瑞沙在日本获批上市之前，化疗、放疗、手术是治疗肺癌最主要的三大手段。近年来，随着对肿瘤分子分型、生物学行为的深入了解，肺癌治疗诞生了三大新手段--靶向、免疫、抗血管。 肺癌驱动基因的发现开启了 靶向治疗 的大门。顾名思义，这一类药物就像箭一样，射到了带有特定驱动基因肿瘤细胞上的靶，直接抑制肿瘤细胞的生长，比较少累及机体的正常细胞，所以比起传统化疗药物，疗效更好，不良反应更少。 有特定基因突变、融合或者重排的肺癌患者在接受靶向治疗时，有明显的临床获益，和化疗相比可以明显提高无进展生存期（PFS）甚至总生存期（OS）。 目前发现的肺癌驱动基因主要有八个：表皮生长因子（EGFR）、BRAF、MET14、KRAS突变、ALK、ROS1、NTRK融合，RET重排，肺癌患者如果行基因检测到上述的驱动基因突变，那真是不幸中的万幸，因为目前这八大基因已经有了在国内外获得批准用于治疗的药物。我科杜海坚医师为我们梳理了EGFR基因突变及治疗。 01 EGFR基因突变及治疗 EGFR是原癌基因C-erbB-1的表达产物，是一种跨膜蛋白，是表皮生长因子受体家族第1个成员。 EGFR基因位于第7号染色体短臂上，有28个外显子。EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在18～21外显子，其中19和21号外显子突变最常见。 1984年EGFR基因被首次克隆， EGFR的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环，与肿瘤的形成和恶化息息相关。 在中国，30%-40%的肺腺癌患者存在EGFR敏感突变，对于EGFR突变的晚期肺癌患者来说，一线治疗使用EGFR一代靶向药吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼，不仅治疗有效率高、副作用小，还能获得平均超过十个月的PFS。这样的治疗效果来之不易。 02 一波三折——第一个药物吉非替尼的研发 我们从第一个药物吉非替尼的研发开始谈起。 吉非替尼在美国开展的I期临床试验表明，化疗后疾病进展的NSCLC患者中，接受吉非替尼治疗，有10％的患者出现肺癌肿瘤体积缩小达50％或更多，有36％的患者呼吸急促、纳差、咳嗽及体重减轻等肺癌症状显著改善，且大多数患者症状改善是在服药10天内出现的。患者对药物的反应能持续9个多月。 2002年报道了Ⅱ期临床试验吉非替尼口服治疗，接受含有铂类和(或)多西他赛化疗方案治疗失败的晚期 NSCLC患者，取得和I期临床研究类似的疗效。 基于I期和II期的结果， 吉非替尼于2002年首次获准在日本上市，2003年在美国、澳大利亚等多国上市，2005年2月26日在我国上市。 但是随后开展了卡铂+紫杉醇+吉非替尼或安慰剂和吉西他滨+顺铂+吉非替尼或安慰剂两个III期临床研究，试验结果却出现让人大跌眼镜的阴性结果。 基于两项阴性结果， 2005年6月17日，美国FDA限制吉非替尼仅用于目前或之前正受益于吉菲替尼的患者以及参与2005年 6月17日以前临床研究的患者。 好不容易有一个副作用相对比较小的治疗肺癌药物，这样就夭折了，是肺癌专家难以接受的。 2004年，日本和美国科学家的研究显示，8例(样本量 9例)对吉非替尼敏感的患者出现EGFR基因突变，而7例对吉非替尼不敏感的患者则无1例有EGFR基因突变。基因突变集中在外显子18，19和21。 有EGFR基因突变才有可能对吉非替尼有效首次被提出。 随后，里程碑式的IPASS(Iressa Pan．Asia Study)研究启动。IPASS是由香港中文大学的TONY MOLK教授和广东省人民医院的吴一龙教授牵头的开放性Ⅲ期研究，入组的人群是从不吸烟或轻度吸烟的初治东亚晚期肺腺癌患者，随机接受250 mg／d的吉非替尼(609 例)或卡铂(按AUC=5或6计算剂量) +紫杉醇(200 mg／m2)(608例)。主要终点指标为PFS。吉非替尼组的无进展1年生存率为％。而卡铂／紫杉醇组仅为％，吉非替尼显著降低26%疾病进展风险，而在未选择人群中吉非替尼PFS并没有显著优于化疗（ ）。在所有纳入研究的1217例患者中，437例患者通过基因检测方法（ARMS-PCR，一代测序方法）评估EGFR突变情况，检测结果显示261例患者有EGFR基因突变，其中140例为EGFR19外显子缺失突变，111例为EGFR 21外显子L858R突变，基因突变患者在两组间分布无显著差异；研究结果显示吉非替尼能够显著降低EGFR突变阳性患者52%疾病进展风险，同时显著延长PFS（ VS ），而在EGFR突变阴性患者或者EGFR突变情况未知的患者，吉非替尼无法实现PFS的获益。 这项研究揭示了肺癌患者肿瘤中存在EGFR基因突变才是吉非替尼取得较好疗效的强烈预测指标。 随后，一代的厄洛替尼、埃克替尼通过III期临床研究，也都纷纷证明了这一点，也在中国获批上市。 03 非经典突变——催生阿法替尼 随着对EGFR基因突变研究的深入，后续的研究发现， EGFR突变的类型非常多 ，一代TKI对19缺失和21号L858R基因突变的效果好，尤其是19缺失效果更好，但对其他位点的非经典突变如G719X、S768I、L861Q突变，效果要差很多，阿法替尼的lux-lung2/3/6系列研究，提示了二代的阿法替尼对非经典突变比第一代更有效。 台湾的一项现实世界研究显示：对51名非经典突变患者，研究者决定使用阿法替尼、吉非替尼或厄洛替尼，结果显示使用阿法替尼治疗的客观有效率（ORR）为 ，而吉非替尼或厄洛替尼为50%。排除5例外显子20插入突变患者，阿法替尼和一代EGFR TKI的中位PFS分别为个月和个月（p=）。在G719X、S7681或L861Q突变的患者中，阿法替尼的mPFS为个月，而第一代EGFR TKIs患者为个月（p=）。基于以上数据，对于非经典突变的患者，阿法替尼更值得推荐。 04 耐药后的治疗—— 双抗新药JNJ-372 但是，无论是口服一代药物还是二代药物，绝大多数患者最终还是会出现耐药，耐药后的治疗曾经困扰很多医师和患者。 随着研究的深入，发现一二代EGFRTKI耐药的患者， 有不少基因再检测出耐药的T790M突变 ，针对T790M这一靶点研发的奥西替尼的面世克服了这一难题，作为三代的EGFRTKI， 奥西替尼除了很好地抑制了耐药位点T790M，对敏感突变的19和21突变位点也有很强的抑制作用，另外一个突出的优势就是更好穿透血脑屏障，药物颅内浓度高，对颅内的转移病灶控制更理想。 奥西替尼的FLAURA研究首次证实奥西替尼一线治疗EGFR敏感突变肺癌患者，PFS可达个月。OS也可达到个月。 另外一个值得一提的三代EGFRTKI是阿美替尼，阿美替尼Ⅲ期AENEAS研究结果提示：一线单药治疗EGFR敏感突变肺癌患者，mPFS达个月，基于这么优越的研究结果， 目前中国药监部门把阿美替尼的一线治疗纳入优先审评审批。 尽管三代药物的表现要优于一代，也克服了不少一代药物的不足，但最终也一样会出现耐药，三代EGFRTKI耐药一个常见原因是 出现C797S位点的突变 ，目前国内外有众多针对这个位点突变的第四代药物在研发中，如：BPI-361175，BBT-176，CH7233163，TQB3804，BLU945，JBJ-04-125-02，EAI045等，也有另辟蹊径，U3-1402就是一款靶向HER3的ADC型药物，一期临床试验（NCT03260491）中57例之前均接受过EGFR TKI治疗耐药的NSCLC患者接受了U3-1402 每三周一次的治疗，经确认的ORR 39%，疾病控制率72%，中位缓解持续时间（DOR）个月，PFS 月。 另外一种药物设计就是EGFR 及 cMET 双抗新药JNJ-61186372（JNJ-372），I期CHRYSALIS研究，在后线治疗患者中，ORR 达到了 30% 之高，并且疗效遍及各种 EGFR 耐药亚型。这些患者包括 C797S 突变、MET 扩增、既往对奥希替尼耐药。 JNJ-372 通过双靶点抑制，对 EGFR-TKI 耐药后继发的多种突变类型都展现了疗效，并且耐受性良好（3 级及以上的不良反应发生率只有 9%），有望成为今后攻克 EGFR 耐药的新星。 另外，值得一提的是EGFR基因突变中有一个20外显子插入（ex20ins）是目前一二三代EGFRTKI都无效的突变类型，这个难啃的硬骨头，JNJ-372同样对其有效果，ORR达到40%（ CR+ 36% PR），DOR为个月，63%患者的DOR超过6个月。基于此，美国FDA于2021年5月21日，加速批准了该药物的上市。 结 语 总结一下， 晚期肺腺癌或部分鳞癌患者通过基因检测，了解基因突变状态是制定治疗方案非常重要的一个依据 。目前在我国获批的EGFRTKI第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代的阿法替尼、达克替尼；第三代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。四代药物研究百花齐放，未来可期。获批药物的价格也越来越亲民。有EGFR基因突变的肺癌，在所有人的努力下正在逐渐成为慢性病！ 参考文献 ： 1. Ranson H，Hammond L，Ferry D，et a1．ZDl839，a selective oral EGFR-TKI (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor)is well tolerated and active in patients with solid，malignant tumours：results of a phase I trial [J]．J Clin Oncol，2002，20(9)：2240—2250． 2. Fukuoka M，Yano S，Giaccone G，et a1．Multi-institutional randomized phaseⅡtrial of gefitinib for previously treated patients with advanced nonsmall cell lung cancer [J]．J Clin Oncol，2003，21(12)：2237—2246． 3. Miller VA，Johnson DH，Krog LM，et a1．Pilot trial of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor gefitinib plus carboplatin and paclitaxel in patients with stage III B or IV non-small cell lung cancer[J]．J Clin Oncol，2003，21(11)：2094—2100． 4. LYNCH T J，BELL D W，SORDELLA R，et a1,Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non—small-cell lung cancer to gefitinib[J]．．N Engl J Med，2004，350(21)：2129—2139． 5. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, Sunpaweravong P, Han B, Margono B, Ichinose Y, Nishiwaki Y, Ohe Y, Yang JJ, Chewaskulyong B, Jiang H, Duffield EL, Watkins CL, Armour AA, Fukuoka M. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57. 6. Shen YC, Tseng GC, Tu CY, et al. Comparing the effects of afatinib with gefitinib or Erlotinib in patients with advanced-stage lung adenocarcinoma harboring non-classical epidermal growth factor receptor mutations. Lung Cancer. 2017;110:56–62. 7. Lu S, et al. 2021 8. Dong Rui-Fang, Zhu Miao-Lin, Liu Ming-Ming, et al. EGFR mutation mediates resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in NSCLC: From molecular mechanisms to clinical research. Pharmacol Res, 2021, 167: 105583. 9. Yonesaka Kimio, Takegawa Naoki, Watanabe Satomi, et al. An HER3-targeting antibody-drug conjugate incorporating a DNA topoisomerase I inhibitor U3-1402 conquers EGFR tyrosine kinase inhibitor-resistant NSCLC. Oncogene, 2019, 38: 1398-1409. 10. Haura EB, Cho BC, Lee JS, et al. JNJ-61186372 (J)
血清肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的问题综论文
【 摘要 】 目的 探讨血清肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、鳞状细胞癌相关抗原（SCCA）联合检测在肺癌诊断中的临床应用价值。方法 68例肺癌患者为肺癌组， 65例健康体检者为对照组， 采用微粒子化学发光法检测血清中CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA含量， 并比较肿瘤标志物单独或联合检测肺癌的灵敏度、特异度和准确度。结果 肺癌组血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA含量均明显高于对照组（P<）， 4种肿瘤标志物联合检测的灵敏度为81%， 准确度为86%， 明显高于单独检测， 差异具有统计学意义（P<）。结论 血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA检测在肺癌诊断中具有临床应用价值， 联合检测可提高诊断的灵敏度和准确度， 且具有较好的特异度， 有助于提高肺癌的检出率。
【关键词】 肺癌；肿瘤标志物；联合检测
目前， 肺癌的发病率和死亡率均位于我国恶性肿瘤之首[1]。肺癌早期发现和治疗具有重要的临床意义。血清肿瘤标志物不仅可用于肿瘤诊断， 并且对肿瘤分期、疗效及预后判断有重要的临床价值[2]， 但单项检测肿瘤标志物具有局限性， 本文通过检测CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA这4种肿瘤标志物在肺癌患者血清中的表达， 探讨肿瘤标志物在肺癌诊断中的应用价值及联合检测的意义。现报告如下。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 选择2011年7月～2013年12月在本院住院治疗的肺癌患者68例为肺癌组， 男39例， 女29例， 平均年龄（±）岁， 经病理组织学检查确诊为鳞癌的27例， 腺癌24例， 小细胞肺癌17例， 同期健康体检者65例为对照组， 男37例， 女28例， 平均年龄（±）岁。两组一般资料比较， 差异无统计学意义（P>）， 具有可比性。
1. 2 检测方法 采集受检者清晨空腹静脉血4 ml， 及时分离血清， 采用微粒子化学发光法， 用深圳新产业PLUS200仪器及配套试剂检测CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA水平， 严格按仪器标准操作规程及试剂说明书操作， 检测当日室内质控均再控。正常参考区间分别为CEA 0～5 ng/ml， CYFRA21-1 0～7 ng/ml， NSE 0～10 ng/ml， SCCA 0～ ng/L。
1. 3 阳性判定标准 单项检测时以结果大于正常参考区间上限为阳性， 联合检测时4种肿瘤标志物中有一项为阳性即判定为阳性。
1. 4 统计学方法 采用统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 组间比较采用t检验；计数资料以百分率（%）表示， 组间比较采用χ2检验。以P<为差异有统计学意义。按照标准公式计算肿瘤标志物对肺癌诊断的灵敏度、特异度和准确度。灵敏度=真阳性/（真阳性+假阴性）×100% ；特异度=真阴性/（真阴性+假阳性）×100%；准确度=（真阳性+真阴性）/（真阳性+假阳性+真阴性+假阴性）×100%。
2 结果
2. 1 4种血清肿瘤标志物含量比较 肺癌组血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA含量均明显高于对照组， 差异均有统计学意义（P<）。见表1。
2. 2 不同病理组织类型肺癌患者4种血清肿瘤标志物阳性率比较 CEA在肺腺癌中的阳性率高于鳞癌和小细胞肺癌（P<）；cyfra21-1在3种肺癌中的阳性率均较高， p="">）；NSE在小细胞肺癌中的阳性率高于鳞癌和腺癌（P<）；SCCA在鳞癌中的阳性率高于腺癌和小细胞肺癌（P<）。4项联合检测的阳性率均高于单项检测。见表2。
2. 3 4种肿瘤标志物单项和联合检测用于诊断肺癌的灵敏度、特异度和准确度 4种肿瘤标志物单独用于诊断肺癌时， 灵敏度最高的是CYFRA21-1（56%）， 最低的.是CEA （29%）， 4种指标联合检测后灵敏度可达81%， 4种肿瘤标志物联合检测的灵敏度、准确度均明显高于各项单独检测， 差异有统计学意义（P<）。联合检测后特异度略有下降， p="">）。见表3。
3 讨论
肺癌是一种恶性肿瘤。近年来， 虽然临床肿瘤诊断和治疗学有着很大的进展， 但肺癌的死亡率仍然居高不下[3]， 肺癌的诊断除影像学、细胞学和组织病理学以外， 肿瘤标志物的检测也是一种主要方法。肿瘤标志物主要是指在血液、体液及组织中可检测到的与肿瘤相关的物质， 这些物质达到一定的水平时能揭示某些肿瘤的存在， 肿瘤标志物在肿瘤发生明显影像学改变之前就可以通过血清学方法检测出来， 为肿瘤的早期诊断、早期治疗提供了一个新的途径。由于肺癌组织病理的多样性， 同种病理组织细胞的异质性和肿瘤生物学行为的复杂性， 多种肿瘤标志物联合检测不失为一种能有效提高肺癌检出率的手段[4]。
CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原， 也是最早被发现的肿瘤标志物之一， 在肿瘤的发生和转移过程中有十分重要的作用[5]。肿瘤状态时， 癌细胞分泌CEA进入血液和淋巴循环， 因此肿瘤患者血清中CEA含量可见不同程度的升高。本研究表明， 肺癌患者血清CEA水平明显高于健康对照组， 并且在肺腺癌中的阳性率达到75%， 在鳞癌和小细胞肺癌中的阳性率较低， 分别为26%和24%， 因此CEA可作为肺腺癌的辅助性诊断指标之一。
NSE是一种糖酵解酶， 为烯醇化酶的同工酶， 存在于中枢、周围神经组织和神经外胚层起源的恶性肿瘤中， 小细胞肺癌是一种神经内分泌起源的肿瘤， NSE作为小细胞肺癌的血清肿瘤标志物具有较高的敏感度和特异度[6]。本研究结果显示NSE在小细胞肺癌中的阳性率为71%， 在鳞癌和腺癌中的阳性率较低， 分别为22%和25%， 也证明了NSE在鳞癌和腺癌的诊断中意义较低， 可作为小细胞肺癌的辅助性诊断指标之一。
CYFRA21-1是细胞角蛋白19的片段， 为正常及恶性的上皮细胞支架蛋白， 主要分布在单层上皮细胞， 在上皮组织来源的肿瘤组织中的含量明显增高， 是非小细胞肺癌较敏感的肿瘤标志物[7]。本研究观察到CYFRA21-1在肺鳞癌中的阳性率为78%， 其次是肺腺癌， 阳性率为54%， 在小细胞肺癌中的阳性率很低， 与文献报道一致。
SCCA为鳞状细胞癌相关抗原， 是用单克隆技术从肿瘤相关抗原TA4提纯出的一个糖蛋白片段， 本研究观察到SCCA在肺鳞癌中的阳性率为67%， 在腺癌和小细胞癌中的阳性率均较低。
本研究结果显示4种肿瘤标志物在肺癌患者血清中的含量均明显高于健康对照组， 差异具有统计学意义（P<）， 表明这4种肿瘤标志物的检测在肺癌的临床诊断中均有一定的应用价值。但单项检测的阳性率均不高， CEA仅在肺腺癌中阳性率较高， NSE可作为小细胞肺癌的辅助性诊断指标之一， CYFRA21-1在肺鳞癌中的阳性率较高， SCCA是具有较好特异度的鳞癌标志物。而这4种肿瘤标志物联合检测后在各组织类型的肺癌中均具有较高阳性率。研究也表明， 它们作为单一诊断指标应用于临床具有一定的特异性， 但灵敏度和准确度均不理想， 联合检测后提高了灵敏度和准确度， 有利于肺癌的早期诊断和治疗。
参考文献
[1]代敏， 任建松， 李霓， 等.中国2008年肿瘤发病和死亡情况估计及预测 . 中华流行病学杂志， 2012， 33（1）：57-61.
[2]Hu W， Chen H， Shi Z， et al. Dual signal amplification of surface plasmon resonance imaging for sensitive immunoassay of tumor marker. Anal Biochem， 2014， 4（453）：16-21.
[4]陈建忠， 顾利江. 肺癌患者血清CEA、NSE、CA19-9、VEGF检测的临床意义.中国现代医生， 2011， 49（8）：28-29.
[5]Canbay E， Ishibashi H， Sako S， et al. Preoperative carcinoembryonic antigen level predicts prognosis in patients with pesudomyxoma peritonei treated with cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. World J Surg， 2013， 37（6）：1271-1276.
[6]Pujol JL ， Boher JM ， Grenier J， et al. Neuron specitic enolase and prognosisof non-small cell lung cancer： prospective study in 621 patients. Lung Cancer， 2001， 31（3）：221-228.
1生物学性状 菌体为细长略弯的杆菌，经抗酸染色染成红色。本菌营养要求高，专性需氧，最适pH以～为宜。生长缓慢，在固体培养基经2周～4周才出现肉眼可见的菌落。对干燥的抵抗力特别强，对酸碱有较强的抵抗力，易产生耐药性变异及L型细菌。 2 致病性 致病物质 ·脂质 ①索状因子 能使结核分枝杆菌相互粘连，在液体培养基中呈索状排列。能破坏细胞线粒体膜，影响细胞呼吸。抑制白细胞游走和引起慢性肉芽肿。②磷脂 能促结核结节的形成。③蜡质D 可激发机体产生Ⅳ型超敏反应。④硫酸脑苷脂 使结核分枝杆菌能在吞噬细胞中长期存活。 ·蛋白质 主要成分是结核菌素，和蜡质D结合后能使机体发生超敏反应。 所致疾病 结核分枝杆菌可通过呼吸道、消化道或损伤的皮肤侵入易感机体，引起多种组织器官的感染，其中以肺部感染最常见。 ·原发感染 多发生于儿童，为初次感染。机体因缺乏特异性免疫，结核分枝杆菌易由原发病灶扩散。 ·继发感染 多发生于成年人，为再次感染。病菌可以是外来的或原来潜伏在原发病灶内的。由于机体已有特异性细胞免疫，故继发感染的特点是病灶多局限，一般不累及邻近的淋巴结。 3生化特征、免疫性与超敏反应 免疫性 主要是以T细胞为主的细胞免疫。 结核的免疫属于感染免疫，又称有菌免疫，即只有当结核分枝杆菌在体内存在时才有免疫力。一旦体内的结核分枝杆菌全部消失，免疫也随之消失。 免疫与超敏反应 结核分枝杆菌所致免疫应答的特点，是机体对结核分枝杆菌产生特异性免疫的同时，也产生了迟发型超敏反应。 结核菌素试验 ·结核菌素试剂 旧结核菌素(OT)和纯蛋白衍生物（PPD）。 ·试验方法与意义 试验方法 常规试验取PPD5个单位注入受试者前臂屈侧皮内，48h～72h观察结果， 结果判断 如局部出现红肿硬结超过5mm者为阳性。表明曾感染过结核分枝杆菌，但不一定发病。接种过卡介苗者也可呈阳性。结核菌素试验强阳性（红肿硬结超过15mm）者可能有活动性结核，应进一步作其它检查。 局部出现红肿硬结小于5mm者为阴性。阴性反应表明未感染过结核杆菌，但应考虑以下情况：感染初期；老年人反应低下；严重结核病患者或正患有其它传染病如麻疹等；继发性细胞免疫功能低下，如艾滋病或肿瘤等用过免疫抑制剂者。 结核菌素试验主要用于①用于选择卡介苗接种对象及免疫效果的测定，若结核菌素试验阴性则应接种卡介苗，接种后若结核菌素试验已转阳，表明已产生免疫力；②作为婴幼儿结核病诊断的参考；③在未接种卡介苗的人群中作结核分枝杆菌感染的流行病学调查；④用于测定肿瘤患者等细胞免疫功能状况。
（1）、全身症状本病在活动期可以没有症状或仅有轻度非特异性症状，如咳嗽、不适、易疲劳、午后潮热、盗汗，此外还可能有胸膜炎性疼痛，痰中带血，偶尔伴有肺外结核合并症。（2）、肺部体征肺结核即使在活动期亦较难发现肺部体征，仅有时在肺上叶可闻湿罗音，呼吸音减弱，语音亢进，如有较多的湿罗音时，表示肺部有空洞形成的可能。 对临床上有结核毒性症状、痰菌阳性、X线病灶具有炎症成份、或是病灶正在进展或好转阶段的活动性肺结核病人，选用链霉素、利福平、异烟肼、乙胺丁醇、对氨水杨酸等抗结核药物进行规范、合理的化疗。
是因为现在我们国家给结核病患者提供的免费抗结核药品是6—8个月的化疗药物，但是有90%的患者是不能治愈的，只有10%的人能够达到病情痊愈的目的。因为这个项目是日本提供的，而他们项目的目的是控制结核病，只是要把传染性结核病控制在非传染期就可以，也就是说痰涂片涂阳的肺结核病人转阴了就算达到目的。但现实存在这样一个问题，我国结核病患者大多数在农村，在我国的最基层，在老少边穷地区，农民一旦患了结核病以后只能依靠政府的免费药物，但是现在免费的药品只有6—8个月，而且输液和一些抵抗结核病化疗药物副作用的药物还需要自己购买，有一大部分经济条件不好的农民在吃完免费药物后，身体自觉良好，以为痊愈。其实，最危险的事情发生了，这部分患者因为病情只是暂时得到控制，而没有痊愈，身体内的结核菌还没有被完全杀死，在半年至2年的时间后他们的病情复发了，现在他们身体内的结核病菌已经具有一定的耐药性了。在农村卫生条件十分不好，农民自身健康知识十分薄弱的情况下，患结核病的几率远远大于城市，一旦被这样的复发患者传染后，新发的结核病患者虽然是新发病的，但是身体内的结核病菌已经具有耐药性，而在结核病防治机构治疗的时候属于新发患者，只能得到6个月的免费化疗药物，治疗效果肯定是十分差的。如果这些患者家庭条件都不是很好，现在，最可怕的事情来了，他们会重复我上面说的事情，耐药患者传染给身边的家人、亲属、邻居、朋友，而他们又会继续传染给身边的人，最可怕的是被他们传染的患者都属于耐药性结核病患者，是极难治愈的。所以，在农村现在结核病疫情十分严重，因病返贫、因病致贫的现象十分严重，越有病，家庭越困难，越困难，越容易患病，已经形成恶性循环！ 补充：我说的这个是我国现在结核病疫情居高不下的直接原因，但是你要写论文是不能这样写的，因为这些是上不得台面的。有帮助请给予最佳答案！
健康的生活方式与防癌我们组根据发现健康的生活方式可能对防癌有积极的作用。为了更深入地研究，我们研究了癌症的发生原因、癌症的治疗方法和日常的防癌方式。把健康的生活方式与其综合起来讨论，从而研究健康的生活方式对防癌的积极作用。每年我们都听到患癌症的人数不断上升，“大傻“死于鼻咽癌不过从他平生来看，他后期生活已经属于比较健康所以癌症才得以康复，不过由于突然复发，大傻才离世。那么健康的生活方式是否能防癌？为了了解这个，我们首先要明白癌症的发生原因。癌症是一种常见病，除了毛发和指甲外，可发生在人体各部位，中年是癌瘤发病的高峰时期。中年人死亡原因中，癌症占1/5。死于癌症的病人平均年龄为55-59岁，比正常减寿12-18岁。癌症是由身体细胞自动增殖的异性新生物，他源于一个单细胞，种新生物由一群不随生理需要而自由发展的癌细胞所组成癌细胞并无正常细胞的功能。由于它的快速而无规律的生长，不但消耗人体的大量营养，而且破坏了正常器官的组织结构和功能。肿瘤细胞不断分裂，形成新的肿瘤细胞，并由原发部位向周围组织浸润和它外播散，这种播散如无法控制，将进一步侵犯要害器官和引起衰竭，最后导致死亡。。而一个正常细胞转变为一个肿瘤细胞要经过一个多阶段过程，通常从癌前病变发展为恶性肿瘤。这些变化是一个人的基因因素和三种外部因子之间相互作用的结果，这些外部因子包括：物理致癌物质，例如紫外线和电离辐射；化学致癌物质，例如石棉、烟草烟雾成分、黄曲霉毒素（一种食品污染物）和砷（一种饮水污染物）；生物致癌物质，例如由某些病毒、细菌或寄生虫引起的感染。老龄化是癌症形成的另一个基本因素。癌症发病率随年龄增长而显著升高，极可能是由于生命历程中特定癌症危险因素的积累，加上随着一个人逐渐变老，细胞修复机制在有效性上具有走下坡路的倾向。因职业和环境的原因而按触一些化学物质可导致不同部位的肿瘤。例如肺癌（石棉）、膀胱部（苯胺染料）、白血病（苯）。有些感染性疾病与某些癌症也有很密切的联系：如乙肝病毒与肝癌，人乳头瘤病毒与宫颈癌。在一些国家，血吸虫寄生感染显著增加膀胱癌的危险性。暴露于一些离子射线和大量的紫外线，尤其是来自太阳的紫外线，也可以导致某些肿瘤，特别是皮肤癌。常用的有致癌性的药物包括性激素——雌激素和雄激素、抗雌激素药三苯氧胺。绝经后妇女广泛应用的雌激素与宫内膜癌及乳腺癌有关相关研究表示，在癌症的前期和中期才有治愈癌症的可能，同时治疗癌症的风险高过程需要费用高，患者需要承受极大的心理负担和痛苦。这对患者日后的人生路程留下阴影。所以，医生提倡在日常生活中就要防癌。我们找到以下十三种防癌方法。一、戒烟防癌：烟中的许多化学成分和放射性元素都能致癌。 开窗防癌：面及许多建筑材料会释放致癌气体——氡及其子体，开窗可使室内空气中这类致癌物降到最小密度。二、乐观防癌：神紧张、情绪压抑、悲观忧愁，会严重抑制机体免疫功能，有利于癌细胞乘虚而入。与此相反，乐观、开朗能对癌细胞显示出极大的抑制效应。 改变饮食习惯防癌：关研究结果表明，不变化的饮食习惯可以引起癌变多发，故食物应多种多样。三、体检防癌：多肿瘤是由一些慢性病逐渐演变而来的，通过定期体检，可以做到早期干预。及时有效的治疗，不但可以去除癌前病变，特别是对于某些早期肿瘤，能够彻底治愈。四、擦背防癌：的皮肤下存在一种组织，平时处于休眠状态。当用毛巾摩擦皮肤后，受到刺激的组织细胞就会活跃起来，进入血液循环，并逐步发展演变为网状细胞。网状细胞具有免疫功能。因此，经常擦背能增强免疫力，收到防癌效果。五、唾液防癌：液中的过氧化物具有抑制致癌物质的特殊功效。建议“一口饭咀嚼30次”，以充分发挥唾液的作用，提高自我保健能力。六、饮茶防癌：叶可阻断致癌物——亚硝胺在体内合成，同时，也有抑制亚硝胺致癌的作用。七、睡眠防癌：细胞是细胞分裂过程产生的不正常细胞，细胞分裂多在人睡眠时进行。合理睡眠，有利于机体控制细胞不发生异变。八、食蒜防癌：常食用大蒜，既可阻断亚硝胺在体内合成，又可激发人体巨噬细胞吞噬癌细胞。九、带鱼防癌：年来，科学家们发现，带鱼体表的那层银白色的油脂中，含有一种抗癌成分——硫化鸟嘌呤，能有效治疗急性白血病及其他癌症。十、常吃蔬菜防癌：菜中的叶绿素、钠盐是有效的抗诱变剂，具有抗癌作用。十一、橄榄油防癌：物实验显示，单独食用橄榄油可防止乳腺癌。科学家认为，这可能是橄榄油较少含有容易氧化的不饱和脂肪酸，相反却含有包括维生素B在内的抗氧化剂和其他物质，所以起防癌作用。十二、吃点肥肉防癌：吃点肥肉可以使血中胆固醇含量不致过低，增强人体的抗癌能力。十三、胡萝卜素防癌：食中摄入丰富的β－胡萝卜素的人患癌症的几率较低。若平时每天摄入β－胡萝卜素达6毫克，能起到保护身体、预防癌症的作用。这看上去与我们常说的健康的生活方式有类似之处，我们要了解一下健康的生活方式有哪些？一、饮食营养有规律且健康：多吃蔬果、杂粮，低脂、低盐就以饮食而言，我国人民多以谷类与蔬菜为主，这倒是“绿色食品”。不过就总体而言，蛋白质略显不足，所以在上海市政府的“菜篮子工程”中，就有变谷类为蛋、奶、肉的措施。一般而言，可以多吃点禽、蛋、牛奶之类。然而，在经济较发达的地区，居民的脂肪饮食已嫌过多。高脂肪饮食导致高血脂症，是动脉硬化的根源，而动脉硬化则可引起心脑血管病，是我国人民健康的主要杀手。高脂饮食还使大肠癌、乳腺癌发病率增加，脂肪肝、胆结石亦与之有关。高盐亦是我国人民饮食中存在的问题。盐是生活中的必需品，但盐分摄入过多，可使高血压发病率增高。高盐损害胃黏膜的屏障功能，使胃炎、胃溃疡发病率也增高。高盐饮食使致癌物质易于入侵，胃癌亦因此高发。所以应该提倡低脂、低盐的饮食。长期不吃早餐，易患慢性胃病，营养失衡的结果则是身体抵抗力下降，常感精力不足。早餐吃好，中餐吃饱，晚餐吃少。荤素搭配，营养均衡，如是外出吃晚餐，那就吃一半，剩下的则带回家，作为稍后的夜宵。多食用鱼类，最好选择较小的鱼类，譬如野生或有机的鲑鱼、新鲜的沙丁鱼等。常食用富含纤维素的食物，每天大约摄入25克含纤维素食物，如全小麦食物、全燕麦食物、糙米饭等，饭前辅之以坚果、水果如柑橘之类含有黄酮，有防癌作用，这样能汲取足够的维生素，尤其是维生素D的补充以确保精力充沛。二、有病及时就医：调查显示，将近一半的的人在有病时自己买药解决，有1/3的人则根本不理会任何表面的“小毛病”，“小毛病”被一拖再拖，错过了最佳的治疗时间，一些疾病被药物表面缓解作用掩盖而积累成大病，悔之晚矣。正确的作法是，有病勿拖，及时诊治，对症下药，把疾患消灭在萌芽状态。三、主动定期进行体检：健康的生活方式还包括对于健康与疾病的认识。如有的单位组织职工进行健康体检，有的人就是不愿意参加，认为本来没病，何必查出毛病来。事实上疾病是客观存在的，许多疾病都以早期诊断、早期治疗为好。能有机会做体格检查自然应该积极参加。又如有人患有某些慢性疾病，如高血压病、糖尿病等，因在短时间内没有什么特殊的症状，就置之不理。时间一久，各种并发症出现，或是脑卒中(中风)、偏瘫，或是神经炎、足坏疽，懊悔已来不及了。还有人听说有的病需要终身治疗，就认为反正治不好，就不去管它。甚至有高血压病人已经发展到头痛，也只拿冷水冲冲，希望缓解。其实高血压病也好，糖尿病也好，只要认真治疗，血压完全是可以降到正常水平，血糖也可以维持正常，他们完全可以像正常人一样生活。打个比方，近视眼的人戴了眼镜，什么都能看到，完全和正常人一样。我们总不能因为听说一辈子要戴眼镜，就不戴眼镜，让自己什么也看不到吧。所以每年一定要做定期全面体检，不论是否统一组织检查，个人也要每年至少主动进行一次身体检查。四、一定要吃好早餐：不吃早餐或者胡乱塞几口成为普遍现象。实际上，不吃早餐会严重伤胃，使人无法精力充沛地学习和工作，而且人还容易“显老”。德国埃朗根大学研究人员在对7000人员的长期跟踪后发现，习惯不吃早餐的人占到40%，而他们的寿命比其余60%的人平均缩短了岁。而德国的另一所大学在一次对80-90岁老年人的研究中发现，他们长寿的共同点之一是：每天吃一顿丰盛的早餐。早餐一定要食用热食。五、不论多忙抽时间与家人进行交流：人生有限，工作无限，欲望无限，亲情更珍贵，常与家人交流，精神上会感到舒缓和愉悦。也可订阅一本有关爱心的杂志，当情绪低落感到悲伤时，翻开来看一看，会觉的周边的世界变得美好起来，压力也减轻了许多。六、避免长时间处于空调环境中：我们几乎常年窝在空调房中成了“温室人”。结果是肌体调节和抗病能力双降。避免长期呆在空调的环境中，最好在空调开机1—3小时后关机。空调温度最好定在25—27℃，室内外温差超过7℃，会加重人体体温调节中枢的负担，引起神经调节紊乱。除非极端天气，慎开空调，自然通风和阳光会大大改善身体和精神状况，幸福和快乐就在阳光灿烂的地方!七、不宜久坐要定期活动身体：很多人在平时除非上厕所，决不轻易站起来。久坐，不利于血液循环，引发新陈代谢和心血管方面的疾病坐姿长久固定，也是颈椎、腰椎发病的重要因素。定期站起活动身体是白领身康体健的必修课。八、保证充足睡眠时间：如果白天都常常要打个盹、看书或看电影时会睡着或打瞌睡则表明缺乏高质量的睡眠，提高效率，养成定时上床睡眠的习惯。午睡最好从下午 1点开始，这时人体感觉已下降，较易入睡。晚上以10点至11点上床为佳，因为人的深度睡眠时间是在24点至次日凌晨3点，而人在睡后一个半小时即进入深睡状态。可选择沉思、瑜伽等呼吸运动帮助入睡，身体健康的前提。九、不连续面对电脑过久：过度使用和依赖电脑，除了辐射外，还易患眼病、腰颈椎病、痔疮、RSI(Repetitive Strain Injury)重复重力伤害症，精神性疾病在白领群体中也十分普遍。一定养成坐电脑前1-2小时后定期起来活动的习惯，伸臂踢腿，呼吸新鲜空气加快血液循环。十、每日主动坚持进行体育锻炼；适量且持之以恒缺少运动也是现代人生活中的一大弊病。上楼有电梯，出门有汽车，洗衣不用手，微波炉一烤可以饭来张口，不但缺少运动，连一般的劳动也被简化了。人的体能被节约，日久便退化，于是肌肉无力、骨质疏松、脂肪堆积，肥胖、腰椎病、颈椎病随之而生。所以，运动应该被提倡。每天都坚持户外快步走一小时，标准是争取逐步达到能在28分钟之内走完3公里，相当于正常步幅状态下134步/分钟，热量消耗最大，最有利于瘦身。最好在饭后45-60分钟开始散步，如饭后两小时后再散步，效果会更好。也可随着优美的音乐在客厅扭动身体，当按照音乐节奏运动时，自己的心跳、呼吸在优雅的韵律中得到完美统一，这种“跳舞”每周至少需要两次，长期坚持后的效果会好得另你自己都不敢相信!十一、正确的人生观、世界观：现代的健康概念是指身心两个方面的健康，以及对环境的良好适应。过去比较忽视心理的健康问题，心理健康的基础应该是建立一个正确的人生观、世界观。就比如人际关系，从大道理来说，我为人人是基础，不能只要求人人为我。具体地说，对任何事物都应该一分为二地看待，看人要多看别人的优点，待人宽，责己严。大家都能这样做的话，人际关系自然就会和谐。一个身心健康的人，加上努力学习、奋发向上，有克服一切困难的信心和决心，他自然就能很好地适应社会、适应环境。现代人对自身的健康应该有科学文明的观念。建立健康文明的生活方式，正是现代人应有的素质。十二、戒烟限酒：吸烟是一种不良的嗜好。吸烟的人与不吸烟者相比，发生肺癌的危险性高10倍，喉癌的危险性高8倍，食管癌的危险性高6倍，膀胱癌的危险性高4倍。吸烟者冠状动脉易于痉挛，使心血管病发病率增加。烟雾破坏支气管黏膜上皮，吸烟者患慢性支气管炎几难幸免。慢性支气管炎可以导致肺气肿、肺心病，亦是我国人民健康的重要杀手。酒精损肝，偶尔为之尚可，嗜酒可致酒精性肝硬化，酒精还是促癌物质。肝炎后继续饮酒者肝癌发病率增高。所以，烟应戒绝，酒不可多饮。经过对比，我们不难发现日常的防癌方法就是我们常常提及的健康生活方式。那么，健康的生活方式对防癌有什么作用？首先是健康饮食对防癌的作用。在现代生活中有不少食物影响着我们的健康。我们经常光顾肯德基麦当劳。但是根据中山大学公共卫生学院营养系副主任、中国营养学会副理事长苏宜香教授提供的公式，推荐人体每日脂肪的摄入量应该占到60克至70克，一日三餐的比例大约分别为20克至23克左右。如果这样计算，那么麦辣鸡腿汉堡中的脂肪超过了推荐值的40%。“如果再加上圆筒冰淇淋或者苹果派，显然脂肪摄入会更多。”在麦辣鸡翅儿童开心乐园套餐中，组合脂肪含量最高的一款达40克，超出30克的也不下七八种。假如一餐选择麦辣鸡腿汉堡、薯条(中)、饮料，其热量将达到1000千卡，而这只是一餐。如果摄入的热量多，运动少，就会储存脂肪。而炸薯条是淀粉在高温、高油下制作，会产生一种化学物质叫丙烯酰胺，该物质已做动物实验证明有确切致癌性。可见这不是健康的饮食。健康的饮食包括蔬果、杂粮，低脂、低盐他们里面含有异硫氰酸盐、黄酮类化合物、番茄红素、隐黄质, 又称玉米黄质、异黄酮，他们对防癌有什么作用？异硫氰酸盐。这种化学物质可以在十字花科植物（比如说椰菜、花椰菜和芽甘蓝）中找到。它可以帮助我们抵抗香烟的致癌物质，抑制肿瘤生长，及抑制一些促进生长的类固醇激素。黄酮类化合物。它主要来源于苹果、柚子、洋葱、红酒和茶。在对黄酮类化合物的一项研究发现，吃苹果的人比那些不常吃水果的人癌症的发生率要低68%。而另一项研究发现，常常摄入洋葱、苹果和柚子的人比很少碰这些食物的人，肺癌的发生率要减少一半。另外，黄豆、草莓、椰菜、胡萝卜、柑橘、茄子、胡椒、南瓜和西红柿等食物中也含有黄酮类化合物。而黑巧克力中的黄酮类化合物业可以预防肺癌（但对其他肿瘤无效）。番茄红素。番茄红素是番茄所富含的一种化学物质，它也可以预防肺癌。而且在烹饪番茄的过程中这种有益的物质的作用会增强。隐黄质, 又称玉米黄质。隐黄质是一种橙黄色的色素，一些研究报道进食富含隐黄质的食物可以减少发生肺癌的几率。富含隐黄质的食物包括南瓜、玉米、木瓜、橘子、甜椒、橙子和水蜜桃。但对这种物质还需进行进一步的研究。异黄酮。异黄酮存在于黄豆和亚麻种子之中，它的某些生物学作用类似于雌激素。有证据表明黄豆中的5, 7, 45-三羟(基)异黄酮有预防肺癌的作用。有病及时就医以及主动定期进行体检对防癌的作用：定期地进行癌症检查(结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、子宫癌和皮肤癌等),并询问医生身体检测的年龄和时间间隔要求。这样能发现早期癌症可增大治愈的可能性,并降低死亡几率正确的人生观、世界观对防癌的作用：癌症的发生与心理因素密不可分，有的专家甚至认为，性格决定罹患癌症几率的高低，乐观开朗的性格、良好的心理素质不仅可预防癌症，还对癌症治疗有帮助，那些悲哀、绝望等负性情绪，则可能损害人的免疫系统，诱发癌症。每日主动坚持进行体育锻炼对防癌作用：里所说的运动并不是比赛中的运动，而是长期的、持续的，有效的有氧运动。这项运动包含有慢跑、快走、游泳、骑脚踏车等较稳定的运动科学的温和运动是每周3次，每次至少半小时，或每周四次，每次至少20分钟的有氧运动，重要的是坚持不懈。因为运动使血液重新分配，如颞动脉振幅减少，而桡动脉振幅增大，意守部位血液量增加，非意守部位则减少(说明意念可以调动自身血流量的再分配)使毛细血管通透性改善，加强毛细血管通畅性增加毛细血管袢数量，且改善流态;同时改变血液成分及血细胞的功能，对造血机能有激活作用，如练功后可以使嗜酸粒细胞、血红蛋白、红细胞、血小板细胞都有不同程度的增加，白细胞的吞噬功能及吞噬指数也都趋向增加。抗癌健身法可以通过意守作用，有意识地调整血液在体内的分布，使癌症瘤灶区(意守这一部位)单位时间的血流量加大，毛细血管通透性增强，抗癌因素的活力增加，从而达到抗癌治癌的目的。由此看来，癌症并不可怕，要注意日常的生活方式做一个健康的人。
1、论文题目:要求准确、简练、醒目、新颖。2、目录:目录是论文中主要段落的简表。(短篇论文不必列目录)3、提要:是文章主要内容的摘录，要求短、精、完整。字数少可几十字，多不超过三百字为宜。4、关键词或主题词:关键词是从论文的题名、提要和正文中选取出来的，是对表述论文的中心内容有实质意义的词汇。关键词是用作机系统标引论文内容特征的词语，便于信息系统汇集，以供读者检索。每篇论文一般选取3-8个词汇作为关键词，另起一行，排在“提要”的左下方。主题词是经过规范化的词，在确定主题词时，要对论文进行主题，依照标引和组配规则转换成主题词表中的规范词语。5、论文正文:(1)引言:引言又称前言、序言和导言，用在论文的开头。引言一般要概括地写出作者意图，说明选题的目的和意义,并指出论文写作的范围。引言要短小精悍、紧扣主题。〈2)论文正文:正文是论文的主体，正文应包括论点、论据、论证过程和结论。主体部分包括以下内容:a.提出-论点;b.分析问题-论据和论证;c.解决问题-论证与步骤;d.结论。6、一篇论文的参考文献是将论文在和写作中可参考或引证的主要文献资料，列于论文的末尾。参考文献应另起一页，标注方式按《GB7714-87文后参考文献著录规则》进行。中文:标题--作者--出版物信息(版地、版者、版期):作者--标题--出版物信息所列参考文献的要求是:(1)所列参考文献应是正式出版物，以便读者考证。(2)所列举的参考文献要标明序号、著作或文章的标题、作者、出版物信息。
吸烟对吸烟者本人的危害已经众所周知,而被动吸烟的危害长期受到人们的忽视,直至近10年才开始引起国内外的关注。下面是我为你精心整理的关于吸烟危害健康的论文，希望对你有帮助! 关于吸烟危害健康的论文篇1 摘要：烟草行业在我国国民经济中占首要地位，而每年因吸烟对我国所造成的损失也不容忽视，于是有了所谓的“戒烟”行动。然而这所谓的戒烟人群成功戒烟的却寥寥无几，明知吸烟的危害却仍然继续吸烟。为了杜绝此现象，本文主要论述吸烟的危害和介绍成功戒烟人群的一些 方法 ，让吸烟远离我们的生活。 关键词：吸烟危害戒烟方法 一、烟草行业的现状 烟草行业在我国国民经济中占有重要的地位，行业市场规模超过万亿。2012年，中国烟草制品行业的产销规模均较2011年有所扩大，但规模以上企业家数较2011年有所减少。2012年中国烟草制品行业规模以上企业数量为143家，较2011年减少了8家，实现销售收入亿元，同比。2013年，烟草制品行业的企业数量减少，规模以上企业家数 ①135，但产品销售状况较好，实现销售收入亿元。 然而，我国每年因为吸烟造成的损失也非常巨大。根据卫生部曾经发布的一份《中国吸烟危害健康 报告 》显示，我国每年因为吸烟相关疾病所致死亡人数超过100万，经济损失高 ① 达亿元，已经足以抵消烟草所带来的收益 二、香烟的组成 尼古丁，香烟烟雾中极活跃的物质，毒性极大，而且作用迅速。40-60毫克的尼古丁具有与氰化物同样的杀伤力，能置人于死地。尼古丁是令人产生依赖成瘾的主要物质之一。 焦油，在点燃香烟时产生，其性质与沥青并无多大差别。有分析表明，焦油中约含有5000种有机和无机的化学物质，是导致癌症的元凶。亚硝胺，亚硝胺是一种极强的致癌物质。烟草在发酵过程中以及在点燃时会产生一种烟草特异的亚硝胺(TSNA)。一氧化碳，吸烟时，烟丝并不能完全燃烧，因此会有较多的一氧化碳产生。一氧化碳与血红蛋白结合，影响心血管的血氧供应，促进胆固醇增高，也可以间接影响某些肿瘤的形成。放射性物质，烟草中含有多种放射性物质，其中以钋210最为危险。它可以放出α射线。其他有害及致癌物质，除了上述有害物质之外，香烟中的有害物质还有苯并芘，这是一种强致癌物质。另外烟中的金属镉、联苯胺、氯乙烯等，对癌细胞的形成会起到推波助澜的作用。 三、吸烟的危害 致癌作用。流行病学调查表明，吸烟是肺癌的重要致病因素之一，吸烟者患肺癌的危险性是不吸烟者的13倍，如果每日吸烟在35支以上，则其危险性比不吸烟者高45倍。吸烟者肺癌死亡率比不吸烟者高10～13倍。烟叶烟雾中的多环芳香碳氢化合物，需经多环芳香碳氢化合物羟化酶代谢作用后才具有细胞毒和诱发突变作用，在吸烟者体内该羟化酶浓度较不吸烟者为高。吸烟可降低自然杀伤细胞的活性，从而削弱机体对肿瘤细胞生长的监视、杀伤和清除功能，这就解释了吸烟是多种癌症发生的高危因素。 对心、脑血管的影响。许多研究认为，吸烟是许多心、脑血管疾病的主要危险因素，吸烟者的冠心病、病、脑血管病及周围血管病的发病率均明显升高。统计资料表明，冠心病和高血压病患者中75%有吸烟史。冠心病发病率吸烟者较不吸烟者高倍，冠心病病死率前者较后者高6倍，心肌梗塞发病率前者较后者高2～6倍，病理解剖也发现，冠状动脉粥样硬化病变前者较后者广泛而 严重。高血压、高胆固醇及吸烟三项具备者冠心病发病率增加9～12倍。 对呼吸道的影响。吸烟是慢性支气管炎、肺气肿和慢性气道阻塞的主要诱因之一。实验研究发现，长期吸烟可使支气管粘膜的纤毛受损、变短，影响纤毛的清除功能。此外，粘膜下腺体增生、肥大，粘液分泌增多，成分也有改变，容易阻塞细支气管。吸烟者患慢性气管炎较不吸烟者高2～4倍，且与吸烟量和吸烟年限成正比例，患者往往有慢性咳嗽、咯痰和活动时呼吸困难。肺功能检查显示呼吸道阻塞，肺顺应性、通气功能和弥散功能降低及动脉血氧分压下降。即使年轻的无症状的吸烟者也有轻度肺功能减退。COPD易致自发性气胸。吸烟者常患有慢性咽炎和声带炎。 四、戒烟失败原因何在 人们知道了吸烟的众多危害，开始了戒烟，但是戒烟成功的例子却不容乐观，为什么呢? 最常见的莫过于缺乏持之以恒的毅力，遇到挫折就放弃。戒烟是一件难事，当然不能一蹴而就。此外，烟民还必须避免以下几种经常出现的错误做法和想法。 1. 对戒烟不作充分的思想准备和物质准备，心血来潮般地想到戒烟就开始。这是一种轻敌思想，在这种情况下戒烟，十之八九要失败。对大多数烟民来说，戒烟是一场克服烟瘾的斗争，不是自己能完全左右的。因此，需要有充分的思想准备，了解一切有用的戒烟知识和方法，制订详细的戒烟策略和计划。戒烟的办法有多种，应该向戒烟成功者取取经，并采纳适合于自己的戒烟方法。 2.没搞清自己吸烟的真正原因。每个烟民都有促使自己吸烟的原因，有的出于社交的需要，有的为了减轻心理压力(压力食品)，有的则为了追求时髦。一旦你明白了自己为什么要点燃香烟时，你就会去寻找其他无危害的方法，来代替香烟。 3.有些烟民怕戒烟失败而被人取笑，不敢公开宣告自己要戒烟，只是暗暗下决心戒烟。这就陷入了孤军作战的境地，很难戒烟成功。所以，戒烟时应大胆地争取家人、同事、朋友的帮助，并提醒周围的人，你戒烟也是为了大家的健康(健康食品)，希望得到他们的鼓励和支持。事先向大家打个招呼，把你戒烟的消息传出去，这样，同事、客户就会体谅你，而不再向你递烟，也就少了许多尴尬。开个家庭戒烟“发布会”如何?让妻子、孩子配合你，演练拒绝香烟时的言谈举止。例如，可坚决而有礼貌地说：“谢谢您，我不吸烟!” 五、如何戒烟 如何戒烟，我们来听听成功戒烟的声音。第一，扔掉吸烟用具，诸如打火机、烟灰缸，香烟，减少你的“条件反射”。坚决拒绝香烟的引诱，经常提醒自己，再吸一支烟足以令戒烟的计划前功尽弃。 第二，避免参与往常习惯吸烟的场所或活动。第三，餐后喝水、吃水果或散步，摆脱饭后一支烟的想法。 研究表明：在戒烟初期多喝一些果汁可以帮助戒除尼古丁的成瘾。烟瘾来时，要立即做深呼吸活动，或咀嚼无糖分的口香糖，避免用零食代替香烟，否则会引起血糖升高，身体过胖。告诉别人你已经戒烟，不要给你烟卷，也不要在你面前吸烟。 六、 总结 吸烟的危害如此之多，如果你是吸烟人群中的一个，请停下来吧，否则将来后悔的终将是你，如果你没有吸烟，你应该感到庆幸，同时也希望你告诫周围的朋友，吸烟有害健康，请远离吸烟，戒烟戒烟不容迟疑。 关于吸烟危害健康的论文篇2 【摘要】世界卫生组织《烟草控制框架公约》：虑及国际社会关于烟草消费和接触烟草烟雾对全世界健康、社会、经济和环境造成的破坏性后果的关注，严重关注全世界，特别是发展中国家，卷烟和其他烟草制品消费和生产的增加，以及它对家庭、穷人和国家卫生系统造成的负担。认识到科学证据明确确定了烟草消费和接触烟草烟雾会造成死亡、疾病和残疾，以及接触烟草烟雾和以其他方式使用烟草制品与发生烟草相关疾病之间有一段时间间隔，还认识到卷烟和某些其他烟草制品经过精心加工，籍以引起和维持对烟草的依赖，它们所含的许多化合物和它们所产生的烟雾具有药理活性、毒性、致突变性和致癌性，并且在主要国际疾病分类中将烟草依赖单独分类为一种疾病。 【关键词】吸烟 健康 烟草 吸烟有害健康，尽人皆知。然而，不少人你说你的，我吸我的。有的甚至觉得吸一支烟只少活几秒钟，抽一辈子烟也少活不了两年，毫不在乎。更可怕的是，当前我国的烟民队伍在扩大，烟民的人均年龄在降低，女烟民在增加，每天平均吸烟的支数在增多，因吸烟导致各种疾病进而死亡的人数也在增加 ……大量事实说明，吸烟对人们健康的危害，已成为世界公害之一。 吸烟是众所周知的健康杀手，和吸烟相关的疾病的发病率正在呈上升趋势。让我们来看这样一组惊心动魄的数字吧：1支烟里面约含有4000种化学物质，这些物质都有可能对你的健康产生危害;烟草每年引起的全球死亡人数达300万，到2025年将增至1000万;目前我国每年死于烟草危害者已达60～70万，到2025年将达200万;我国卫生部2001年公布的中国人10大死亡原因里，占前4位的4种疾病分别为恶性肿瘤、心脏病、脑血管病、呼吸道疾病，而这些疾病都与吸烟有关;目前全球共有13亿吸烟者，我国吸烟者则有3亿多人，而且15～19岁的年轻人吸烟率还在呈不断上升趋势。如不采取有效 措施 遏制这一势头，30年后我国的吸烟者将增加至亿人，到那时，治疗因吸烟而引起的有关疾病所耗费的医疗费用会远远超出烟草行业所创造的利润，这还不包括疾病导致的其他间接费用的增加。同时，吸烟还不断引发出许多诸如环境污染、青少年犯罪、走私之类的社会问题。由此可见，控烟工作任重而道远。 1.吸烟与身体健康 一个每天吸15到20支香烟的人，其易患肺癌，口腔癌或喉癌致死的机率，要比不吸烟的人大14倍;其易患食道癌致死的机率比不吸烟的人大4倍;死于膀胱癌的机率要大两倍;吸香烟是导致慢性支气管炎和肺气肿的主要原因，而慢性肺部疾病本身，也增加了得肺炎及心脏病的危险，并且吸烟也增加了高血压的危险。死于心脏病的机率也要大两倍。每天吸烟超过20支者患心脏病的几率增加6倍。这是因为烟气中的化学物质会使冠状动脉收缩、痉挛，导致心绞痛和慢性动脉损害。一氧化碳和尼古丁是香烟中导致心脏病的两大罪魁祸首。有人认为，少量吸烟问题不大。但丹麦科学家进行的一项大规模调查表明，女性每天吸3支烟、男性每天吸6支烟，就可使患心脏病的危险增加1倍。吸烟的误区：吸烟可以控制体重。在与不吸烟者身高相同的情况下，吸烟者的体重虽然比不吸烟者轻，但是由于吸烟影响身体脂肪的分布，吸烟者的腰围要比不吸烟者粗。也就是说，虽然吸烟者在整体上是“消瘦”了些，而其腹部却不然，这是因为机体把更多的脂肪“转移”到了腹部。这里的脂肪细胞不仅代谢活跃，而且还凭借它们靠近心脏的“地理”位置和血流方向的优势，把大量脂肪倾入人体血液中，增加了吸烟者患心脏病、糖尿病的机会。 2.肺癌的流行与防治 肺癌的流行与防治：20世纪初，肺癌在全世界是罕见的肿瘤。但到20世纪中叶以后，由发达国家开始，渐至发展中国家，肺癌的发病率和死亡率迅速上升。2002年，全球肺癌新发病例135万，占所有癌症新发病例的，与1985年相比，增加了51%(男性44%,女性76%)。肺癌是肿瘤死亡的主要死因，2002年，肺癌死亡118万，占所有癌症死亡的。值得注意的是，1980年之前，69%的肺癌发生在发达国家，之后， 的肺癌发生在发展中国家。 我国肺癌的发病及死亡率显著上升：我国肺癌的发病率和死亡率一直呈上升趋势。在过去的30年中，我国高发癌症变化明显，肺癌死亡率由20世纪70年代位居癌症死因第4位，跃居2000年的第1位，上升最为明显。我国1973-1975年全人口及1990-1992年1/10抽样人口全死因回顾调查资料显示，肺癌死亡率自20世纪70年代的万增至90年代的万,升幅达，在所有恶性肿瘤中最高。其中男性死亡率由万升至万,上升了;女性由万升至万，上升了。这一时期，尽管肺癌高发地区多处于城市,但城乡肺癌死亡率均显著上升。 利用两次全国肿瘤死因回顾调查原始数据，以及中国疾病预防控制中心1991-2000年全国疾病监测系统有关肺癌死亡率的数据，经年龄标化后制图。结果显示，我国男性及女性肺癌死亡率由20世纪70年代到21世纪，呈持续上升的趋势。 与世界流行情况相似，我国肺癌发病率和死亡率也为男性高于女性。20世纪70年代，我国肺癌死亡率的性别比为(男性万，女性万)，90年代为(男性万，女性万)。城市的性别比高于农村。 我国肺癌的发病率和死亡率呈地区分布差异，城市明显高于农村。20世纪70年代，城市和农村肺癌死亡率分别为万和万;90年代，城市和农村肺癌死亡率分别为万和万。1993-1997年，全国12市县肺癌的发病和死亡资料显示，不论男性还是女性，城市的肺癌发病率和死亡率均高于农村。其中上海、北京、天津、武汉和哈尔滨等大城市的死亡率最高。 我国肺癌的发病及死亡年龄自40岁以后迅速上升，70岁达到高峰，75岁以后略有下降。女性和男性年龄发病率和死亡率的变化趋势基本一致。但在肺癌死亡率迅速上升的城市，不同时期的肺癌死亡率年龄曲线显示，肺癌死亡率高峰出现前移。如北京，20世纪70年代与80年代相比较，70年代肺癌死亡率由40岁年龄组开始迅速上升，而80年代则由30岁年龄组就出现上升，前移了5～10年。天津、沈阳等地也有类似现象。调查表明，我国肺癌的发病及死亡年龄有年轻化的趋向。 肺癌的临床诊治效果不佳：肺癌早期少有症状，因症状就诊者多属中晚期，疗效不佳。因而早期发现，早诊早治是提高肺癌治愈率、降低死亡率的关键。但是，目前全世界尚没有成熟的肺癌筛查方案。痰细胞学检查及胸部X线检查作为肺癌的筛查方法应用已有半个多世纪，痰细胞学检查因受多种因素影响，假阴性偏高;胸部X线对于直径<1厘米，隐藏在心脏和大血管后方的病灶，漏诊率较高。以上两种方法对于降低肺癌的死亡率收效甚微。我国云南个旧锡矿矿工中，肺癌早期发现的研究也得到类似结果。目前，发达国家提倡的液基细胞学检查及低剂量螺旋CT等方法，在我国开展筛查的条件尚不具备，因此，肺癌早诊早治的实施难度颇大。 近20年来，肺癌的影像诊断及临床治疗技术有了相当程度的进展，医院收治的可根治切除的肺癌患者，其5年生存率约为25%～30%。肺癌总的5年生存率在发达国家约为15%，我国低于10%。究其原因，主要是绝大多数患者就诊时已属晚期，失去外科手术治疗的指征。我国目前尚无肿瘤临床专业准入标准，肺癌的临床诊治也急待规范。与发达国家相比，我国肺癌的防治仍有较大差距。 3.吸烟不会上瘾 烟草中的尼古丁已被公认为是会令人上瘾的化学物质。吸烟时，烟内的尼古丁会使人产生短暂的兴奋感觉，从而令吸烟者总想继续吸烟。久而久之，吸烟者在心理和生理上就会对尼古丁产生依赖。当吸烟者停止吸烟一段时间时，他们就会因体内的尼古丁减少而感到不适，从而产生戒断症状，即感到烦躁、头痛、失眠和精力难于集中等。 4.吸烟可以缓解压力 烟草中的尼古丁可阻碍人脑神经反应，从而使吸烟者暂时感觉轻松。但当吸烟者体内缺乏尼古丁时，会再次出现疲倦感，需要通过吸烟来补充体内尼古丁作为提神之用，这便形成恶性循环。吸烟除有“镇静”作用外，同时也有兴奋作用。如果你很紧张，它能做的就是提高你的血糖水平和肾上腺素水平，使你更加焦虑和紧张。 为了你和他人的健康，请勿吸烟!放下香烟后，在20分钟内你的血压会同降，8小时内你血液中一氧化碳的含量会降到正常水平，2天内患心脏病的几率会下降、嗅觉也会有所好转，3天内你的呼吸道开始畅通，2周内血液循环得到改善，1个月内鼻窦阻塞减轻、疲劳减少，2个月内你的肺功能有所提高，6个月内整体体能提高，1年内永久性的皱纹减少、患冠心病的几率下降到吸烟者的一半，3～5年内患肺癌的几率下降到正常。要成功戒烟，主要依靠你的意志和信念。若这是你第一次尝试戒烟，你应该坚定信念，告诉自己一定能成功。即使你曾戒烟失败也不要轻易放弃，因为戒烟未必能够一次成功。开始戒烟也就意味着你重新选择了健康的生活方式。 参考文献 〔1〕 任民主.吸烟与健康论文集 〔M〕.经济日报出版社, 〔2〕 颜真.给吸烟者的礼物〔M〕.蜀蓉棋艺出版社, 〔3〕 万德森.吸烟与癌症--社区肿瘤防治丛书〔M〕.广东科技出版社, 〔4〕 傅华，李枫.现代健康促进理论与实践〔M〕.复旦大学出版社， 〔5〕 李科文，魏书彪.吸烟的历史〔M〕.重庆出版社， 关于吸烟危害健康的论文篇3 【摘要】世界卫生组织《烟草控制框架公约》：虑及国际社会关于烟草消费和接触烟草烟雾对全世界健康、社会、经济和环境造成的破坏性后果的关注，严重关注全世界，特别是发展中国家，卷烟和其他烟草制品消费和生产的增加，以及它对家庭、穷人和国家卫生系统造成的负担。认识到科学证据明确确定了烟草消费和接触烟草烟雾会造成死亡、疾病和残疾，以及接触烟草烟雾和以其他方式使用烟草制品与发生烟草相关疾病之间有一段时间间隔，还认识到卷烟和某些其他烟草制品经过精心加工，籍以引起和维持对烟草的依赖，它们所含的许多化合物和它们所产生的烟雾具有药理活性、毒性、致突变性和致癌性，并且在主要国际疾病分类中将烟草依赖单独分类为一种疾病。 【关键词】吸烟 健康 烟草 吸烟有害健康，尽人皆知。然而，不少人你说你的，我吸我的。有的甚至觉得吸一支烟只少活几秒钟，抽一辈子烟也少活不了两年，毫不在乎。更可怕的是，当前我国的烟民队伍在扩大，烟民的人均年龄在降低，女烟民在增加，每天平均吸烟的支数在增多，因吸烟导致各种疾病进而死亡的人数也在增加 „„大量事实说明，吸烟对人们健康的危害，已成为世界公害之一。 吸烟是众所周知的健康杀手，和吸烟相关的疾病的发病率正在呈上升趋势。让我们来看这样一组惊心动魄的数字吧：1支烟里面约含有4000种化学物质，这些物质都有可能对你的健康产生危害;烟草每年引起的全球死亡人数达300万，到2025年将增至1000万;目前我国每年死于烟草危害者已达60～70万，到2025年将达200万;我国卫生部2001年公布的中国人10大死亡原因里，占前4位的4种疾病分别为恶性肿瘤、心脏病、脑血管病、呼吸道疾病，而这些疾病都与吸烟有关;目前全球共有13亿吸烟者，我国吸烟者则有3亿多人，而且15～19岁的年轻人吸烟率还在呈不断上升趋势。如不采取有效措施遏制这一势头，30年后我国的吸烟者将增加至亿人，到那时，治疗因吸烟而引起的有关疾病所耗费的医疗费用会远远超出烟草行业所创造的利润，这还不包括疾病导致的其他间接费用的增加。同时，吸烟还不断引发出许多诸如环境污染、青少年犯罪、走私之类的社会问题。由此可见，控烟工作任重而道远。 吸烟与身体健康：一个每天吸15到20支香烟的人，其易患肺癌，口腔癌或喉癌致死的机率，要比不吸烟的人大14倍;其易患食道癌致死的机率比不吸烟的人大4倍;死于膀胱癌的机率要大两倍;吸香烟是导致慢性支气管炎和肺气肿的主要原因，而慢性肺部疾病本身，也增加了得肺炎及心脏病的危险，并且吸烟也增加了高血压的危险。死于心脏病的机率也要大两倍。每天吸烟超过20支者患心脏病的几率增加6倍。这是因为烟气中的化学物质会使冠状动脉收缩、痉挛，导致心绞痛和慢性动脉损害。一氧化碳和尼古丁是香烟中导致心脏病的两大罪魁祸首。有人认为，少量吸烟问题不大。但丹麦科学家进行的一项大规模调查表明，女性每天吸3支烟、男性每天吸6支烟，就可使患心脏病的危险增加1倍。吸烟的误区：吸烟可以控制体重。在与不吸烟者身高相同的情况下，吸烟者的体重虽然比不吸烟者轻，但是由于吸烟影响身体脂肪的分布，吸烟者的腰围要比不吸烟者粗。也就是说，虽然吸烟者在整体上是“消瘦”了些，而其腹部却不然，这是因为机体把更多的脂肪“转移”到了腹部。这里的脂肪细胞不仅代谢活跃，而且还凭借它们靠近心脏的“地理”位置和血流方向的优势，把大量脂肪倾入人体血液中，增加了吸烟者患心脏病、糖尿病的机会。 吸烟不会上瘾。烟草中的尼古丁已被公认为是会令人上瘾的化学物质。吸烟时，烟内的尼古丁会使人产生短暂的兴奋感觉，从而令吸烟者总想继续吸烟。久而久之，吸烟者在心理和生理上就会对尼古丁产生依赖。当吸烟者停止吸烟一段时间时，他们就会因体内的尼古丁减少而感到不适，从而产生戒断症状，即感到烦躁、头痛、失眠和精力难于集中等。 吸烟可以缓解压力。烟草中的尼古丁可阻碍人脑神经反应，从而使吸烟者暂时感觉轻松。但当吸烟者体内缺乏尼古丁时，会再次出现疲倦感，需要通过吸烟来补充体内尼古丁作为提神之用，这便形成恶性循环。吸烟除有“镇静”作用外，同时也有兴奋作用。如果你很紧张，它能做的就是提高你的血糖水平和肾上腺素水平，使你更加焦虑和紧张。 为了你和他人的健康，请勿吸烟!放下香烟后，在20分钟内你的血压会同降，8小时内你血液中一氧化碳的含量会降到正常水平，2天内患心脏病的几率会下降、嗅觉也会有所好转，3天内你的呼吸道开始畅通，2周内血液循环得到改善，1个月内鼻窦阻塞减轻、疲劳减少，2个月内你的肺功能有所提高，6个月内整体体能提高，1年内永久性的皱纹减少、患冠心病的几率下降到吸烟者的一半，3～5年内患肺癌的几率下降到正常。要成功戒烟，主要依靠你的意志和信念。若这是你第一次尝试戒烟，你应该坚定信念，告诉自己一定能成功。即使你曾戒烟失败也不要轻易放弃，因为戒烟未必能够一次成功。开始戒烟也就意味着你重新选择了健康的生活方式。 参考文献 〔1〕 任民主.吸烟与健康论文集 〔M〕.经济日报出版社, 〔2〕 颜真.给吸烟者的礼物〔M〕.蜀蓉棋艺出版社, 〔3〕 万德森.吸烟与癌症--社区肿瘤防治丛书〔M〕.广东科技出版社, 〔4〕 傅华，李枫.现代健康促进理论与实践〔M〕.复旦大学出版社， 〔5〕 李科文，魏书彪.吸烟的历史〔M〕.重庆出版社，
参考文献：Iams, ., Porter, J. & Horn, L. Immunotherapeutic approaches for small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol (2020). FDA批准了化疗联合PD-L1抑制剂atezolizumab作为小细胞肺癌的一线治疗，纳武单抗和帕博利珠单抗作为小细胞肺癌的单药三线治疗。从此，免疫检查点抑制剂登上了小细胞肺癌治疗的舞台。几十年不变的治疗策略终于迎来改变。 小细胞肺癌有自身的免疫学特点和分类。首先，小细胞肺癌的肿瘤突变负荷较高，已证实肿瘤突变负荷可以预测免疫治疗效果，鉴于小细胞肺癌对化疗敏感，可以促进免疫抗原的释放，增加t细胞反应，这是将免疫治疗和化疗结合应用于小细胞肺癌的理论基础之一。 回顾性研究发现，在接受免疫治疗前样本里具有更多的浸润性T细胞，治疗效果越好。若在小细胞肺癌患者里面细分，调节性T细胞在未进展的患者中和更好的预后相关。CD45记忆性T细胞在脑转移患者里面和更长的生存率相关。患有神经性PNS的SCLC患者和患有内分泌性副肿瘤综合征（PNS）的SCLC患者以及未患有副肿瘤综合征的SCLC患者相比，前者的PD-1 / PD-L1相互作用评分显着提高，且具有CD4和CD8浸润增加的趋势，浸润率更高，OS有所改善。而在广泛期患者中，PD-L1高的患者具有更好的临床结果。综上，SCLC的肿瘤免疫浸润和更好的治疗结果有关。 初步临床试验发现80％的SCLC肿瘤的PD-L1染色少于1％。这与SCLC中高的肿瘤突变负担不一致，暗示SCLC肿瘤拥有独立于PD-1 / PD-L1的免疫逃避方法。因此，对于小细胞肺癌的免疫微环境，还需要进一步的了解。 SCLC细胞可分为四个主要的分子亚型。这些亚型可由RNA测序得到： ,高水平的achaet -scute同源物1 (ASCL-1)表达为特征 ,高水平的神经源性分化因子1（NeuroD1)表达为特征 ,表达转录共激活因子YAP1 ，表达POU2类结构域 2类转录因子3 (POU2F3)表达 未来的研究应明确这些SCLC亚型与免疫生物学特征之间的关系，并考虑选择特定分子亚型的前瞻性临床试验设计。最初的三期临床试验尝试使用ipilimumab（CTLA-4单抗）联合化疗比较单纯化疗，结果不如人意。这项2016年的研究得出，免疫治疗联合化疗组的OS,PFS,ORR并没有提升。 随后2018年的IMPower133带来曙光，IMpower133是一项国际、双盲、随机、安慰剂对照的III期试验，评估在卡铂和依托泊苷中添加Atezolizuma（商品名TecentriqPD-L1单抗）后，一线治疗的疗效和安全性。此研究共招募了403例初治的 ES-SCLC患者。结果是OS,PFS均得到改善，然而ORR依然没有区别。不过，2019年3月18日，罗氏宣布，FDA已批准Tecentriq联合化疗(卡铂和依托泊苷)，用于一线治疗广泛期小细胞肺癌。 2019年的CASPIAN试验更进一步。患者被随机分成三组： （PD-L1单抗）+Tremelimumab（CTLA-4单抗）+化疗，化疗4周期结束后继续用durvalumab ±treme直到进展； +化疗，化疗4周期结束后继续用durvalumab直到进展； 3.化疗4-6周期。 在durvalumab组中，患者接受至多4个周期的化疗，而化疗组允许至多6个周期的化疗和预防性颅内照射。与单用化疗相比，durvalumab联合化疗能显著提高患者的OS，并且这一临床获益具有统计学意义。相较于单纯化疗组的OS（个月），durvalumab联合化疗组的OS达到了个月。不光OS得以提升，ORR也具有优势（）。值得注意的是，IMPower133和CASPIAN的试验略有不同，后者是非盲且允许使用顺铂，但这两个试验的生存数据几乎相同。 这些结果表明，前期化疗加上针对PD-1或PD-L1的ICI作为ES-SCLC患者的治疗策略取得了成功。大约10%的SCLC患者会发展成PNS（副肿瘤综合征），神经系统的PNS被认为是自身免疫性后遗症。考虑到自身模拟激活的可能性，在接受IMPower 133或CASPIAN联合化疗的患者中，未观察到PNS或其他3、4级不良事件的显著增加。此外，其他与治疗相关的不良事件的类型和发生率与ICIs联合化疗的NSCLC患者相似。 一线维持治疗的两个临床试验结果都不尽如人意。2018年一项单臂二期试验在广泛期患者中，化疗后使用K药维持治疗，然而PFS,OS,ORR都未得到显著提升。随后2019年的三臂三期试验CheckMate451，比较O药联合ipilimumab，单药O药和安慰剂用于维持治疗，OS,PFS无显著提升，但在亚组分析里，化疗后5周内使用纳武单抗的患者OS有提高，提示化疗后短时间内肿瘤抗原的暴露可以提高免疫治疗的效果。 之前的NCCN并未对SCLC三线或后线治疗提供具体建议，而是建议参加临床试验作为首选。真实世界的研究数据显示，接受各种各样三线治疗的小细胞肺癌患者，其客观缓解率（ORR）为，中位缓解持续时间（DOR）为个月，中位总生存时间（OS）为个月，1年生存率仅为11%。 FDA根据来自CheckMate 032的数据批准Nivolumab用于小细胞肺癌三线或一线以后的治疗。CheckMate 032是1/2期，多中心，开放标签研究入组研究，比较了nivolumab和nivolumab加上ipilimumab治疗先前接受过化疗治疗的SCLC或其他晚期/转移性实体瘤，无论其PD-L1水平如何。在109例接受三线或以后三线nivolumab单药治疗的患者中，ORR为％。PFS中位数为个月，OS中位数为个月。 CheckMate331是一项III期临床研究，对比纳武利尤单抗（O药）与化疗二线治疗小细胞肺癌的疗效。对于整体患者来说，中位OS为O药vs化疗为个月个月，HR为。该结果也宣告O药二线治疗SCLC的失败ORR：对于整体患者来说，O药vs化疗为。O药治疗的有效率低于化疗组，O药使用的无进展时间低于化疗组。 KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究已经证明，PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗（Keytruda）单药疗法在先前接受治疗的广泛期小细胞肺癌的中显示出抗肿瘤活性。Keynote028中患者接受K药10mg/kg，q2w；keynote158中患者接受K药200mg，q3w。两项研究中共83例符合疗效分析（keynote158，n=64；keynote028，n=19）。KEYNOTE-028中，只包括肿瘤细胞免疫浸润和PD-L1联合阳性评分(CPS)≥1%的患者。在24例复发的SCLC患者中，ORR为33%，中位PFS为个月，中位OS为个月。在keynotes -158中，包括107例复发性SCLC患者，ORR为，PFS中位数为2个月，OS中位数为个月。 IFCT-1603是随机的II期临床试验，旨在评估一线铂-依托泊苷化疗后SCLC中atezolizumab的效果。Atezolizumab的中位无进展生存期为个月，化疗为个月。两组之间的总生存期无明显差异。中位总存活为个月和个月。Atezolizumab单一疗法在复发性SCLC中未能显示出明显的疗效。 综上所述，尽管三线治疗采用免疫疗法单药有优势，但是二线治疗试验都宣告失败。因此FDA批准ICI单药治疗，包括O药或K药，仅在三线或更晚的情况下使用。这个指标被认为可能是对ICIs反应的预测生物标志物，在SCLC患者的一线治疗和维持治疗以及二线或后期治疗中都是如此。在肿瘤细胞或免疫细胞上PD-L1表达≥1%或≥5%的患者中，化疗+atezolizumab单抗与化疗+安慰剂组相比，OS无明显改善。在肿瘤和免疫细胞PD-L1表达均<1%的患者中，接受化疗加atezolizumab单抗与化疗加安慰剂的患者OS均有统计学意义上的改善(中位OS分别为个月和个月)。这些不一致的发现提示，PD-L1表达对SCLC一线使用ICI合并化疗的OS无预测作用。 PD-L1的表达也在二线或后期复发的ICI患者中进行了评估。在CheckMate 032，O药单药治疗组中，PD-L1≥1%的患者的ORR为38%，而PD-L1 <1%的患者的ORR为28%，不可评估的肿瘤患者的ORR为24%。在O药 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg组中，这些亚组的ORRs分别为33%、36%和33%。相比之下，在O药3 mg/kg和ipilimumab 1 mg/kg arm5的这些亚组中，ORRs分别为60%、24%和15%。在IFCT-1603 II期RCT中，患者接受atezolizumab或二线化疗后，53个可评估的标本中，只有1个标本有>1%的肿瘤PD-L1表达，因此排除了对其进行预测价值评估的可能性。 keynotes -028中≥1%的CPS是K药治疗的纳入标准。这些患者的ORR为33%。一项调查K药单药治疗疗效的试验，包括CPS低至0%的患者(CPS的评估方法与KEYNOTE-028相同)。将患者分为两组:CPS≥1% (n = 42)和CPS <1% (n = 50)。ORRs分别为和6%，1年OS分别为和，OS的中位数为个月和个月。在PD-L1状态不明的患者中，ORR为27%。由于小细胞肺癌中肿瘤细胞PD-L1的整体表达水平较低，因此，该免疫检查点的表达不太可能对ICIs的有效性具有预测价值。 一份来自不同组织的实体肿瘤患者的肿瘤材料的分析报告显示，包括8例SCLC患者在内，在KEYNOTE-028接受K药治疗的患者中，TIL标记与ORR和中位PFS相关。这种TIL标记是基于一个18个基因的RNA表达，但是由于SCLC患者数量有限，很难对这种标记在SCLC患者中的预测效用做出具体的结论。 病人数目到目前为止非常小,需要进一步的验证。 在CheckMate 032中，调使用配对的血液和预处理肿瘤样本评估TMB。全外显子组测序(WES)被用来量化TMB，<143突变为低，143 - 247突变为中等，≥248突变为高。当比较接受O药单药治疗的TMB 患者的疗效时，低(n = 42)、中(n = 44)和高(n = 47) TMB患者的ORRs分别为5%、7%和21%;PFS中位持续时间为个月、个月和个月;OS持续时间中位数分别为个月、个月和个月;1年PFS无法评估，分别为3%和21%;1年OS分别为22%、26%和35%。对CheckMate032的O药 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg臂的数据分析显示了类似的结果。同一TMB三分位数中，低(n = 27)、中(n = 25)和高(n = 26)的ORRs分别为22%、16%和46%;中位PFS持续时间分别为个月、个月和个月;中位OS分别为个月、个月和22个月;1年PFS分别为6%、8%和30%;1年的OS分别为23%、20%和62%。来自于keynoteo -028中接受K药治疗的患者中，与Checkmate 032相似，TMB、ORR和PFS中位数之间存在统计学显著相关，但TMB与PD-L1之间的相关性有限。由于本队列中SCLC患者数量较少，因此很难从这一分析中得出TMB作为预测生物标志物的可靠结论。 在IMPower 133中，接受化疗加atezolizumab单抗的254例无肝转移的患者与仅接受化疗的患者相比，OS获益有统计学意义(中位OS分别为个月和个月）。III期RCT评估化疗加ipilimumab与单纯化疗对初治ES-SCLC患者的疗效时，无论是否存在肝转移，OS均未发现明显差异。CheckMate 331中，364例无肝转移的复发性SCLC亚组再次观察到，与化疗相比，O药组的OS有显著改善。免疫治疗位点一览：免疫检查点抑制剂(抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)、抗程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)、抗细胞毒性T淋巴细胞蛋白4 (CTLA-4) 、抗-LAG3抗体、 抗-TIM3抗体),双特异性抗体(比如针对CD3 + DLL3或者PD-1加上TIM3),设计T细胞疗法(如抗-DLL3的CAR-T),肿瘤疫苗、抗增殖剂(AKT抑制剂)和DNA损伤修复疗法(ADP-ribose聚合酶(PARP)抑制剂,ATR抑制剂、WEE1抑制剂)。BiTE, bispecific T cell engager; DC, dendritic cell; TCR, T cell receptor. TMB显示出了一些作为反应率和OS的预测值的价值。分析材料(肿瘤与血液)和分析技术(WES与靶向基因检测)的差异很关键;因此，TMB仍是进一步研究的潜在预测指标。 SCLC的挑战仍然是获得足够的组织来进行实体肿瘤材料的分析。目前，其他潜在的预测生物标志物，如肿瘤基质PD-L1表达、CTCs和TIL标记，仅在一小群患者中进行了评估，因此排除了对其预测价值得出可靠结论的可能性。同样，在指导ICIs的使用时，应谨慎解释肝转移的存在或不存在，因为该预测因子的有效性仅在亚组分析中评估过。使用多参数的组合预测疗效,比如PD-L1+肿瘤突变负荷+其他有待确定因素，可能提供最好的治疗策略。 虽然在使用免疫疗法治疗SCLC患者方面取得了进展，但在确定最佳治疗策略和预测生物标志物以及为ICIs疾病进展患者制定有效的治疗策略方面仍有大量的研究工作要做。
罗成旺，刘起勇 《自然疫源性疾病流行因素分析及对策》. 张志凯，俞东征 《我国的鼠疫现状及控制》. 邢权 《大气污染与肺癌》.蔡宏道，主编的《现代环境卫生学》.胡雁 《青岛市大气污染对人体健康经济损失评估》陈士杰，李秀央，周连芳．《大气污染物致肺癌的潜伏期灰色定量分析》黄欣欣，蔡琳 《大气污染与肺癌关系研究进展》.
参考文献：Iams, ., Porter, J. & Horn, L. Immunotherapeutic approaches for small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol (2020). FDA批准了化疗联合PD-L1抑制剂atezolizumab作为小细胞肺癌的一线治疗，纳武单抗和帕博利珠单抗作为小细胞肺癌的单药三线治疗。从此，免疫检查点抑制剂登上了小细胞肺癌治疗的舞台。几十年不变的治疗策略终于迎来改变。 小细胞肺癌有自身的免疫学特点和分类。首先，小细胞肺癌的肿瘤突变负荷较高，已证实肿瘤突变负荷可以预测免疫治疗效果，鉴于小细胞肺癌对化疗敏感，可以促进免疫抗原的释放，增加t细胞反应，这是将免疫治疗和化疗结合应用于小细胞肺癌的理论基础之一。 回顾性研究发现，在接受免疫治疗前样本里具有更多的浸润性T细胞，治疗效果越好。若在小细胞肺癌患者里面细分，调节性T细胞在未进展的患者中和更好的预后相关。CD45记忆性T细胞在脑转移患者里面和更长的生存率相关。患有神经性PNS的SCLC患者和患有内分泌性副肿瘤综合征（PNS）的SCLC患者以及未患有副肿瘤综合征的SCLC患者相比，前者的PD-1 / PD-L1相互作用评分显着提高，且具有CD4和CD8浸润增加的趋势，浸润率更高，OS有所改善。而在广泛期患者中，PD-L1高的患者具有更好的临床结果。综上，SCLC的肿瘤免疫浸润和更好的治疗结果有关。 初步临床试验发现80％的SCLC肿瘤的PD-L1染色少于1％。这与SCLC中高的肿瘤突变负担不一致，暗示SCLC肿瘤拥有独立于PD-1 / PD-L1的免疫逃避方法。因此，对于小细胞肺癌的免疫微环境，还需要进一步的了解。 SCLC细胞可分为四个主要的分子亚型。这些亚型可由RNA测序得到： ,高水平的achaet -scute同源物1 (ASCL-1)表达为特征 ,高水平的神经源性分化因子1（NeuroD1)表达为特征 ,表达转录共激活因子YAP1 ，表达POU2类结构域 2类转录因子3 (POU2F3)表达 未来的研究应明确这些SCLC亚型与免疫生物学特征之间的关系，并考虑选择特定分子亚型的前瞻性临床试验设计。最初的三期临床试验尝试使用ipilimumab（CTLA-4单抗）联合化疗比较单纯化疗，结果不如人意。这项2016年的研究得出，免疫治疗联合化疗组的OS,PFS,ORR并没有提升。 随后2018年的IMPower133带来曙光，IMpower133是一项国际、双盲、随机、安慰剂对照的III期试验，评估在卡铂和依托泊苷中添加Atezolizuma（商品名TecentriqPD-L1单抗）后，一线治疗的疗效和安全性。此研究共招募了403例初治的 ES-SCLC患者。结果是OS,PFS均得到改善，然而ORR依然没有区别。不过，2019年3月18日，罗氏宣布，FDA已批准Tecentriq联合化疗(卡铂和依托泊苷)，用于一线治疗广泛期小细胞肺癌。 2019年的CASPIAN试验更进一步。患者被随机分成三组： （PD-L1单抗）+Tremelimumab（CTLA-4单抗）+化疗，化疗4周期结束后继续用durvalumab ±treme直到进展； +化疗，化疗4周期结束后继续用durvalumab直到进展； 3.化疗4-6周期。 在durvalumab组中，患者接受至多4个周期的化疗，而化疗组允许至多6个周期的化疗和预防性颅内照射。与单用化疗相比，durvalumab联合化疗能显著提高患者的OS，并且这一临床获益具有统计学意义。相较于单纯化疗组的OS（个月），durvalumab联合化疗组的OS达到了个月。不光OS得以提升，ORR也具有优势（）。值得注意的是，IMPower133和CASPIAN的试验略有不同，后者是非盲且允许使用顺铂，但这两个试验的生存数据几乎相同。 这些结果表明，前期化疗加上针对PD-1或PD-L1的ICI作为ES-SCLC患者的治疗策略取得了成功。大约10%的SCLC患者会发展成PNS（副肿瘤综合征），神经系统的PNS被认为是自身免疫性后遗症。考虑到自身模拟激活的可能性，在接受IMPower 133或CASPIAN联合化疗的患者中，未观察到PNS或其他3、4级不良事件的显著增加。此外，其他与治疗相关的不良事件的类型和发生率与ICIs联合化疗的NSCLC患者相似。 一线维持治疗的两个临床试验结果都不尽如人意。2018年一项单臂二期试验在广泛期患者中，化疗后使用K药维持治疗，然而PFS,OS,ORR都未得到显著提升。随后2019年的三臂三期试验CheckMate451，比较O药联合ipilimumab，单药O药和安慰剂用于维持治疗，OS,PFS无显著提升，但在亚组分析里，化疗后5周内使用纳武单抗的患者OS有提高，提示化疗后短时间内肿瘤抗原的暴露可以提高免疫治疗的效果。 之前的NCCN并未对SCLC三线或后线治疗提供具体建议，而是建议参加临床试验作为首选。真实世界的研究数据显示，接受各种各样三线治疗的小细胞肺癌患者，其客观缓解率（ORR）为，中位缓解持续时间（DOR）为个月，中位总生存时间（OS）为个月，1年生存率仅为11%。 FDA根据来自CheckMate 032的数据批准Nivolumab用于小细胞肺癌三线或一线以后的治疗。CheckMate 032是1/2期，多中心，开放标签研究入组研究，比较了nivolumab和nivolumab加上ipilimumab治疗先前接受过化疗治疗的SCLC或其他晚期/转移性实体瘤，无论其PD-L1水平如何。在109例接受三线或以后三线nivolumab单药治疗的患者中，ORR为％。PFS中位数为个月，OS中位数为个月。 CheckMate331是一项III期临床研究，对比纳武利尤单抗（O药）与化疗二线治疗小细胞肺癌的疗效。对于整体患者来说，中位OS为O药vs化疗为个月个月，HR为。该结果也宣告O药二线治疗SCLC的失败ORR：对于整体患者来说，O药vs化疗为。O药治疗的有效率低于化疗组，O药使用的无进展时间低于化疗组。 KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究已经证明，PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗（Keytruda）单药疗法在先前接受治疗的广泛期小细胞肺癌的中显示出抗肿瘤活性。Keynote028中患者接受K药10mg/kg，q2w；keynote158中患者接受K药200mg，q3w。两项研究中共83例符合疗效分析（keynote158，n=64；keynote028，n=19）。KEYNOTE-028中，只包括肿瘤细胞免疫浸润和PD-L1联合阳性评分(CPS)≥1%的患者。在24例复发的SCLC患者中，ORR为33%，中位PFS为个月，中位OS为个月。在keynotes -158中，包括107例复发性SCLC患者，ORR为，PFS中位数为2个月，OS中位数为个月。 IFCT-1603是随机的II期临床试验，旨在评估一线铂-依托泊苷化疗后SCLC中atezolizumab的效果。Atezolizumab的中位无进展生存期为个月，化疗为个月。两组之间的总生存期无明显差异。中位总存活为个月和个月。Atezolizumab单一疗法在复发性SCLC中未能显示出明显的疗效。 综上所述，尽管三线治疗采用免疫疗法单药有优势，但是二线治疗试验都宣告失败。因此FDA批准ICI单药治疗，包括O药或K药，仅在三线或更晚的情况下使用。这个指标被认为可能是对ICIs反应的预测生物标志物，在SCLC患者的一线治疗和维持治疗以及二线或后期治疗中都是如此。在肿瘤细胞或免疫细胞上PD-L1表达≥1%或≥5%的患者中，化疗+atezolizumab单抗与化疗+安慰剂组相比，OS无明显改善。在肿瘤和免疫细胞PD-L1表达均<1%的患者中，接受化疗加atezolizumab单抗与化疗加安慰剂的患者OS均有统计学意义上的改善(中位OS分别为个月和个月)。这些不一致的发现提示，PD-L1表达对SCLC一线使用ICI合并化疗的OS无预测作用。 PD-L1的表达也在二线或后期复发的ICI患者中进行了评估。在CheckMate 032，O药单药治疗组中，PD-L1≥1%的患者的ORR为38%，而PD-L1 <1%的患者的ORR为28%，不可评估的肿瘤患者的ORR为24%。在O药 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg组中，这些亚组的ORRs分别为33%、36%和33%。相比之下，在O药3 mg/kg和ipilimumab 1 mg/kg arm5的这些亚组中，ORRs分别为60%、24%和15%。在IFCT-1603 II期RCT中，患者接受atezolizumab或二线化疗后，53个可评估的标本中，只有1个标本有>1%的肿瘤PD-L1表达，因此排除了对其进行预测价值评估的可能性。 keynotes -028中≥1%的CPS是K药治疗的纳入标准。这些患者的ORR为33%。一项调查K药单药治疗疗效的试验，包括CPS低至0%的患者(CPS的评估方法与KEYNOTE-028相同)。将患者分为两组:CPS≥1% (n = 42)和CPS <1% (n = 50)。ORRs分别为和6%，1年OS分别为和，OS的中位数为个月和个月。在PD-L1状态不明的患者中，ORR为27%。由于小细胞肺癌中肿瘤细胞PD-L1的整体表达水平较低，因此，该免疫检查点的表达不太可能对ICIs的有效性具有预测价值。 一份来自不同组织的实体肿瘤患者的肿瘤材料的分析报告显示，包括8例SCLC患者在内，在KEYNOTE-028接受K药治疗的患者中，TIL标记与ORR和中位PFS相关。这种TIL标记是基于一个18个基因的RNA表达，但是由于SCLC患者数量有限，很难对这种标记在SCLC患者中的预测效用做出具体的结论。 病人数目到目前为止非常小,需要进一步的验证。 在CheckMate 032中，调使用配对的血液和预处理肿瘤样本评估TMB。全外显子组测序(WES)被用来量化TMB，<143突变为低，143 - 247突变为中等，≥248突变为高。当比较接受O药单药治疗的TMB 患者的疗效时，低(n = 42)、中(n = 44)和高(n = 47) TMB患者的ORRs分别为5%、7%和21%;PFS中位持续时间为个月、个月和个月;OS持续时间中位数分别为个月、个月和个月;1年PFS无法评估，分别为3%和21%;1年OS分别为22%、26%和35%。对CheckMate032的O药 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg臂的数据分析显示了类似的结果。同一TMB三分位数中，低(n = 27)、中(n = 25)和高(n = 26)的ORRs分别为22%、16%和46%;中位PFS持续时间分别为个月、个月和个月;中位OS分别为个月、个月和22个月;1年PFS分别为6%、8%和30%;1年的OS分别为23%、20%和62%。来自于keynoteo -028中接受K药治疗的患者中，与Checkmate 032相似，TMB、ORR和PFS中位数之间存在统计学显著相关，但TMB与PD-L1之间的相关性有限。由于本队列中SCLC患者数量较少，因此很难从这一分析中得出TMB作为预测生物标志物的可靠结论。 在IMPower 133中，接受化疗加atezolizumab单抗的254例无肝转移的患者与仅接受化疗的患者相比，OS获益有统计学意义(中位OS分别为个月和个月）。III期RCT评估化疗加ipilimumab与单纯化疗对初治ES-SCLC患者的疗效时，无论是否存在肝转移，OS均未发现明显差异。CheckMate 331中，364例无肝转移的复发性SCLC亚组再次观察到，与化疗相比，O药组的OS有显著改善。免疫治疗位点一览：免疫检查点抑制剂(抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)、抗程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)、抗细胞毒性T淋巴细胞蛋白4 (CTLA-4) 、抗-LAG3抗体、 抗-TIM3抗体),双特异性抗体(比如针对CD3 + DLL3或者PD-1加上TIM3),设计T细胞疗法(如抗-DLL3的CAR-T),肿瘤疫苗、抗增殖剂(AKT抑制剂)和DNA损伤修复疗法(ADP-ribose聚合酶(PARP)抑制剂,ATR抑制剂、WEE1抑制剂)。BiTE, bispecific T cell engager; DC, dendritic cell; TCR, T cell receptor. TMB显示出了一些作为反应率和OS的预测值的价值。分析材料(肿瘤与血液)和分析技术(WES与靶向基因检测)的差异很关键;因此，TMB仍是进一步研究的潜在预测指标。 SCLC的挑战仍然是获得足够的组织来进行实体肿瘤材料的分析。目前，其他潜在的预测生物标志物，如肿瘤基质PD-L1表达、CTCs和TIL标记，仅在一小群患者中进行了评估，因此排除了对其预测价值得出可靠结论的可能性。同样，在指导ICIs的使用时，应谨慎解释肝转移的存在或不存在，因为该预测因子的有效性仅在亚组分析中评估过。使用多参数的组合预测疗效,比如PD-L1+肿瘤突变负荷+其他有待确定因素，可能提供最好的治疗策略。 虽然在使用免疫疗法治疗SCLC患者方面取得了进展，但在确定最佳治疗策略和预测生物标志物以及为ICIs疾病进展患者制定有效的治疗策略方面仍有大量的研究工作要做。