酯纤维材料制作，柄为塑料或铝质。木质或竹质的棉拭子不宜使用，因为可能含有潜在的衣原体抑制物。标本运输液为含抗生素的2SP(含10%灭活胎牛血清的的蔗糖磷酸盐缓冲液)。标本采集后应置于4℃冷藏，如果24小时内不能接种应置于－70℃保存。标本接种于离心培养管或培养板，目的使标本中衣原体颗粒在外界物理力的作用下被挤压吸附于培养细胞，从而提高敏感性。阳性标本在接种72～96小时内可见包涵体。分离物的鉴定可使用肺炎衣原体种特异性单克隆抗体，用间接荧光法或直接荧光法染色。 2)血清学 微量免疫荧光试验(MIF)是目前国际上最常用的衣原体血清学的标准方法，其敏感性远远高于以衣原体属特异性抗原为抗原的补体结合试验(CF)，也优于以脂多糖(LPS)为基础的酶免疫测定(EIA)。血清学诊断标准：对于任何衣原体种，如MIF试验IgG≥1：512和(或)IgM≥1：32，则在排除类风湿因子(RF)所致的假阳性后可诊断为近期感染；双份血清抗体滴度4倍或以上升高也诊断为近期感染；IgG≥1：16但<1：512，且IgM抗体阴性，提示肺炎衣原体既往感染。3)PCR试验 PCR已成功应用于标本中肺炎衣原体的检测，如咽拭子标本。研究显示，PCR技术比传统的培养法敏感性高25%。另外，PCR的优点还在于不需要活的肺炎衣原体，因此运输或冻存不当造成的衣原体死亡不影响检测结果。6.诊断标准肺炎衣原体肺炎的临床表现没有特异性，确诊完全依赖实验室检查。呼吸道标本培养得到肺炎衣原体；血清肺炎衣原体抗体滴度呈4倍或4倍以上变化(增高或降低)，同时肺炎衣原体抗体滴度(微量免疫荧光试验)≥1：32，可明确诊断。血清肺炎衣原体 IgG抗体滴度≥1：512或IgM抗体滴度≥1：16(微量免疫荧光试验)为有意义，应高度怀疑肺炎衣原体感染。7.鉴别诊断肺炎衣原体肺炎与肺炎支原体肺炎、军团菌肺炎及某些病毒性肺炎的临床表现相似，鉴别诊断也基本上依赖实验室检查。(二)鹦鹉热肺炎1.概述鹦鹉热是由一种革兰阴性、不活动病原体-鹦鹉热衣原体所引起。该病原体具有其他衣原体特性，为专性细胞内寄生物，寄生于鹦鹉和其他禽类(如鸡、鸭、火鸡、鸽、孔雀、雀类)的组织、血液和粪便中。与上述禽类接触或吸入鸟粪可得病；在急性发病期，亦偶可通过呼吸道引起人与人之间的传播。人受感染后，持续带病原体可达十年之久。本病绝大多数为散发。2.生理病理该病原体被吸入后，进入血行到达肝、脾的单核一巨噬细胞中繁殖，再经血行播散至肺或其他器官。肺内病变常开始于肺门，血。旨周围有炎症反应并向周围扩散，引起小叶性和间质性肺炎，尤以肺叶或肺段的下垂部位明显；细支气管及支气管上皮引起脱屑和坏死；肺泡中有炎症细胞和水肿液渗出，伴少量出血。严重者可有肺组织坏死和肺门淋巴结肿大，有时产生胸膜炎反应，肝脏可出现局部坏死，脾可肿大，心、肾、神经系统以及消化道均可受累产生病变。3.临床表现本病潜伏期为1～2周，长者可达4周。发病多隐匿。症状可似流感，产生严重肺炎始有发冷、发热，体温逐渐升高，可达40℃以上，伴相对缓脉。患者感乏力、肌痛、关节痛，可有鼻或斑疹，1周左右出现咳嗽，伴少量黏痰或痰中带血。此外，患者尚可出现恶心、呕吐、腹痛等消化道症状，以及嗜睡、谵妄、木僵、抽搐等精神症状，以儿童为多见。重者可有实变体征，偶出现肝脾肿大。X线征象示两肺浸润灶，从肺门向外放射，病灶可融合呈叶性分布，下叶较多。常有弥漫性支气管肺炎或间质性肺炎表现，有时可见粟粒样或明显实变阴影或少量胸腔积液。白细胞计数正常或轻度增高。4.诊断标准主要根据有关职业史、接触史及血液和支气管分泌物做细胞培养发现病原体进行诊断。血清补体结合试验阳性虽不能区别衣原体的种类，但若结合接触史仍不失为目前简便的诊断方法。双份血清抗体滴度有4倍增加或单次效价在1：64以上，即具诊断价值。目前采用直接免疫荧光法，以单克隆荧光检测标本的敏感性和特异性均较高。参 考 文 献[1]鲁继荣,张一宁,王玥,刘桂英,傅文永,王敏;儿童肺炎衣原体肺炎病原学检测及其临床应用[J];中华儿科杂志;2001年10期[2]刘宁;患儿肺炎支原体、衣原体诊断价值[J];检验医学;2007年02期[3]俞信忠,王卓英,吴满武,许平,曾艳,郑淑芳;335例儿童肺炎衣原体急性下呼吸道感染分析[J];中华医院感染学杂志;2004年11期
结肠癌 （Colorectal cancer， CRC ） 是人类 健康 的致命性威胁，2020年CRC占全球癌症病例数的10%，占癌症死亡人数的 （仅低于肺癌） ，预计2040年全球新发CRC病例数将高达320万 【1】 。CRC发病率的攀升主要原因在于不 健康 生活与饮食方式的蔓延，研究发现西方饮食 （高糖高脂肪饮食） 能通过作用于胰岛素及酮体代谢通路影响肠道干细胞的增殖与功能，增强肠道祖细胞的致瘤性，抑制抗肿瘤免疫 【2】 。此外，动物蛋白尤其是红肉摄入过多会导致罹患CRC的风险增加，其原因可能与加工过程中所产生的胆汁酸、杂环胺、多环芳烃和N-亚硝基化合物有关 【3】 。也有研究发现，超重和肥胖、缺乏运动、吸烟与饮酒也会增加CRC的患病风险。
虽然诱发CRC发生的饮食与营养因素日渐明确，但目前我们对于预防CRC发生或干预CRC进展的饮食策略仍有待研究。尽管禁食和热量限制在动物模型中具有潜在的抗癌作用，但这类营养干预措施在人类，尤其是在高危型CRC患者中难以广泛实施。因此，研发抑制CRC发生并能缓解癌症恶化的新的饮食干预策略至关重要。
生酮饮食 （ KDs ，ketogenic diets） 是一种以“超低碳水，高脂肪，适量蛋白”为特点的饮食方式，KDs能够迫使机体燃烧脂肪而非碳水化合物，诱导酮体类物质，如 乙酰乙酸 （AcAc） 和 β-羟丁酸 （ BHB ） 的产生。KDs最早用于抗癫痫治疗，近年来由于其减肥和改善糖代谢等效果而日渐流行，但KDs对肝脏和心血管系统等的副作用使其充满争议 【4】 。
2022年4月27日，宾夕法尼亚大学Perelman医学院 Christoph A. Thaiss 和 Maayan Levy 教授合作在 Nature 杂志发表了题为 β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer 的研究文章，利用CRC自体动物模型进行饮食筛选，发现 KDs可以显著抑制肠隐窝干细胞的增殖与CRC的进展，进一步研究揭示了酮体类物质BHB作为KDs的代谢效应物，能通过与其表面受体Hcar2的互作诱导具有抑癌作用的转录因子Hopx的表达，进而抑制了肠上皮增生与CRC的进展。
为筛选能够抑制CRC发生和进展的饮食干预策略，作者固定饮食中的蛋白含量，通过调整糖类和脂肪比例设计了6种不同的饮食模型 （图1 a,b） 。不同饮食饲喂并通过AOM/DSS诱导小鼠CRC发生后，作者发现 随着食物中脂肪含量的上升，CRC的发生被显著抑制 (图1 c) ，而KDs饲喂能延长CRC小鼠的长期生存期 。不仅如此，KDs也能抑制Cdx2creERTApcfl/flCRC模型小鼠及已发生CRC小鼠的肿瘤进展，从KDs饲喂恢复到正常饮食会导致CRC复发。可见， KDs不仅能够预防小鼠CRC的发生，也能起到抑制CRC进展的效果。
图1 不同饮食干预条件下小鼠CRC模型的建立及其对CRC进展的影响
接下来，作者探究了KDs抑制CRC发生和进展的分子机制。之前研究证明AOM/DSS诱导CRC模型是通过促进肠道免疫反应实现的 【5】 ，作者发现KDs处理后CRC模型小鼠的Il17a水平显著下降，肠道免疫反应受到抑制。此外，KDs会通过抑制Lgr5+干细胞的功能及肠道隐窝干细胞的增殖抑制肠上皮细胞的周转。KDs饲喂还能够导致酮体合成量 （乙酰乙酸和β-羟丁酸） 异常升高，作者因此探究了KDs对肠上皮细胞周转的影响是否是通过促进酮体产生而介导的。利用小鼠肠道类器官模型，作者发现乙酰乙酸 （AcAc） 并不会影响类器官的生长，而β-羟丁酸 （BHB） 能够浓度依赖性地抑制类器官生长，并能够阻滞肿瘤类器官的增殖 （图2） 。因此， KDs能通过诱导体内效应代谢物BHB的含量抑制肠隐窝干细胞的增殖，并阻滞CRC的进展 。
图2 β-羟丁酸（BHB）能够抑制肠道类器官生长与CRC进展
为进一步确定BHB是否能抑制in vivo状态下的肿瘤生长，作者在 Cdx2CreERTApcfl/fl小鼠的正常日粮中添加了BHB，并评估了BHB对CRC发展的影响。首先，作者发现与KDs的效果类似，添加BHB可以抑制CRC的进展。其次，AOM/DSS诱导CRC模型小鼠的日粮中添加BHB同样能够抑制肠上皮增生及肿瘤进展。第三，利用渗透微型泵 （osmotic mini-pumps） 施加BHB以模拟KD饲喂条件下BHB的内源性释放，同样可以抑制Cdx2CreERTApcfl/fl小鼠的肿瘤生长。由此可见， BHB作为KDs的代谢效应物，能够在体内和体外条件下有效抑制CRC的进展。
明确了KDs通过BHB抑制CRC发生的功效后，作者进一步探究了BHB发挥抗肿瘤作用的内在机制。对BHB处理后的小鼠类器官进行RNA-seq分析后发现BHB处理会导致基因表达模式的全局性改变，其中一种抑制肿瘤发生的转录因子 Hopx （表达集中于结肠隐窝基部，肠道干细胞分裂缓慢的标志物） 的表达水平显著上升。进一步分析BHB与Hopx的关系后，作者发现上调野生型 （或肿瘤） 类器官中 Hopx 的表达会抑制CRC的进展，而抑制 Hopx 表达会阻滞BHB诱导的抗肿瘤效果。此外，KDs饲喂后小鼠结肠组织中 Hopx 表达发生特异性上调，诱导结肠肿瘤会进一步诱导 Hopx 的表达，而KDs抑制CRC进展的功能在Hopx缺陷型小鼠中丧失。另一方面，虽然热量限制或补充BHB都能降低小鼠的CRC负荷，但在 Hopx 缺陷条件下BHB无法发挥抑癌功能，但此时热量限制抑制CRC发生仍然有效，表明补充BHB和葡萄糖限制是通过不同的下游信号通路来抑制肠道肿瘤生长的。对 AOM/DSS处理的野生型和Hopx缺陷小鼠的结肠组织进行RNA-seq分析后，作者发现 Hopx 缺失会导致一系列促增殖基因的表达显著上调。因此， KDs诱导体内代谢效应物BHB上调后，会进一步诱导 Hopx 表达而抑制上皮增生与CRC进展。
那么，KDs饲喂及BHB处理是如何诱导 Hopx 表达的呢？之前研究发现BHB能够抑制组蛋白去乙酰化酶 （HDACs） 的表达 【6】 ，作者推测BHB可能是通过抑制HDACs活性而促进 Hopx 表达的。虽然BHB处理或KDs饲喂会抑制HDACs活性，且抑制HDACs活性能够抑制类器官生长，但是抑制HDACs所导致的转录谱变化与BHB处理诱导的转录改变存在显著差异， Hopx 表达仅能被BHB所诱导。其他实验证据也确认虽然BHB能够抑制肠上皮细胞中的HDACs，但 HDACs受抑制后并不会驱动 Hopx 表达，也不是Hopx介导的抑制CRC进展的原因 。由于Hopx在肿瘤发生中存在过度甲基化趋势 【7】 ，因此作者又检测了BHB是否是通过影响Hopx甲基化状态而诱导Hopx表达的。通过对BHB处理或KDs饲喂小鼠的肠上皮细胞进行亚硫酸氢盐测序，作者发现虽然BHB或KDs处理后的甲基化模式发生了明显改变，但 Hopx 位点的甲基化水平并未发生变化，DNA甲基化模式的改变并不能介导BHB对 Hopx 表达的调控。既然两种最可能的调控方式行不通，作者又设计了基于类器官的CRISPR筛选以确定BHB的下游基因，作者鉴定到BHB受体Hcar2或Ffar3等潜在靶标，进一步验证后发现BHB处理无法抑制 Hcar2 缺陷型类器官的生长，且Hcar2会抑制BHB所诱导的 Hopx 表达上调。与之相比，其他筛选到的BHB潜在下游基因对BHB诱导的 Hopx 表达无明显影响。因此， BHB通过表面受体Hcar2诱导Hopx表达并抑制肠上皮增生。
最后，作者探究了BHB-HOPX通路在抑制人肠上皮增生方面是否同样有效。结果表明，BHB 抑制了 健康 供体和CRC患者来源的类器官的生长，且BHB处理也会导致人类类器官中 HOPX的表达上调。利用多种CRC细胞系进行体外实验发现，BHB能够特异性抑制HT-29细胞的增殖，有趣的是HT-29 细胞是唯一一种同时表达HCAR2和HOPX的CRC细胞系，可见， HCAR2和HOPXs也是人源CRC细胞响应BHB处理的关键因子 。此外，作者分析了血清 BHB含量与CRC患者结肠HOPX表达水平的关系，发现患者血液中的BHB水平与HOPX表达呈正相关，而与细胞周期进展有关基因的表达成负相关。因此， 与小鼠模型类似，在人类肠上皮细胞中BHB能够促进HOPX表达并拮抗人肠上皮增生与CRC进展。
综上所述， 本研究发现生酮饮食是结肠癌防治的潜在有效策略，生酮饮食能够上调体内代谢效应物β-羟丁酸的含量，而β-羟丁酸与受体Hcar2互作后通过诱导抑癌因子Hopx的表达，抑制了肠道隐窝干细胞的增殖与肠上皮周转，最终阻滞了结肠癌的发生和进展 。
本研究也提示我们 β-羟丁酸等酮体类物质不仅可以作为大脑等重要器官的能量来源，还能作为一种信号分子，在营养缺乏时抑制外周组织的生长。 此外， 生酮饮食由于其多重副作用而备受争议，但通过探明生酮饮食发挥抗癌作用的代谢和调控机制而有针对性地控制体内特定效应分子（如β-羟丁酸等）的含量，能够达到“取其精华，去其糟粕”的效果，这也是“精准医疗”的重要发展方向。
今天报道的这篇文章从中文标题 （《生酮饮食抑制结肠癌发生的机制》） 来讲是有点噱头的，但并没有脱离这个文章传递的核心，如果根据 Nature 论文的题目把新闻标题换成更朴实一点《β-羟丁酸抑制结肠癌发生的机制》，恐怕有兴趣点开阅读的读者会少不少，所以也提醒我们要通过新闻报道看本质。
言归正传，“酮体”包含乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮，这也就是为什么把β-羟丁酸和生酮饮食关联起来。对于研究代谢同行来说，β-羟丁酸 （β-Hydroxybutyrate ） 并不陌生，他们看 Nature 文章的第一反应笔者不得而知（ 或许有同行交流的时候会说我要是做这样的工作能发到 Nature 吗） 。关于β-羟丁酸与肿瘤的关系，研究的文章不少了，但是发表在同行十分认可的所谓高水平期刊上的文章是不多的，比较有影响的是 Wen-Hwa Lee （ 李文华） 课题组2017年在 Nature Communications 杂志上报道了在小鼠模型中β-羟丁酸能够促进乳腺癌的发生发展【1】；2018年， Cancer Research 发表了一个摘要，提到β-羟丁酸能够降低胶质瘤细胞中PD-1的表达 （换句话说就是β-羟丁酸可以有利于抑制胶质瘤了） 【2】；2022年3月，来自法国的一个组在 EMBO Journal 上报道了β-羟丁酸促进胰腺癌的发生发展【3】，其它的可能没怎么听过的杂志上的工作就不一一列举了。什么意思，β-羟丁酸对各种肿瘤的作用有正的也有反的，机制总是各有不同，所以多一篇β-羟丁酸抑制结直肠癌就不会大惊小怪了。那么好了，既然β-羟丁酸在肿瘤中的作用是多种多样的，那么换个词问，生酮饮食和肿瘤什么关系过去有研究吗？答曰：不要太多，当然所谓的分子机制层面也是很多解释。
此前围绕β-羟丁酸似乎只发过一篇CNS，即是2012年发表在 Science 上的文章报道了β-羟丁酸可以作为HDAC （组蛋白去乙酰化酶） 的抑制剂【4】，所以2012年后发表的很多围绕β-羟丁酸的研究工作或多多少都关联上了HDAC的调控，这里顺便提一下，2016年 赵英明 课题组在 Mol Cell 上发文章报道组蛋白上可以发生β-羟丁酸化修饰进而影响基因转录调控【5】，那么β-羟丁酸对基因转录调控的影响多了新的解释，2019年 黄波 课题组在 Nat Cell Bio 上发表文章报道β-羟丁酸作为一种表观遗传调控因子在记忆性T细胞的发育、维持和长期存活中发挥重要作用的机制就是通过组蛋白β-羟丁酸化修饰【6】。
具体回到今天这篇 Nature 来看，说实话做的还是挺好的，也相当细致了，排除了上面说的几种机制，搞清楚了在结直肠癌模型中β-羟丁酸的新的作用机理，通过β-羟丁酸的受体Hcar2 （该受体是已知的又名GRP109A，早有报道，本文还是通过类器官用CRISPR全基因组筛选了一下，该筛选是必要还是锦上添花？） 然后诱导转录因子 Hopx （用类器官模型然后RNA-seq分析锁定该基因） 最终调控肿瘤发生发展。细节就不再赘述了，正文介绍部分讲的很清楚了。
总结这篇文章，请问β-羟丁酸或生酮饮食对肿瘤的调控研究很新吗？答案肯定是不新的。机制做的很新吗？好像是，研究方法顺藤摸瓜似乎搞清楚了一条路 （受体是已知的， Hopx 是RNA-seq富集分析看到的） 。那么好了，做个传统的题目，如果连机制再不系统不新点XX杂志可能都发不了吧。
笔者还是觉得该论文从摘要就开始强调生酮饮食和肿瘤，而不是上来就说β-羟丁酸如何如何，如果一开始就总结一下β-羟丁酸的进展，好比笔者前面梳理的那些背景，估计投到顶刊会被秒拒，然而换个说法把β-羟丁酸和生酮饮食紧密联系起来作为着眼点，然后首尾呼应，画龙点睛，是否觉得文章高大上了一些？
再次回到这篇中文介绍的中文题目《生酮饮食抑制结肠癌发生的机制》，相比于老老实实用《β-羟丁酸抑制结肠癌发生的机制》做标题，从新闻传播角度考虑孰优孰劣？
【1】Huang, Chun-Kai, et al. "Adipocytes promote malignant growth of breast tumours with monocarboxylate transporter 2 expression via β-hydroxybutyrate." Nature Communications (2017): 1-13.
【2】Woolf, Eric C., et al. "The ketone body β-hydroxybutyrate alters expression of PD-L1 on malignant glioma cells but does not directly affect T cells in vitro." (2018): 2739-2739.
【3】Gouirand, Victoire, et al. "Ketogenic HMG‐CoA lyase and its product β‐hydroxybutyrate promote pancreatic cancer progression." The EMBO Journal (2022): e110466.
【4】Shimazu, Tadahiro, et al. "Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor." Science (2013): 211-214.
【5】Xie, Zhongyu, et al. "Metabolic regulation of gene expression by histone lysine β-hydroxybutyrylation." Molecular Cell (2016): 194-206.
【6】Zhang, Huafeng, et al. "Ketogenesis-generated β-hydroxybutyrate is an epigenetic regulator of CD8+ T-cell memory development." Nature Cell Biology (2020): 18-25.
原文链接：
制版人：十一
参考文献
1. Xi, Y., & Xu, P. (2021). Global colorectal cancer burden in 2020 and projections to 2040. Translational Oncology , 14 (10), 101174.
2. Dekker, E., et al. (2019). Colorectal cancer. Lancet , 394, 1467–1480.
3. Aykan, N. F. (2015). Red meat and colorectal cancer. Oncology reviews , 9 (1).
4. O'Neill, B., & Raggi, P. (2020). The ketogenic diet: Pros and cons. Atherosclerosis , 292, 119-126.
5. Grivennikov, S. I., et al. (2012). Adenoma-linked barrier defects and microbial products drive IL-23/IL-17-mediated tumour growth. Nature , 491 (7423), 254-258.
6. Shimazu, T., et al. (2013). Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor. Science , 339 (6116), 211-214.
7. Yamashita, K., et al. (2013). The homeobox only protein homeobox (HOPX) and colorectal cancer. International journal of molecular sciences , 14 (12), 23231-23243.
真心的劝你自己写吧，自己努力过才学到东西才发现到问题，否则你答辩的时候也狠难通过。
海洋生物来源药物先导化合物的研究进展【摘要】 海洋生物中活性物质丰富，本篇文章对国内外近3年来从海洋生物中分离提取到的萜类化合物以及糖苷类化合物进行了归纳，并对其研究趋势进行了展望。这些新发现的萜类化合物广泛分布于海藻、珊瑚、海绵以及一些海洋真菌等海洋生物中，主要以单萜、倍半萜、二萜、三萜结构型式存在；而糖苷类化合物在海藻、海绵、海参、海星等海洋生物中发现大部分以糖苷脂、甾体糖苷、萜类糖苷型式存在。【关键词】 海洋生物 萜类化合物 糖苷类 生物活性【Abstract】 Marine organism show some important biological activities. This paper reviews terpenoids and glycosides from marine organism at home and abroad since 2005, and provides scientific evidence for reasonable exploitation and application. Terpenoids are mainly occurred on marine algae, coral, sponge and some fungi by monoterpene, sesquiterpene, diterpene and triterpene. And glycosides with structures of lipid, steroid and terpenoid are distributed to marine algae, sponge, sea cucumber and starfish.【Key words】 Marine organism; terpenoid; glycoside; bioactivity海洋是生命之源，由于海洋环境的特殊性，具有高压、低营养、低温（特别是深海）、无光照以及局部高温、高盐等生命极限环境，海洋生物适应了海洋独特的生活环境，必然造就了海洋生物具有独特的代谢途径和遗传背景，必定也会有新的、在许多陆地生物中未曾发现过的新结构类型和特殊生物活性的化合物。萜类物质是一类天然的烃类物质，其分子中具有异戊二烯(C5H8)的基本单位。故凡由异戊二烯衍生的化合物，其分子式符合(C5H8)n通式的均称萜类化合物(terpenoids)或异戊二烯类化合物（isopenoids）。但有些情况下，在分子合成过程中由于正碳离子引起的甲基迁移或碳架重排以及烷基化、降解等原因，分子的某一片断会不完全遵照异戊二烯规律产生出一些变形碳架，它们仍属于萜类化合物。海洋生物中萜类化合物主要以单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜为主，三萜和四萜种类和数量都较少，且大部分以糖苷形式存在。萜类化合物是海洋生物活性物质的重要组成部分，广泛分布于海藻、珊瑚、海绵、软体动物等海洋生物中，具有细胞毒性、抗肿瘤活性、杀菌止痛等活性作用。糖苷的分类有多种方法，按照在生物体内是原生的还是次生的可将其分为原生糖苷和次生糖苷（从原生糖苷中脱掉一个以上的苷称为次生苷或次级苷）；按照糖苷中含有的单糖基的个数可将糖苷分为单糖苷、双糖苷、三糖苷等；按照糖苷的某些特殊化学性质或生理活性可将糖苷分为皂苷、强心苷等；按照苷元化学结构类型可分为黄酮糖苷、蒽醌糖苷、生物碱糖苷、三萜糖苷等，海洋类的糖苷大部分是按照此特点分类的，主要包括鞘脂类糖苷、甾体糖苷、萜类糖苷和大环内酯糖苷等，在很多海洋生物如海藻、珊瑚、海参、海绵等中均发现有糖苷类化合物存在。已有的研究表明海洋糖苷类成分大都具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗菌、增强免疫力等生物活性。抗白血病和艾氏癌药物阿糖胞苷Ara-C(D-arabinosyl cytosine) 1、抗病毒药物的Ara - A 2以及Ara-C的N4-C16-19饱和脂肪酰基化衍生物3是海洋糖苷类药物成功开发的典范〔1〕。本篇文章对国内外自2005年来从海洋生物中分离提取到的萜类化合物以及糖苷类化合物进行了总结。1 萜类化合物 单萜 2005年M. G. Knott等人〔2〕对从红藻Plocamium corallorhiza中分离得到的三种多卤代单萜化合物plocoralides A-C（1～3）〔3，4〕进行了活性研究，发现化合物Plocaralides B（2）， C（3）对食管癌细胞WHCOI具有中等强度的细胞毒作用，这些化合物具有卤素取代基。 倍半萜 从海泥来源的真菌Emericella variecolor GF10的发酵液中分离得到两个新型的倍半萜化合物6-epi-ophiobolin G（4）和6-epi-ophiobolin N（5），化合物在1～3μM浓度时能使神经癌细胞Neuro 2A凋亡，同时伴随细胞萎缩和染色体聚集〔5〕。这一类ophiobolins是天然的三环或四环的倍半萜化合物，对线虫、真菌、细菌以及肿瘤细胞有着普遍的抑制活性。Willam Fenical等人从海洋沉积物分离得到一株放线菌CNH-099，在该菌的代谢产物中分离到具有细胞毒作用的新颖的 marinonc 衍生物 neomarinone（6）、isomarinone（7）、hydroxydebromomarinone（8）和methoxydeuromomarinonc（9），它们均是倍半萜萘醌类抗生素。Neomarinone（6）和marinones（7～9）对HCrll6结肠癌细胞显示中等程度的体外细胞毒作用(IC50=8μg/ml)，而且，neomarinone(6)对NCI-s60癌细胞也具有中等程度细胞毒作用（IC50=10μg/ml）〔6〕。化合物花侧柏烯倍半萜（10～12）从希腊北爱情海希俄斯岛采集的红藻 L. microcladia中分离得到〔7〕。红藻 L. microcladia 经有机溶剂CH2Cl2/MeOH (3:1)提取，以Cyclohexane/EtOAc（9:1）为洗脱液进行硅胶柱层析，最后经HPLC纯化得到化合物（10-12）。该试验并对化合物活性进行了研究，发现三种化合物均对肺癌细胞NSCLC-N6 和 A-549有抑制作用，化合物（10）：IC50= μM (NSCLC-N6)和 μM (A-549)，化合物（11）：IC50 = μM (NSCLC-N6) 和 μM (A-549) ，化合物（12）：IC50= μM (NSCLC-N6)和 μM (A-549)。后两个化合物对肺癌细胞毒活性作用明显高于第一个化合物，推测可能由于后两个化合物结构中酚羟基以及五环内双键的存在提高了化合物活性，而化合物中溴原子的存在并没有对其活性构成影响。从中国南京采集的红藻L. okamurai也分离出四种衍生的花侧柏烯倍半萜化合物，分别是Laureperoxide （13）, 10-bromoisoaplysin （14）, isodebromolaurinterol （15）和10-hydroxyisolaurene （16）〔8〕。5种snyderane倍半萜（17～21）化合物从红藻L. luzonensis中分离得到〔9〕。从一个软海绵种属Halichondria sp中分离得到四种具有抗微生物活性的含氮桉烷倍半萜化合物halichonadins A-D（22～25）〔10〕。该海绵采集于日本冲绳运天港， kg样品溶于4L MeOH，所得的115g MeOH提取物分别用1200ml EtOAc和400MlH2O萃取， EtOAc萃取物经硅胶柱层析后，洗脱液为MeOH/CHCl3（95:5）和石油醚/乙醚（9:1），得到化合物halichonadins A-D（22～25）和已知化合物acanthenes B、C。活性检测实验显示：化合物halichonadins A-D均具有抗细菌活性，同时halichonadins B和C也具有抗真菌活性，化合物halichonadins C对新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）的半致死浓度（IC50）达到μg/ml。三个部分环化的倍半萜（26～28）化合物具有抑制磷酸酶Cdc25B活性，从海绵Thorectandra sp.中分离得到〔11〕。冷冻的海绵样品经4℃去离子水浸泡冷冻干燥后得到的干涸物， 随后用MeOH/CH2Cl2（1:1）和MeOH/H2O（9:1）的有机溶剂提取获得粗提物。采用活性追踪的方式，对粗提物（IC50=8μg/ml）进一步分离，将其溶于100mlMeOH/H2O（9:1）有机溶剂中，得到的粗提物加入300ml正己烷，获得水相部分溶于MeOH/H2O（7:3）的溶剂中，再用300ml CH2Cl2提取得到的部分经活性测定显示对磷酸酯酶抑制活性最强（IC50=6μg/ml），之后采用反相C-18柱HPLC分离，得到部分环化的倍半萜化合物（26）16-oxo-luffariellolide（12mg, tR=18min），化合物（27） 16-hydroxy-luffariellolide ( mg, tR=19min)以及化合物（28） luffariellolide (, tR=38min)。五种属于倍半萜类的化合物hyrtiosins A-E （29～33），从中国海南两个不同地方的海绵Hyrtios erecta种属中分离得到〔12〕。氧化的倍半萜化合物gibberodione（34）, peroxygibberol（35） 和 sinugibberodiol（36）从台湾软珊瑚Sinularia gibberosa分离得到〔13〕，化合物（35）具有较温和的细胞毒性〔14〕。从珊瑚Eunicea sp.中提取的七种倍半萜代谢产物（37～43）〔15〕，含有榄烷，桉烷和吉玛烷骨架结构，研究显示对Eunicea 种属的疟原虫具有轻度的抑制作用。 二萜 以前很少有从绿藻中分离得到萜类化合物的报道，但是与2004年相比，提取的代谢产物数量有所增加〔16〕。从澳大利亚塔斯马尼亚采集的绿藻Caulerpa brownii中分离出许多新型二萜类化合物，其中化合物（44～48）在没有分支的绿藻中提取得到〔17〕，而类酯萜化合物（49）是从分支的绿藻中获得，该研究同时显示提取的类酯萜化合物对细胞、鱼类、微生物均有不同程度的毒性作用〔18〕。日本Koyama K等人从褐藻Ishige okamurae来源的未知海洋真菌(MPUC 046)中分离到一种新型的二萜类化合物phomactin H（50）〔19〕。真菌(MPUC 046)经含150g小麦的400ml海水25℃发酵培养31天后，采用CHCl3溶剂提取、硅胶层析及HPLC纯化得到phomactin H。该化合物同已发现的phomactin A-G化合物一样，均属于血小板活化因子（PAF）拮抗剂，能抑制PAF诱导的血小板凝聚，同时推测此活性与化合物的某个特定骨架结构有关。从法国南部大西洋海滨采集的褐藻Bifurcaria bifurcata中分离得到（51～55）五种新型的极性非环状二萜类化合物〔20〕。该褐藻经CHCl3/MeOH（1:1）提取，硅胶层析（洗脱液为不同比例的Hexane，EtOAc，MeOH），经反相C-18柱HPLC纯化获得十二种化合物，其中五种为新型二萜类化合物。化合物（51～53）在Hexane: EtOAc（2:3）洗脱液中发现，而化合物（54）和（55）则从Hexane: EtOAc（1:4）洗脱液中获得。6种新型的Dactylomelane二萜类化合物 (56～61)从西班牙特纳里夫南部家那利群岛采集的红藻Laurencia中分离得到〔21〕，其结构具有C-6到C-11环化的单环碳新型结构。采集的红藻经CH2Cl2/MeOH(1:1)有机溶剂提取后，用洗脱液Hexane/CHCl3/MeOH(2:1:1)进行Sephadex LH-20反相色谱分离，结合TLC点样筛选的部分用洗脱液EtOAc/hexane（1:4）进行硅胶柱层析，最后采用硅胶柱进行HPLC纯化得到六种新型的单环碳二萜类化合物Dactylomelans。从红藻L. luzonensis中也分离得到二萜类化合物luzodiol (62)〔9〕。一个溴代二萜类化合物 (63)从日本其他红藻Laurencia物种中分离得到 〔22〕。Xenicane二萜类化合物(64～71)从台湾珊瑚Xenia blumi分离出来，而化合物xeniolactones A-C (72～74)则是从台湾Xenia florida中分离出来的〔23〕。化合物 (64～67), (69), (70) 和 (72)具有轻微的细胞毒性作用。非Xenicane代谢产物xenibellal (75)对Xenia umbellata也具有轻微的细胞毒性作用〔24〕。化合物Confertdiate (76)是一个四环的二萜类物质，从中国珊瑚Sinularia conferta中分离得到〔25〕。从史密森尼博物院癌症研究所收集的海葵中分离得到的二萜类化合物actiniarins A-C (77～79)能适度抑制人cdc25B磷酸酶重组〔26〕。 Periconicins A,B (80～81)〔27〕是从内生红树林真菌Periconia sp.分离得到的二萜类的新化合物，能抑制不同微生物的生长活性，诸如bacillus subtilis ATCC 6633, Staphylococcus aureus ATCC 6358p, Staphylococcus epidermis ATCC 12228等等。南海真菌2492#是从采自香港红树林植物Phiagmites austrah样品中分离得到的，从2492#菌株的发酵液中分离得到的两种二萜类化合物 (82～83)有很好的生理活性〔28〕，如抗肿瘤、降压、调整心率失常，同时降压调整心率失常的作用在相同的条件下优于临床现用的阳性对照物。从中国红树林植物Bruguiera gymnorrhiza分离出二萜类化合物 (84～86)，化合物(86)对小鼠成纤维细胞具有适当的细胞毒活性〔29〕。也从中国红树林另一物种Bruguiera sexangula var. rhynchopetala分离出三种二萜类化合物 (87～89) 〔30〕。与之结构相似的二萜类化合物 (90～93)从中国Bruguiera gymnorrhiza中分离得到，其中化合物 (92)和 (93)有轻微的细胞毒活性〔31〕。 二倍半萜 Willam Fenical研究小组从曲霉属Aspergillus海洋真菌（菌株编号CNM-713）分离到一个新的二倍半萜化合物aspergilloxide (94)，该化合物为含有25个碳原子的新骨架，对人的结肠癌细胞HCT-116有微弱的细胞毒活性〔32〕。在此之前，Willam Fenical等人从巴哈马的红树林中的漂浮木中也分离到一株真菌Fusarium heterosporum CNC-477， 并从中分离得到一系列多羟基二倍半萜类化合物neomangicols A-C（95～97）〔33〕和mangicols A-G (98～104)〔6〕，它们的结构如下图所示。Neomangicols的骨架为25个碳的二倍半萜，是首次从天然物中分离得到。药理实验显示化合物 (96)具有和庆大霉素大致相当的对革兰阳性细菌的抑制能力，化合物 (98)和 (99)对MPA(phorbol myristate acetate)诱导的鼠类耳朵水肿有抗炎症活性。 三萜 从海洋生物中提取得到的三萜类化合物主要以三萜皂苷、三萜烯类、三萜糖苷等形式存在。四环三萜皂苷类化合物nobilisidenol (105) 和 (106)是从中国黑乳海参Holothuria nobilis分离得到的〔34〕。采集于福建东山的黑乳海参洗净切碎后用85%的EtOH冷浸提取，得到的流浸膏均匀分散于水中，依次用石油醚、二氯甲烷、n-BuOH萃取，研究发现n-BuOH提取物经大孔吸附树脂、正相硅胶层析、反相C-18硅胶柱层析以及反相C-18 柱HPLC分离得到三萜皂苷类化合物nobilisidenol (105)和(106)。易杨华等同时从海参中提取到了其它的三萜糖苷类化合物以及三萜皂苷脱硫衍生物〔35，36〕。三萜烯类化合物intercedensides D-I（107-112）从中国海参Mensamaria intercedens中分离得到，具有细胞毒功能〔37〕。新西兰海参Australostichopus mollis是单硫酸酯三萜糖甙化合物mollisosides A（113）, B1（114） 和 B2（115）的来源〔38〕。具有细胞溶解作用的三萜类化合物sodwanone S (116)是从印度洋多毛岛采集的海绵Axinella weltneri中分离得到的〔39〕。三萜苷类化合物sarasinosides J-M (117-120)分离自印尼苏拉威西岛采集的海绵Melophlus sarassinorum，对B. subtilis和S. cerevisae的细菌具有抗微生物活性作用〔40〕。2 糖苷类化合物从中国海南采集的甲藻A. carterae中分离得到一种不饱和的糖基甘油酯化合物（121）〔41〕。甲藻采集于中国海南三亚，经分离筛选得到的A. carterae大规模培养后用甲苯/MeOH（1:3）的有机溶剂提取，所得干涸物分别用甲苯、1N NaCl 水溶液提取。研究发现有机相提取物经硅胶柱（洗脱液为不同比例的MeOH/CHCl3）、反相C-18硅胶柱层析（洗脱液为MeOH/H2O=9:1），最后经反相C-18柱制备型HPLC（流动相为MeOH/H2O =95:5）分离纯化得到25mg不饱和的糖基甘油酯化合物（121）。从多米尼克普次矛斯采集的绿藻Avrainvillea nigricans中可以分离出一个甘油酯avrainvilloside（122），该化合物含有6-脱氧-6-氨基糖苷部分〔42〕。两个甘油一酯化合物homaxinolin（123）和（124），磷脂酰胆碱homaxinolin（125）以及能抑制细胞生长的脂肪酸（126）是从韩国海绵Homaxinella sp.中分离得到的〔43〕。从红海采集的海绵Erylus lendenfeldi分离得到的两个甾体糖苷类化合物erylosides K（127）和L（128）能选择性的抑制酵母菌株的rad50芽体，rad50能修复协调受损的双链DNA〔44〕。海参Stichopus japonicus是五种糖苷化合物SJC-1（129），SJC-2（130）, SJC-3（131）, SJC-4（132） 和 SJC-5（133）的主要来源〔45〕。五种化合物均从弱极性CHCl3/MeOH部分分离出来，其中SJC-1（129）, SJC-2（130）, SJC-3（131）是典型的鞘甘醇或植物型鞘甘醇葡萄糖脑苷脂类化合物，含有羟基化或非羟基化的脂肪酰基结构。SJC-4（132） 和 SJC-5（133）也含有羟基化的脂肪酰基结构，但是含有独特的鞘甘醇基团，是两种新型的葡萄糖脑苷脂类化合物。Linckiacerebroside A（134）是从日本海星Linckia laevigata分离出的一种新型糖苷脂化合物〔46〕。甾体糖苷孕甾-5, 20-二烯-3β-醇-3-O-α-L-吡喃岩藻糖苷（135） 和 孕甾-5, 20-二烯-3β-醇-3-O-β-D-吡喃木糖苷（136）从中国短足软珊瑚Cladiella sp.中分离得到〔47〕。将新鲜的软珊瑚干质量 kg用乙醇在室温下浸泡 3 次, 合并提取液, 减压浓缩后得到深褐色浸膏 用30%的甲醇溶解后, 依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取, 石油醚提取液经减压浓缩后得棕黑色胶状物 ，将此提取物硅胶柱减压层析, 用石油醚乙酸乙酯溶剂体系梯度洗脱, 从石油醚/乙酸乙酯（20:80）洗脱液中所得的洗脱部分在反相C-18柱上进行HPLC分离, 用MeOH洗脱得到化合物60mg（135）和3mg（136），该类化合物具有抗早孕和抑制肿瘤细胞生长活性。四种甾体糖苷化合物（137-140）是从中国珊瑚Junceella juncea EtOH/CH2Cl2提取液中分离得到〔48〕。3 结语目前，从海洋生物中发现的萜类和糖苷类天然化合物的数量近几年呈现逐渐增加的趋势，有些化合物的活性确切而且活性作用强烈是很有希望的一些药物先导化合物，但是用于临床研究的化合物还相对较少，因此开发更多新的天然化合物是有必要的。其次，从海洋生物中发现的活性化合物也存在着活性较低或毒性较大等问题,可以通过对其结构进行修饰，使其活性达到最佳效果。此外，从海洋生物中提取的活性化合物含量通常较低，而且化合物在提取过程中受到提取试剂、方法等外界因素的影响，所以采用化学合成的方法进行化合物的半合成或者全合成解决化合物在提取过程中结构易变、试剂耗量大等缺点。例如从海洋真菌中发现的结构新颖，有抗菌、抗癌和神经心血管活性的物质头孢菌素C，就是从海洋真菌中分离得到的，这是一大类半合成的广为人知的抗生素，它已广泛用于临床〔49〕。所以采用合成或半合成的方法解决活性化合物作为药源的大量生产方式是通行的。我们期待着这些药物先导化合物在药物开发方面发挥重要作用。
有必要考虑化疗，这是控制肿瘤进一步发展的主要治疗方法，平时要通过生活调理，提高身体的抗病能力，预防并发症。微卫星不稳定性检测的意义：1、判断预后：目前大量证据表明，错配修复基因缺失/高度微卫星不稳定性是Ⅰ期结直肠癌患者预后良好的一个标志物。2指导治疗：一项回顾性研究结果显示，高度微卫星不稳定患者并不能从5-FU的辅助化疗中获益。如果考虑氟尿嘧啶类单药治疗推荐行MMR检测。3、帮助筛选Lynch综合征：Lynch综合征，既往亦称遗传性非息肉性结肠癌，是一种常染色体显性遗传病。由于MMR基因发生胚系突变所致，约占所有结直肠癌的3-5%。总之，高度微卫星不稳定性检测对于结直肠癌患者的预后判断和治疗指导具有重要意义。
微卫星稳定分为3中MSI-H、MSS和MSI-L。
从手术疗效上看MSI-H最好，MSS次之，MSI-L最差。
微卫星是遍布于人类基因组中的短串du联重复序列，微卫星不稳定zhi性（MSI）是指DNA甲基化或者基因突变致错配修复基因缺失，从而导致微卫星重复序列插入或缺失，继而长度改变，与肿瘤的发生密切相关。
MSI检测结直肠癌分子分型的基础，可用于结直肠癌的预后和化疗获益预测，还可以诊断Lynch综合征。
扩展资料：
微卫星不稳定性检测的意义：
1、判断预后：目前大量证据表明，错配修复基因缺失/高度微卫星不稳定性是Ⅰ期结直肠癌患者预后良好的一个标志物。
2、指导治疗：一项回顾性研究结果显示，高度微卫星不稳定患者并不能从5-FU的辅助化疗中获益。如果考虑氟尿嘧啶类单药治疗推荐行MMR检测。
3、Lynch综合征，既往亦称遗传性非息肉性结肠癌，是一种常染色体显性遗传病。由于MMR基因发生胚系突变所致，约占所有结直肠癌的3-5%。总之，高度微卫星不稳定性检测对于结直肠癌患者的预后判断和治疗指导具有重要意义。
参考资料来源：百度百科-微卫星
微卫星不稳定与结直肠癌发病有关，是引起遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）原因。与MSS患者相比，MSI-H患者死亡风险（Hazard Ratio, HR）为（95%CI, ），降低高达35%。
近年来微卫星不稳定性与肿瘤发生发展的关系成为肿瘤标志物研究、肿瘤的特性及其预后的研究热点，本文将对目前微卫星不稳定性的药物研究进展进行简单总结。
微卫星不稳定性与错配修复缺陷
微卫星（microsatellite）又称简单重复序列，是存在于基因组中的一些小片段核苷酸的重复序列，重复单位一般由1 6个核苷酸组成，15-65个这些序列在基因组上重复分布就构成了一段微卫星微卫星序列（如下图所示）。人类基因组约存在55000 100000组微卫星序列，它们广泛分布在基因组的各个角落，但在染色质末端的部分出现频率较高。微卫星的存在具有广泛性，原核、真核细胞的基因组中都有微卫星的存在。目前研究已经鉴定并确认至少2000个以上的人类基因组多态性微卫星标记，其中很大一部分已经被应用于遗传连锁研究。
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微卫星序列具有高度保守性和稳定遗传性，属非转录和组成型基因，根据以上特点可将微卫星归结为一类呈高度多态的遗传标志，应用于个体鉴定、人类基因分析等方面。实验研究证明这些序列可以影响某些细胞基因的表达，对基因组起着直接或间接的调节作用，它们定位、连接于多个重要的基因位置，这些位置不仅与人类疾病相关的标记，而且直接与病因学相关。
微卫星不稳定性 （microsatellite instability， MSI ），即由于复制错误导致微卫星区域出现碱基对的插入或丢失的现象，MSI最先在结直肠癌中被发现并被认为是遗传性非息肉病性结直肠癌 （hereditary non－polyposis colorectal cancer，HNPCC，又称Lynch综合征）的特征，此后又发现于多种散发性肿瘤中（如胃癌、肺癌、子宫内膜癌）。
目前认为微卫星不稳定性的原因主要有以下三种：
1点突变
点突变造成MSI的机制很好理解。某些肿瘤由于DNA损伤修复功能遭到破坏，基因组不稳定性增加，反应在微卫星序列上的结果就是MSI。
2 滑链错配（slipped-strand mispairing）
一般认为DNA复制过程中的滑链错配（slipped-strand mispairing）是导致重复序列多态性的主要机制。复制滑动是在DNA合成过程中，一条单链DNA可以发生一过性脱位，生成一个中间性的结构后，再与另一条DNA单链错配，形成链滑动，继续DNA的复制或修复。滑动错配可以造成缺失、插入或碱基替换：
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3 错配修复缺陷（MMR deficient，dMMR）
微卫星序列是DNA复制过程中最容易发生错配的序列，需要错配修复（mismatch repair，MMR）相关蛋白进行修复。MMR是一种高度保守的细胞过程，在DNA复制过程中起着重要的作用。MMR主要负责在DNA复制后对碱基进行修复，另外也可以修复一些小的核苷酸插入或缺失。执行MMR功能的关键基因包括MutL同源物1（Mult homolog 1，MLH1）、MutS同源物2 （Mult homolog 2，MSH2）、MSH6和减数分裂后分离增加2（postmeiotic segregation increased 2，PMS2）等。MMR蛋白在DNA复制、遗传物质重组和化学或物理损伤过程中以异二聚体复合物的形式存在，这些复合物包括MutSα（MSH2蛋白与MSH6蛋白组合）、MutLβ （MLH1蛋白与PMS1蛋白组合）、MutSβ（MSH2蛋白与MSH3蛋白组合）和MutLα （MLH1蛋白与PMS2蛋白组合）。在DNA复制发生错配后，首先MutSα识别并结合DNA链，招募MutLα，经构象改变后，从错误位点释放，随后招募核酸外切酶-1切除错配区域，复制因子A稳定单链DNA，由DNA聚合酶Polδ和增殖细胞核抗原形成的复合物填补空缺，最后由DNA连接酶修复缺口。有研究证实，MMR使DNA复制的准确性提高了100～1000倍。若MMR基因或蛋白功能缺陷，DNA复制错误得不到修正，错误的逐渐积累加剧基因的变异，进而产生dMMR表型。
根据MSI水平的高低，可将MSI分为三种类型：低微卫星不稳定（low microsatellite instability，MSI-L）、高微卫星不稳定（high microsatellite instability，MSI-H）以及微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）dMMR是高水平微卫星不稳定的必要条件，在临床实践中，基本可以将dMMR等同于MSI-H。
MSI与疾病
MSI是许多疾病的特征，其中绝大多数为肿瘤，在非肿瘤疾病中以Lynch syndrome林奇综合征最为著名。
林奇综合征是一种由错配修复（MMR）基因突变导致，易患结直肠癌和其他恶性肿瘤的常染色体显性遗传病。包括已经患有肿瘤和尚未发生肿瘤的人。是最常见的一种遗传性结直肠癌综合征，过去多称为遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC），以强调其遗传性和有别于家族性腺瘤病。由于HNPCC这个命名强调的是这类患者易患结直肠癌，而忽略了其肠外肿瘤的高发率，现许多学者和机构提倡重新命名为“林奇综合征”更合适。
1895年，美国病理学家Warthin发现他的女裁缝家庭的许多成员死于肠道或女性生殖器官的肿瘤。根据其家族史，Warthin于1913年发文将该家系称为“癌易感家族”。1966至1967年Creighton大学医学院的Henry Lynch先后报道了8个遗传性癌家系的发病情况，并总结出其临床特征：恶性肿瘤部位分布广泛，多原发癌多见，结肠癌和子宫内膜癌发生率明显高于普通人群，由于当时对于家族性腺瘤息肉病（familial adenomatosis polyposis，FAP）的认识己经非常清楚，Lynch认为这些家族不同于已报道的FAP及Gardner综合征，其大肠癌不是由息肉发展而来。Lynch将这种不同于FAP的遗传性癌家族称为“癌家族综合征”，1984年Boland将之命名为林奇（Lynch）综合征。后续研究者逐渐认识到MMR家族蛋白功能异常在林奇综合征发生中的作用：大多数林奇综合征家系（85% 90%）检测到的是MLH1和MSH2突变，剩余的10% 15%的家族存在MSH6的突变，少数存在PMS2的突变。研究证明，林奇综合征和部分散发性大肠癌的发生与癌基因激活和抑癌基因失活关系不大，而是由于错配修复基因突变引起MSI所致。目前MSI/dMMR检测已经成为国际上筛选林奇综合征患者的重要诊断指标。
除了林奇综合征以外，某些肿瘤中也存在着较高的MSI。肿瘤的发生是一个多基因参与的生物学过程，目前已发现，人类多个部位的肿瘤与错配修复缺陷有关。如下图所示：
此处需要注意，虽然广泛的基因突变是几乎所有肿瘤的共同特征，但高水平的MSI并非在所有的肿瘤中都可以观察到。研究显示，在结直肠癌（COAD）、子宫内膜肿瘤（UCEC）等肿瘤中MSI较高（后文中也可以看到，这些肿瘤中MSI的水平可以指导免疫治疗用药）：
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MSI 检测的临床意义
目前，有关MSI检测的临床意义有如下观点：
一、MSI与Lynch综合征筛查 。如上文所述，MSI是Lynch综合征的特征现象，约90%以上 Lynch综合征表现出MSI-H，目前MSI检测已经成为林奇综合征筛查的标准方案。
二、MSI与结直肠癌的预后 。临床研究证实，MSI与结直肠癌的预后有着密切的关系。 MSI-H 结直肠癌患者相比 MSS 患者具有显著的生存优势，临床表现较差，但预后更好。研究证 实，针对Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者，MSI-H 患者的总生存期及无病生存期明显延长。美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的结直肠癌指南，建议所有有结直肠癌史的病人都应进行 MSI 检测。
三、MSI与指导用药 。研究证实，MSI-H的结直肠癌Ⅱ期患者不能在氟尿嘧啶（5-FU）治 疗中获益。但dMMR会导致动态的超突变状态，从而导致肿瘤细胞新生抗原的持续产生，使其受到免疫监视。研究发现，与pMMR（proficient MMR）相比，dMMR的CRC具有较高的突变量，并对ICIs（免疫检查点抑制剂）治疗具有更高的客观反应率，ICIs单药治疗的反应率在dMMR CRC中为30%～50%。美国FDA先前已经批准PD-1免疫治疗单抗Pembrolizumab、Ipilimumab和Nivolumab用于具有错配修复缺陷dMMR/MSI-H 表型的转移性结直肠癌（mCRC）的末线治疗。除了mCRC 的治疗外，2017年5月，美国FDA批准了PD-1抗体 Pembrolizumab用于治疗成人和儿童具有dMMR/MSI-H 表型的没有其他治疗选择的，不可切除或转移性实体瘤患者。 然而，FDA此次批准未能说明免疫治疗的最佳治疗顺序、最佳的治疗持续时间，以及在Keytruda中是否可以添加其他药物等问题，因此，可将此次批准视为ICIs治疗MSI-H/dMMR肿瘤的一次探索性尝试。2019年，Keytruda又获批治疗MSI-H/dMMR的子宫内膜瘤。除了Keytruda，Y药和O药也在MSI-H/dMMR肿瘤的治疗中占有一席之地：