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华沙大学毕业论文

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华沙大学毕业论文

1、德国:二本成绩可入读预科德国很多大学认可中国的高考成绩。学生高考成绩只要达到二本线,就有入读德国大学预科的资格,通过一年的预科学习,可以直接升入德国的公立大学享受免费的高等教育。2、西班牙:高考成绩胜过申请文件目前,西班牙承认中国高考成绩的院校共计50所公立大学。申请标准:高考不低于分(满分750分制),进入本科前西班牙语水平达到B2以上。院校清单:西班牙承认中国高考成绩的院校有瓦伦西亚理工大学、马德里康普顿斯大学、胡安卡洛斯国王大学、马德里卡洛斯三世大学、阿尔卡拉大学、萨拉曼卡大学、塞维利亚大学等共计50所公立大学。申请流程:每年6月,参加中国高考,取得高考成绩;7月至8月,参加国内500学时的基础西班牙语培训并达到A2水平;12月至次年1月,赴西班牙接受6至7个月左右的高级西班牙语学习,达到B2水平;6月,参加西班牙公立大学专业预注册;8月,根据预注册录取结果选定本科就读的院校及专业;9月,正式进入本科课程学习。3、法国:所有大学均承认高考成绩法国是典型的通过中国高考成绩选拔学生的留学国,不同等级的高校对中国学生分数线都有明确要求。法国所有的公立、私立大学都承认中国的高考分数。申请标准:持有中国高考成绩的中国申请者,高考文化课分数不低于450分,法语要达到B1水平,个别学校要求雅思分数达到分以上,大部分学校要进行面试。申请流程:每年6月,参加中国高考,取得高考成绩;6月至10月,参加学校来华面试或递交申请材料;6月至7月,被录取;8月至12月,学习法语;12月开始按照签证程序递交材料;次年1月,获签赴法进行预科学习;次年9月,完成预科后开始专业学习。4、意大利:艺术留学最佳选择中国高考成绩与意大利的缘分开始于“马可波罗计划”和“图兰朵计划”的实施。两个计划涉的意大利高校均认可中国高考成绩。申请标准:普通类专业的学生高考成绩需要达到400分(满分750分制),艺术类考生的分数则需要达到按特定公式计算出的分数([高考成绩+(艺术分÷艺术总分)×750]÷2≥400分)。院校清单:两个计划涉及的意大利高校承认中国高考成绩,且都是专门为中国学生开设的优惠留学方案,特别是对艺术生而言,意大利简直就是天堂,佛罗伦萨美术学院、罗马美术学院,佛罗伦萨音乐学院、费拉拉音乐学院等都是上上之选。意大利的这些公立院校历史悠久,全免学费,并且提供丰厚的奖学金和助学金政策。

前苏联数学家科尔莫戈罗夫

一、欧洲留学申请条件:1.中国教育部承认高校四年制本科或五年制本科毕业,并且获得学士学位证书。2.重点大学(国家211工程院校)四年制本科或五年制本科毕业但未获得学士学位证书,申请专业无限制,但最终录取专业由欧洲高校决定。3.中国军事院校毕业(少数军校除外),并且获得学士学位证。目前欧洲高校只接受正规高校本科毕业学生,专科和高职以及广播电视大学或其他成 人高等教育机构的学生通常情况下是没有欧洲大学入学资格的。但是对于通过成 人教育获得学士学位的申请者,审核部可以进行个别审核。为此申请人只需提交学士学位证书的复印件,交由审核部审核该申请人是否具有欧洲高校入学资格。对此类证书的审核不收取任何费用。如果有欧洲高校入学资格,申请人可以参加审核部的正常审核程序。二、欧洲大学的录取标准一般来说,欧洲大学录取主要看以下三个方面:1、大学期间的平均分;2、申请人的外语水平;3、如果申请人是来自211工程大学毕业的学生,相同条件下,优先考虑211工程大学的学生。

机缘巧合留学华沙何莲是在金陵中学上的高中,大学四年则是在江苏科技大学度过,专业是工商管理的市场营销方向。大三的时候,何莲就已经和家人达成共识,要出国读书。“本来我想去德国的,后来因为有一个叫做‘伊拉斯莫斯’的项目,特别欢迎来自亚洲的学生到欧洲上学,所以就申请了。”她是2010年暑假之后到华沙上学的,也是一种机缘巧合,之前根本没有想过会来这里,毕竟这个国家在欧洲还是‘非主流’的。何莲就读于华沙大学经济系的发展经济学专业,目前是研究生二年级,这个夏天就要毕业了。到波兰之前,何莲对波兰没有任何认识,甚至不知道华沙是这个国家的首都。“不过当时没有什么其他国家可以申请,家里人说真的想出国,就去试试吧。”2010年7月,何莲递交了申请,按照华沙大学入学的计算方法,她的成绩排于前列,同年10月,她就来到了波兰。由于学费是全免的,因此何莲的花销基本上用在房租和生活上。“住宿一个月500兹罗提(相当于900人民币),其他的也在500兹罗提左右,省着点花的话,一个月的基本生活费在1000左右。”初到华沙,何莲还需要家人的经济支持,如今她已经完全可以自给自足。“我有兼职,给朋友亲戚的小孩当家教。”唯一的非欧盟交换生在华沙上了一年学后,何莲又作为交换生去比利时的安特卫普生活学习了半年。“我在那里也是学经济,自己选课上。这里的中国学生少,也给了我这个契机,哪怕不是欧盟的学生,也会以波兰当地学生的身份成为交换生。”值得一提的是,何莲是华沙大学第一个通过“伊拉斯莫斯”这个项目成为交换生的非欧盟的学生。“到比利时之后,感受还是不一样的,毕竟是西欧国家,一年的学费就达到了8000欧元。”当然,这些对何莲来说都是免费的。“其实即使是自费的学生,欧盟也会给交换过去的学校适当的补贴。”在比利时,何莲也能领到一个月360欧元的生活费,足够租房子。“在那里住的是单间,共享厨房和卫生间,价格在280欧元左右。”在东欧和西欧都生活过,何莲说,她近两年来的最大的收获,还是改变了自己对整个欧洲的看法。“在国内觉得国外什么都好,出来之后才发现,大家还是各过各的日子,有穷人也有富人,和国内没有太大区别。总的来说,这里的文化教育程度高,国民素质也高。举个例子,在商场出门时都是男性为女性开门,哪怕是老爷爷。在公交车上,男人是不会抢座位的,还会主动让位给新上车的老年妇女,小孩和穿高跟鞋的女性。”就业做好两手准备今年2月,何莲从比利时回到波兰,毕竟已经是研二下学期,要准备毕业论文。“9月份就要答辩了,我的论文方向是‘女性就业参与率和经济发展之间的关系’,结论是‘正相关’,有的可以用数字描述,有的直接体现在数据和表格。比如日本,经济很发达,但是女性的就业率并不算高,其中还有文化方面的原因等。”“我们系一共只有五个中国人,从大一到研二。此外,在国际关系系和心理系还分别有三个和一个中国人,但南京人只有我一个。”还有几个月就将毕业,何莲已经开始找工作了。“当时我没有考虑在这边工作,因为感觉波兰的整体经济形势还不如江苏。但是现在也在找工作,毕竟有一些海外经历也不错,而且我英文比较好,这是一个优势。”何莲说,这段时间她一直在投简历,但因为最开始打算回家,所以有点迟了。“有就有,没有就回去,两手准备,随缘吧。”

华沙毕业论文

答:可以这样写:1.先写名人的出生时间,地点.2.然后写名人的生活背景(家庭成员以及家庭成员的工作)3.接着写名人的一件最大的贡献的事(要写得详细)4.最后写你对名人的看法(如写向名人学习他<或她>的精神品质. 我给你一些名人的资料: 名人姓名:居里夫人 出生年代:1867—1934 名人职称:波兰物理学家,最早荣获诺贝尔奖的女性 名人国家:波兰 居里夫人(1867—1934),原名玛丽·斯可罗多夫斯卡,波兰物理学家,最早荣获诺贝尔奖的女性。 居里夫人1867年11月7日出生在波兰华沙市的一个教师家庭。10岁丧母、家境贫困,造就出她吃苦耐劳、好学不倦的品质。1891年,她只身前往法国巴黎大学理学院求学深造。她珍惜其间艰苦而又“完美”的时光,勤奋努力,于1893年获得物理学硕士学位,1894年又获得数学硕士学位。几乎与此同时,科学之缘将她和彼埃尔·居里吸引到一起。1895年两人结了婚。 1897年,居里夫人看到亨利·柏克勒尔发现铀具有放射性的报告,引起她极大兴趣。她悉心探索、反复实验,与居里先生密切合作,终于研究出两种新的化学元素,它们比铀具有更强的放射性。一个是“钋”,它是居里夫人出于对祖国的热爱,以波兰的第一个字母命名的;另一个是“镭”,它倾注了居里夫妇巨大的心血、智慧、体力,甚至生命。为了证实镭的存在,他们在一间夏不避燥热,冬不避寒冷的破旧棚屋内从事起脑力加苦力的劳动,从1898年到1902年四年时间里,坚持不懈,终于从几十吨铀沥青矿废渣中提炼出十分之一克纯镭盐,并测定了镭的原子量。1903年,居里夫妇和柏克勒尔共同获得了诺贝尔物理学奖金。 1906年,居里先生突遇车祸逝世。居里夫人以坚强的意志战胜巨大悲痛,承担起全部家庭责任。很快地,她又继任了居里先生在巴黎大学的课程,并指导实验室工作。 1911年,居里夫人参加法国科学院院士竞选,由于有人提出“女人不能成为科学院院士”而以一票之差落选。但这阻挠不住她献身科学的追求。同年12月她又获得了诺贝尔化学奖。 居里夫人终生为人类的幸福献身科学,从不计较个人的私利和荣誉。她先后获得奖金10种之多、奖章16种之多,以及100多个名誉头衔。1914年,镭学研究所在巴黎落成,她开始在此主持居里实验室工作,培养出许多颇有成就的科学家。 居里夫人富于牺牲精神。第一次世界大战期间,她利用X光设备诊救伤病员。她长期在艰苦的条件下进行紧张的放射性元素研究,致使有毒物质侵害了她的健康,晚年身患多种疾病。1934年7月4日因白血病逝世。 黄继光简介 出身贫农家庭。10岁时父亲去世。12岁给地主家放牛,不久被辞退。1949年11月中江解放后,加入农民协会,当民兵,参加收枪,征粮,减租退押以及斗争恶霸地主等活动,曾2次被评为模范。1951年3月12日,参加中国人民志愿军,赴朝鲜作战,任连通讯员。1952年7月25日, 加入中国新民主主义青年团。曾立三等功一次。同年10月20日,在江原道金化郡上甘岭战役中,所在营奉命夺取五九七·九高地。在最后攻击0号阵地时,部队遭敌一个暗火力点的猛烈扫射,被迫停止前进。遂毅然要求担负爆破任务。爆破途中,担任掩护任务的2名战士一死一伤,其左臂也负伤,仍顽强爬行接近敌堡,在距敌堡八九米远的时候,猛然立起,将一枚子雷投向敌堡,同时胸部被敌3发子弹所中。昏迷过去。苏醒后,挣扎着跪起来,再次向敌堡扔出一个子雷,随即又昏倒。不久被敌机枪声唤醒,时手中已无任何武器,遂爬到敌堡火力口侧边,毅然扑向火力口,堵住正在扫射的敌机枪口,为部队的进攻铺平道路,壮烈牺牲。时年21岁。1953年3月30日,所在部队党委追认其为中共党员。同年4月,中国人民志愿军政治部授予其“模范青年团员”称号。6月,中国人民志愿军领导机关为其追记特等功,并授予其“特级英雄”称号。6月25日,朝鲜民主主义人民共和国最高人民会议常任委员会追授其“朝鲜民主主义人民共和国英雄”称号,并授予其金星奖章和一级国旗勋章。1962年10月,四川省中江县人民政府为其修建“黄继光纪念馆”。 郑和,1371年生于云南昆阳州(今昆明晋宁县)一个信奉伊斯兰教的回族家庭,原名马和,小字三保(后又称三宝),十一岁时被俘进宫,后当朱元璋四子燕王朱棣的近侍。朱棣登基,念他有勇有谋,屡立奇功,便赐姓“郑”,改称郑和,并提拔为内宫太监。郑和于永乐三年(1405年7月11日)率领庞大船队首次出使西洋。在漫长的28年间,郑和船队历经亚非三十余国,涉十万余里,与各国建立了政治、经济、文化的联系,完成了七下西洋的伟大历史壮举。 郑和在第七次下西洋时不幸于古里(今印度南部西海岸和科泽科德)病逝。郑和死于下西洋途中,但郑和究竟埋在了哪里,千百年来,没有一个史学家给出一个能说服人的答案。 郑和把毕生精力贡献于航海事业,享年六十二岁。其衣冠冢筑于南京牛首山南麓。 郑和——人类航海史上的传奇 郑和是中国历史上伟大的航海家,世界文明交流的先行者。在1405-1433年的28年间,郑和率领船队七下西洋,打通并拓展了中国与亚非三十多个国家和地区的海上交通,为世界航海事业的发展和各国人民的交流做出了不可磨灭的贡献。 郑和七下西洋,最多时率船200多只,人员达两万七千多人,主要航线多达40多条,总计航程16万海里,是世界古代航海史上人数最多、行动范围最广的远洋航行活动。郑和1405年首下西洋,比哥伦布发现美洲新大陆早87年,比达·伽马经过好望角早92年,比麦哲伦环球航行早114年,他无疑在人类文明史及世界航海史上写下了辉煌的一页。 明洪武四年(1371年),郑和出生在云南昆阳州(今昆明市晋宁县)宝山乡和代村一个世代信奉伊斯兰教的回族家庭里。其六世祖赛典赤·赡思丁·乌马尔是元初杰出的政治家,死后被封为“咸阳王”。其子孙因长期与汉族共处,改从汉俗,定为马姓,郑和本姓马,就来源于此。 洪武十四年(1381年),明太祖朱元璋发动了统一云南的战争,郑和的父亲在战乱中死去,十一岁的郑和被明军俘获,遭到阉割,随后被送到当时的北平燕王朱棣府上做了宦官,并深受器重。 洪武三十一年(1398年),朱元璋病死,其长孙朱允炆即位,称建文帝。登位后,建文帝为巩固政权,下令削藩。朱棣不甘,于是先发制人,起兵发难并夺得帝位。郑和在这场史称“靖难之役”的战争中功勋卓著,于永乐二年(1404年)被明成祖朱棣御笔赐姓“郑”,从此马和改名为郑和。明宣德六年(1431年),明宣宗因郑和历经永乐、洪熙、宣德三朝,忠心辅佐三帝,敕封郑和为三保太监,此后三保太监成为郑和专有的代名词。明永乐年间,经济繁荣富庶,在对外关系上,明成祖朱棣锐意进取,重点实行开放政策,自登基后第三个月起,就派遣使者四处活动。郑和从永乐元年起,就进行过几次小规模的航海活动,访问暹罗、日本等比较近的国家,因此掌握了一定的航海与造船知识。在出访日本过程中,郑和还促成明朝与日本建立外交关系,敦促日本肃剿中国沿海倭寇,显示了其杰出的外交才能。 永乐二年(1404年),明成祖决定派遣大船队下西洋,郑和作为朱棣的心腹,学识渊博,熟知兵法,通晓阿拉伯语言文字,熟悉西洋各国各地区的情况,并了解航海,具有外交才能,因此成为下西洋统帅的不二人选。明宣德六年(1431年),已是花甲之年的郑和奉命第七次下西洋,此次船队所到地方最多,范围最广,几乎走遍了南海、北印度洋沿岸地区以及阿拉伯半岛和非洲东岸诸国。宣德八年(1433年),当船队航行到古里附近时,郑和因操劳过度病逝。郑和这位海之骄子,奋斗在海上,成功在海上,最终也殉职于海上。 郑和七下西洋历经永乐、洪熙、宣德三朝,使明朝与海外各国广泛建交,发展了多种形式的海外贸易,促进了中外各国的文化交流与发展,是中国外交史上历史性的突破。

华沙大学研究生申请条件如下:

1、内地学校的本科毕业证及学士学位证,一般来说985、211院校背景的学生更容易申请成功。

2、大学4年完整成绩单,包括毕业论文或毕业设计的成绩。

3、语言成绩要求:雅思要达标(传媒类专业要求总分不低于7,单项不低于6,;金融和经济专业要求总分不低于7,单项不低于;工科类总分不得低于6,单项不低;个别专业,如医学及法律要求雅思总分)。

4、GPA:研究型研究生GPA应达到85,授课型研究生应达到80,港大的话最好达到85。成绩单要中英文的,一般找学校教务处要,信封密封,盖骑缝章(封口处还要盖章)。

5、GRE/GMAT成绩:部分学校要求GRE成绩,部分商科专业要求GMAT成绩。虽然不强制要求GMAT,但是优先考虑具备这个成绩的申请者。如:Master of Business Administration 工商管理,需要两年的全职工作经验,需要GMAT成绩。

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WTO是世贸组织的英文简称。是一个独立于联合国的永久性国际组织。1995年1月1日正式开始运作,负责管理世界经济和贸易秩序,总部设在瑞士日内瓦莱蒙湖畔。世贸组织是具有法人地位的国际组织,在调解成员争端方面具有更高的权威性。世贸组织与世界银行、国际货币基金组织一起,并称为当今世界经济体制的“三大支柱”。另有,世界旅游组织、华沙条约组织、世界厕所组织也简称WTO。世界贸易组织于1995年1月1日正式开始运作。 总部设在日内瓦。 1996年1月1日,它正式取代关贸总协定临时机构。它的前身是1947年订立的关税及贸易总协定。与关贸总协定相比,世贸组织涵盖货物贸易、服务贸易以及知识产权贸易,而关贸总协定只适用于商品货物贸易。目前,世贸组织的贸易量已占世界贸易的95%以上。现任总干事是欧盟前贸易委员帕斯卡尔·拉米 (法国人),2005年9月任职。 世界贸易组织(WTO)总部(日内瓦)其宗旨是:促进经济和贸易发展,以提高生活水平、保证充分就业、保障实际收入和有效需求的增长;根据可持续发展的目标合理利用世界资源、扩大商品生产和服务;达成互惠互利的协议,大幅度削减和取消关税及其他贸易壁垒并消除国际贸易中的歧视待遇。截止1999年12月底,该组织由成员135个,现任总干事是欧盟前贸易委员帕斯卡尔·拉米。WTO作为正式的国际贸易组织在法律上与联合国等国际组织处于平等地位。他的职责范围除了关贸总协定原有的组织实施多边贸易协议以及提供多边贸易谈判所和作为一个论坛之外,还负责定期审议其成员的贸易政策和统一处理成员之间产生的贸易争端,并负责加强同国际货币基金组织和世界银行的合作,以实现全球经济决策的一致性。WTO协议的范围包括从农业到纺织品与服装,从服务业到政府采购,从原产地规则到知识产权等多项内容。 WTO的最高决策权力机构是部长会议,至少每两年召开一次会议。下设总理事会和秘书处,负责世贸组织日常会议和工作。总理事会设有货物贸易、非货物贸易(服务贸易)、知识产权三个理事会和贸易与发展、预算两个委员会。总理事会还下设贸易政策核查机构,他监督各个委员会并负责起草国家政策评估报告。对美国、欧盟、日本、加拿大每两年起草一份政策评估报告,对最发达的16个国家每4年一次,对发展中国家每6年一次。上诉法庭负责成员间发生的分歧进行仲裁。

长沙新华毕业论文

挺好的哦。牌子比较大,靠谱,硬件、教学都是优势啊

是真的!是自考的文凭!

想告诉小伙伴的是,事实不是这样的哦,长沙的新华是属于专科学校。电脑技术学校考取的是专科文凭,本科文凭毕业证是要靠自己另外去考取。

这是一所民办学校,属于新华教育集团。国家承认,办学30年品牌学校。有自己的学生食堂学生宿舍。整体上还不错,简单介绍一下专业,其中最简单的,应该是硬件维修,其成果,是让你了解计算机运行原理,部件组成,硬件维修,硬件特性,根据电子电路维修,以后可以延伸到其他领域,需要的就是多多练习,多多利用现有的硬件平台和环境,熟悉、练习、学习,慢慢积累就可以。软件应用的话,也分成好几个方面,3d方面有建筑装饰和影视动漫,平面设计方面主要是广告平面设计,这些想要学习的话,是需要很系统的去学习的,每一个项目都会涉及到各种软件,比如建筑装饰需要学习cad 和3dmax ,动漫的话需要学习玛雅和视频制作类软件,广告设计主要是ps和ae, 每一个软件都需要有项目经验专门老师来授课,自学的话很难运用到实际当中来。软件开发,主要就是利用java c++等语言程序完成软件项目,这个需要你有一定英语基础,然后了解基础语言的语法比如c语言,熟悉编程环境,然后慢慢延伸到高级些的语言比如java,c++,vb什么的,这个更是需要经过非常系统的学习,非常细致的去讲解才能学会的,也同样需要有相关项目经验的老师来教导。网络工程师,网络工程师是通过学习和训练,掌握网络技术的理论知识和操作技能的网络技术人员。网络工程师能够从事计算机信息系统的设计、建设、运行和维护工作。也同样需要有经验的老师来教导。位置属于比较偏远的地区,长沙和湘潭中间。学校整体不太,自建校以来是没有扩建的。相较于其他小型培训机构,可能更接近于学校,缺少紧迫性和压力,时间相对较长。但是学的东西可能更多。

长沙师范大学毕业论文

需要。论文不管优秀与良好都必须要进行论文答辩,答辩提供才可以毕业,论文要求比较高特别是名牌大学的本科,查重率要过。湖南师范大学,简称湖南师大,位于湖南省长沙市,是国家211工程重点建设的大学,国家“双一流”建设高校。

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长沙药科大学毕业论文

药学专科的毕业论文要找好命题。

药学是普通高等学校本科专业,属于药学类专业。本专业培养具备药学学科基本理论、基本知识和一定的实验技能,能够在药学领域从事药物研究与开发、药物生产、药物质量控制、药物临床应用和监督管理等方面工作的药学专门人才。

本专业培养具备药学学科基本理论、基本知识和一定的实验技能,能够在药学领域从事药物研究与开发、药物生产、药物质量控制、药物临床应用和监督管理等方面工作的药学专门人才。有机化学、分析化学、物理化学、人体解剖生理学、生物化学、微生物学与免疫学、药物化学、天然药物化学、生药学、临床医学概论、药剂学、药理学、药物分析、药物动力学等。

发展简史:

药学最先是从人类社会初期开始出现的。人类在与大自然作斗争中创造了原始的医药,医药学同其它科学一样,来源于人类的社会实践和物质生活的需要。药学是历代人民大众智慧的结晶,它对全人类的健康发展,种族繁衍与发展,有着巨大贡献。

中医药学源远流长,是中华民族优秀文化遗产中的珍宝,是现代国际交流中中国独具特色的优势之一。有着极其光辉的历史。是世界人民的共同精神财富。因此,我们在介绍中药发展简史的同时,对世界药学发展概况予以简介,以保持药学的完整性。

【关键词】 靶向给药;药剂学;药物载体0引言常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后,药物分布于全身,真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分,而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用,还会带来毒副作用. 因此,药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向,其中靶向给药系统(Targeted drug delivery system, TDDS)的研究已经成为药剂学研究热点〔1〕. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药,同时全身摄取很少,这样,既可提高疗效,又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞,甚至细胞内的结构,并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间,以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素:定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前,实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.1载体介导的靶向给药常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性,改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS),纳米粒(NP)或纳米囊(NC),微球(MS)或微囊(MC),细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞,可将一定大小的微粒( μm)作为异物摄取于肝、脾;较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床,被机械截留于肺部;而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病,但目前药物治疗效果很不理想,其原因除药物本身药理作用尚不够理想外,不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒,给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球(DHAQ BSA MS)的体内分布研究发现,给药20 min时,DHAQ BSA MS和米托蒽醌(DHAQ)在小鼠体内分布有显著差异,DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏,而以上的DHAQ存在于血液中〔2〕. 张莉等〔3〕考察去甲斑蝥素(NCTD)微乳的形态、粒径分布及生物安全性,研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布,结果表明,NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性,降低了肾脏分布,在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多,如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂〔4〕. 王剑红等〔5〕采用二步法制备米托蒽醌明胶微球,粒径在 μm范围的占总数,体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性,靶向效率增加了3~35倍,肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述,平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂,或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物,可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性,从而避免网状内皮细胞的吞噬,提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等〔6〕以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体,以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒,研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物(如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱)通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果〔7〕. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素,粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等〔8〕制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒,小鼠尾静脉给药,小粒径组(70±24) nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组(425±75) nm的倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明,多种生长因子,如人粒细胞集落刺激因子(GCSF),粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖,并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布,并避免血象中的不良反应. Gibaud等〔9〕以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF,提高了其在骨髓内的分布.基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内,以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸,使其免遭核酸酶的降解;比表面积大,具有生物亲和性,易于在其表面耦联特异性的靶向分子,实现基因治疗的特异性;在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长,在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除;让核苷酸缓慢释放,有效地延长作用时间,并维持有效的产物浓度,提高转染效率和转染产物的生物利用度;代谢产物少,副作用小,无免疫排斥反应等.2受体介导的靶向给药利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)是一种跨膜糖蛋白,它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现,ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖,利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后,定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE,它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒(LAPGSLN)的肝靶向性,其靶向效率为,比未修饰纳米粒的靶向效率高倍〔10〕. 药物通过与大分子载体连接,再对载体进行半乳糖化,可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化,则可以简化耦联环节,提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言,较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后,都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝,取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖,初步揭示其靶向性并不好,有关机制和可行性尚待进一步探讨.半乳糖基化壳聚糖(GC)与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物,体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内,实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率,在犬体内有肝靶向性,可用作肝靶向基因治疗的载体〔11〕. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体,同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究〔12〕.表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜糖蛋白,由原癌基因cerbB1所编码,是erbB受体家族之一,在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达,如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤,方华圣等〔13〕成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.3抗体介导的靶向给药mAb是药物良好的靶向性载体, 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物,避免其对正常组织毒性,选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等〔14〕利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素,然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性,体外细胞毒性较游离药物略有下降,但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用,为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的〔15〕,当CMA676与CD33抗原相结合,抗原抗体复合物迅速内在化,进入胞内后,calicheamicin衍生物被水解释放,通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合,使脱氧核糖环中的氢原子发生转移,从而使DNA双链断裂,诱导细胞死亡〔16〕. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区,阻滞配体的结合,如IMCC225, ABXEGFR和EMD55900等,能抑制细胞生长和存活率,诱导细胞凋亡和抑制血管生成,曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域,该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗〔17〕. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用,IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠,能提高其生存率〔18〕. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘〔13lI〕美妥昔单抗注射液,日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号,即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.4制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物,给药后药物就会在特定部位释放,达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢,也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障(bloodbrain barrier, BBB)的存在,使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH, NH2, COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物,进入CNS后,其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等〔19〕合成了3′, 5′二辛酰基氟苷,并制备了其药质体,给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布,结果表明,氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.结肠内有大量的细菌,能产生许多独特的酶系,许多高分子材料在结肠被这些酶所降解,而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解,这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α, β, γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境,使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸(5ASA)与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药,发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物〔20〕. 糖皮质激素共价连接于多糖〔21〕,环糊精〔22〕制成的前药,口服后在结肠部位可释放出药物,可用于结肠炎的治疗. 我们〔23,24〕合成了果胶酮洛芬(PTKP)前药,进行了体内外评价. 结果表明,此前药在不同pH环境下结构稳定,只能被结肠果胶酶特异性降解,释放出KP,发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统〔25〕.5化学传递系统化学传递系统(chemical delivery system, CDS)是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位,再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体(Q),药物(D)与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物,建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等〔26〕设计了Tyr Lys的脑靶向CDS,并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯,N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1,4二氢葫芦巴碱(含吡啶结构)制成Tyr Lys CDS,全身给药后,通过被动扩散机制透过BBB,且经酶催化1,4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明,Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等〔27〕将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度;提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性;使生物大分子更有效地在作用靶点释放,并进入靶细胞内;体内代谢动力学模型;质量评价项目和标准,体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入,新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现,遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义,而且会产生明显的经济和社会效益.【参考文献】〔1〕 Theresa MA, Pieter RC. Drug delivery systems: Entering the mainstream 〔J〕. Science, 2004;303(5665):1818-1822.〔2〕 张志荣,钱文. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究〔J〕. 药学学报,1997;32(1): ZR, Qian WJ. Study on mitoxantrone albumin microspheres for liver targeting 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1997;32(1):72-78.〔3〕 张莉,向东,洪诤,等. 肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究〔J〕. 药学学报,2004;39(8): L, Xiang D, Hong Z, et al. Studies on the liver targeting of norcantharindin microemulsion 〔J〕. 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