探索医药工业的奥秘

　　上个世纪六七十年代，我国曾一度将自己研制的药品统称为“新药”。时代的烙印，折射出我国医药工业，特别是化学药品合成工业的现状。解放初期，我国大部分西药依赖进口，后来我国医药专家经过反复研究、试验，克服重重困难，自力更生，研制了一批又一批西药，其中不少药品比国外同类产品的成本还要低，质量还要好。改革开放以来，我国医药工业得到迅猛发展，在许多方面已可与西方发达国家比肩。显然，这是我国医药工业特别是药物合成科技工作者努力的结果。上海医药化工研究院（下简称医工院）的研究员、博士生导师、中国工程院院士周后元就是其中之一。他从事有机化学、药物合成研究近半个世纪，先后研究出维生素A、萘普生、维生素B6、麻黄素等工业化合成新工艺，为我国药物化学合成做出了重大贡献。

　　作者：伍砺矛，张小平

　　“贫农孙子地主儿”

　　1932年，周后元出生于湖南省衡南县一个农民家庭。祖父靠给有钱人帮厨养家糊口。后来他父亲不甘贫困，与母亲一道做豆腐卖。他们做的豆腐细嫩好吃，利薄实惠，生意渐火。积蓄了少许钱后，父亲改做小百货生意，南下广东、香港跑起了“单帮”。后来又在家乡买了田地。于是，土改时父亲被划为地主。周后元因此常笑言自己是“贫农孙子地主儿”。

　　周后元三四岁时得了小儿麻痹症，那时家里穷，没钱看病，落下了后遗症，导致他终生轻度残疾。但他自尊心特强，不甘比别人差，便拚命锻炼，游泳、跑步、爬山，什么都干。1939年，他开始上私塾。由于好动贪玩，耽误了学习，四年级时留了级。为此被父亲狠狠地揍了一顿。他说：“留级、挨揍、身残，别人都用异样的眼光来看我，心里真不是滋味。”从此他发狠读书。小学毕业时他的成绩已名列前茅，并考上了衡阳市立中学。1948年一场大水，冲去了他家的房屋和田地，他不得不暂时停学，与一个同学一起摆小摊以谋生计。直到解放，他才回到学校读完初中。1950年，他考取了当时设在茶陵县的湖南省立二中，进入高中部学习。周后元说：“高中是我读书最多，进步最快的时期，学校有许多好老师。”在省立二中，他对数学产生了浓厚的兴趣，阅读了与数学有关的大量课外书，做完了《三S平面几何》和《大代数》上的全部题目，并产生了将来要当数学家的愿望。

　　然而，他最终没有当数学家，却成了药物化工科学家。他说，那有些偶然性。1952年，他在《人民画报》上看到介绍中国医科大学各院系情况的图片，觉得在沈阳的药学院（现沈阳药科大学）条件不错，很适合他，就改变了初衷。当时国家急需人才，鼓励在读高中生提前报考大学，周后元就这样参加高考。他被第一志愿――中国医科大学录取，进入设在沈阳的药学院化学制药工程系学习。

　　看似平淡实奇倔

　　周后元在《院士自述》中写道：“大学4年看似平淡，其实也不平静，毕业之初更是经历了一场小小的政治风雨。”

　　在沈阳药学院，周后元可以说是读书最发愤的学生之一。上课时认真听讲，课余大部分时间泡在图书馆或书店，畅游书海。他的阅读范围相当广泛，除了专业书外还有文艺、哲学、政治等。保尔・柯察金那段“不为虚度年华而悔恨，不因碌碌无为而羞耻”的名言，至今仍在鞭策和激励着他。

　　随着课程的深入，他深深爱上了制药工程专业。那时大学的许多专业教材是从前苏联翻译过来的，制药工程专业的教材也不例外。周后元对着中文教材，从书店买来俄文原版，听课时以俄文原版代替中文教材。他认为这样至少有两个好处：一是听课时必须全神贯注，在弄清每一词句的同时，对知识的消化也就更加透彻；二是俄文学得特别扎实。至今他仍能顺畅地阅读和翻译俄文资料。

　　“笑谈无鸿儒，往来尽白丁”的家庭环境，造就了周后元坦诚耿直，说话快人快语的性格。这既是他的优点，也给他带来过不少麻烦。

　　1955年“肃反”运动，周后元突然被审查。他有些莫名其妙，不知道自己做错了什么。但他清楚自己除了说话直爽之外，没干过任何坏事。后来他才知道审查他的原因：一是有次在打饭路上，同学们议论国家对粮食实行统购统销政策时，他随口说“只怕是国家粮食不够了”；二是他来读书时没带户口本，只带了派出所的证明，被怀疑“来路有问题”。当然最终没查出任何问题，只好撤销对他的审查。审查原因如此荒唐，令直爽的周后元无法接受，他找到审查他的负责人说：“你们总得给我个结论吧。”那人很奇怪：“什么结论？”“我不能就这么不明不白的受到审查又被解除审查。”那人想了想说：“你不就是调皮捣蛋吗。”周后元想，也好，“调皮捣蛋”也是结论，不是政治问题，进不了档案。

　　大学毕业后，周后元分配到上海第三制药厂微生物室，搞抗菌素研制。但他是学化学制药的，专业不对口。于是他几次给市化工局写信，要求调换工作单位。1957年，他调到了上海医药工业研究所（现医工院）。当时，正值反右风潮，几个同事因对反右中不公平现象不满，就在宿舍里写大字报。周后元原本并没参与此事，但当他听大家商议用什么标题时，却脱口而出：“这不好办，王子犯法与庶民同罪。”结果他成了反右对象，险些成为“右派”。要不是一位老干部看他平时工作积极，暗中保护，也许他的历史就得改写。周后元后来感叹：难怪在“狱”字中，会用两条狗来守住一个“言”，真是“祸从口出”！但周后元很满意这儿的工作环境，在这里他可以尽情地发挥自己的才能。研究所内聚集的一批像我国著名药物学家雷兴翰那样的老专家，给周后元深刻的影响。他们渊博的知识、求实的态度、优秀的人品和敬业精神，使周后元在他们的教诲和薰陶下，迅速成才，并受益终生。

　　必须为国家分忧

　　在上海医药工业研究所，周后元的第一个成果并非药品而是糖精合成新工艺。他说：这和时代背景有关。我是国家培养的，我们那时读大学全都是国家包的，除了伙食和看病，还发零用钱。所以，国家有难题，我又是学化学合成的，只要能干，我们就必须为国家分忧。

　　1959年，是新中国成立10周年大庆之年，也是我国进入三年困难时期的头一年。当时白糖太少，需要白糖的地方大多用糖精代替，而糖精不仅产量低，而且供应也十分紧张，且价格贵，无法满足人们制做甜食的需求。但新中国10周年大庆不能没甜食。4月，上海市向有关部门和单位下达命令，必须在国庆节前把糖精的产量提高，成本下降，并将提量降价的糖精供应市场，以满足江、浙、沪及全国人民制做甜食的需求。上海医药工业研究所承担了糖精工艺改良的任务。在单位的安排下，周后元勇挑重担，成为改进糖精合成工艺科研任务的项目负责人。

　　项目攻关过程中，周后元带领科研小组查资料、做实验，进行研究。两个月后，糖精产量大大提高，但糖精有酸味，杂质除不掉的难题无法解决，研究暂时陷入了困境。周后元后来回忆说：那时他满脑子全是化学键、反应式、化学元素、电子转移、合成分解……国庆一天天逼近，真是心急如焚啊。

　　一天夜晚，周后元躺在床上睡不着，突然他想到能否用氯气来除去杂质？他是个事不过夜的人。于是立即爬起来，坐公共汽车来到实验室。氯气是有毒气体，当时实验室通风设备差，平时这种实验都是在楼下的草坪里做。但晚上外面没灯，他只好在实验室里小心翼翼地做，功夫不负有心人，天亮时实验获得初步成功。

　　接下来一段日子，他们又经过一系列的反复试验、分析、研究、改进，终于将原糖精合成工艺中Gattermenn反应引入亚磺酸方法改为Sandmerer方法，使糖精生产在质量不变的情况下，产量提高一倍，成本下降一半。国庆前该新工艺投入生产，如期完成了任务。随后，他又以医工院的名义（当时不以个人署名）发表了《邻苯二甲酸酐合成糖精技术改进》，在化工界引起较大反响。该工艺至今仍是我国生产糖精的通用工艺。

　　3年困难时期，中国人面临的最大威胁是饥饿，因饥饿而患营养不良症的人很多，急需大量鱼肝油制品和维生素来解决国人营养不良的问题。鱼肝油制品中主要成分之一是维生素A。而天然维生素A含量极少，生产时必须添加人工合成的维生素A。但当时我国还不能大规模生产维生素A，为了解决长期依赖进口的问题，突破国外的技术封锁，国家专门就维生素A工业化工艺组织了科研攻关。1961年，医工院在上海鱼品厂接替了这一课题的中试工作，周后元再一次勇挑重担，成为该项目化学合成工艺的项目负责人。

　　周后元带领课题组，一头扎进鱼品厂，一干就是3年！白天，他们在厂里实地考察，获取第一手资料，回到实验室进行实验和研究，或是跑到图书馆、书店查阅、翻译资料；晚上，整理资料、分析实验，进行理论研究。那时，周后元住在医工院总部的单身宿舍，单身宿舍在静安寺，鱼品厂在复兴道，化学部在当时的市郊大柏树。每一处都相隔数十公里，乘车至少一个半小时。但他只要想到某个问题，无论白天还是晚上，无论是工作日还是休息日，他都会从甲地赶去乙地。

　　3年的辛苦，3年的努力，他查清了C6一醇质量对构成维生素A碳架C20-炔二醇的稳定和提高收率的影响。研究出了选择性氢化、酰化脱水方法，在中试中得到了结晶性维生素A，并将收率提高到95%。1964年，维生素A合成工艺研究获得成功，各项指标符合英国药典。这是我国首个高收率的维生素A合成工艺，它不仅填补了我国的空白，而且技术经济指标也接近国际先进水平。为此，他发表的《维生素A工业合成的研究》系列论文，受到国内外同行们的高度关注和赞赏。1964年，该成果获得国家工业新产品二等奖。

　　维生素A合成工艺的研究成功，顺利实现了我国维生素A的工业化生产。

　　我们要有更多自己的“西药”

　　“我们要有更多更好的自己研制的‘西药’。”周后元说，“为了这个目标，几十年来，我和许多科技工作者一样在尽着最大的努力。”

　　正当周后元踌躇满志，准备开发更多的新药时，“文革”突如其来。虽然这场运动对他没有灾难性的直接冲击，但10年时光的浪费，对一位科技工作者来说，损失实在太大。

　　“文革”刚过，周后元即投入到了维生素B6合成新工艺的研究之中，他在研究国外资料时得知，“文革”时期，国外的维生素B6的合成工艺产生了重大变革，研究出了维生素B6恶唑合成法，使维生素B6的收率大大提高，售价大幅度降低，从而垄断了国际市场。周后元在研究了相关资料后认为：即使国外最先进的东西也不一定符合我国国情，我们要走自己的路。于是他主动请缨：研究维生素B6合成新工艺。

　　1979年，该课题正式立项。周后元立即带领课题组查阅大量的国内外资料，到工厂实地考察。课题进入实验研究时，他们也到了最紧张的阶段。有机物合成实验是相当复杂的，一个实验往往需要几十个小时，而有时一个人要同时关注几个实验。为了实验结果的准确性和可靠性，课题组成员只好日夜守在仪器旁边，常常一干就是几天几夜。失败了，改进，再来。一个实验往往要做几十遍上百遍。

　　试制阶段的情况更为复杂，由于每一种药物的合成工艺不同，要求、流程、操作和设备也不相同，有的甚至是没有借鉴的。因此，从特殊设备的图纸设计到安装、调试和改进；从给操作工人讲课培训到仓库原料的质量数量核对和检验；从操作示范到问题处理，他们都事必躬亲，言传身教。试制阶段，无论严寒酷暑、白天黑夜，都能看到他们奔波于工厂、实验室、宿舍之间的身影。

　　历经几年的艰苦奋斗，周后元避开别人已有的专利权项，另辟途径，于1984年发明了维生素B6合成新工艺：关键体4-甲基-5-乙氧基恶唑合成法。经中试和生产，这一方法处于当时国际先进水平。新工艺投入生产后，我国维生素B6的生产规模扩大，产量提高，成本降低。后来他发表的《维生素B6恶唑法合成新工艺》系列论文，更是引起了医药学界的强烈反响。1985年，该成果获得国家发明三等奖。1986年，周后元先后获得上海市劳动模范和全国医药系统劳动模范的光荣称号。

　　但他没有就此止步，而是进一步深入研究、改进，使该工艺更加完善，并取得3项专利权。用此法生产的维生素B6，顺利打入国际市场。现在，这个新工艺已是我国生产维生素B6的通用方法。从1991年到1994年，周后元因维生素B6恶唑法新工艺的发明，先后获得中国专利优秀奖、政府特殊津贴和我国医药界最高奖项――吴阶平医学研究、保罗・杨森药学研究二等奖。

　　鉴于周后元在有机化学、药物合成方面的理论贡献和技术创新带来的重大社会效益和经济效益，1994年12月，他当选为中国工程院医药与卫生工程学部首批院士。

　　选题就要选大的难的

　　接到当选院士的通知后，周后元只是淡淡地说：“我没有辜负国家的培养。”但他内心的激动却难以掩饰。“对于残疾人，难道还有什么事比自己的价值得到社会承认更令人高兴的吗？”是啊，几十年风风雨雨坎坎坷珂，他都有一种“我不比别人差”的自强不息的信念。他说：“一些看似平常的事，影响却十分深远。小时候我总以为只要练好身体就不会比别人差。但那次挨了父亲的打后，联想到平时父亲因没有文化而受欺负，我突然猛醒，人除了要健康之外，还要有知识。”

　　在他的身上，一直有一股不服输的韧劲和强烈的求知欲。学生和同事对他的评价是：“学识广博，求实创新，工作严谨，善于把握关键问题，并取得突破性进展。”他不仅对自己严格，对研究生的要求也十分严格，甚至严厉。情急之下，常不顾学生脸面，包括日常生活小事也不放过。有个来自农村的研究生倒了剩饭，就被周老师狠狠批评了一顿。

　　谈及做导师的感受时，他说：一是对老师而言，不误人子弟。对学生而言，要珍惜时光。一个人就30多年的工作年限，一晃而过，要懂得珍惜。二是人品要好，无论导师还是学生，都要诚恳待人，实事求是，团结协作。

　　谈及科教兴国，他认为教育是基础，是第一位的。没有教育就谈不上科技。但培养人的知识能力是一方面，培养人生观道德观更为重要。无德有能的人比无德无能的人更可怕。周后元认为：“基础教育太偏重理科，功利性太强。其实到了科学尖端，是相互渗透，不分文理的。

　　谈到科研选题时，周后元说：“我，同时我也要求我的学生，选题就要选大的、难的。大课题确实难做，但只要有恒心有耐力，多思考，认真踏实地去做，即使没达到最终目的，也会有很多收获。如果说我这一生有什么经验的话，我想最重要的就是：一个人不要因一时一事的挫折或委屈就消沉。你消沉了，对外界而言，不算什么，历史照样发展，地球照样转。但对一个人而言，却毁了一生。我当了22年的技术员才评了工程师，这期间还做了糖精和维生素A，不也过来了吗？”

　　“布衣院士”还有很多的事要做

　　也许是对科研的偏爱，周后元从来没有过从政的欲望。他说：我一介布衣，名副其实的“基层院士”，是“布衣院士”。“学而优则仕”于我并不成立。在北京开会时，他总是自豪地说“我来自最基层”。几十年来，他除了做过研究组长外，没有任过任何行政职务。他认为这“好得很”，能有更多心思在第一线搞科研。

　　周后元待人诚恳热情、随和直率。没有人们想象中的学究气。与他交谈，无须咬文嚼字。谈及几十年的苦与乐，他似乎只知其乐而不知其苦，使人难以想象出他几十年奋斗的艰辛。“文革”时，工宣队要他写检查，他没写，说是不知道写什么。工宣队长要他回去好好想想再写，他竟说：“我一回家，见到女儿就什么都忘了，还想什么？”弄得别人哭笑不得。他说：人哪有一帆风顺的啊！

　　周后元生活简朴，不加修饰。他平时穿的一件棉质夹克，是花59元从超市买来的降价品。当选院士后，按规定他可配车，但他不要，宁可骑自行车上下班，有急事才打的。他说，这既锻炼了身体又节约了开支，于国于民都有利，何乐而不为。

　　周后元有个幸福和睦的家。夫人吴真慧出身名门，毕业于华东师大。退休前是一所重点中学的语文老师，酷爱书法和写诗。但由于患有先天性糖尿病，身体一直不好，所以，周后元几乎包揽了全部家务。而他说这是调剂生活，乐得其所。

　　近年来周后元一直在主持一些重大药品的技术改造工作――金刚乙胺、屈他维林、左氧氟沙星、麻黄素等的工业化合成，并均已实现工业化。他说，麻黄素一直是从植物中提取的，每年要破坏很多能保持沙漠地区水土的麻黄草。他们的研究就是从石油精细产品中合成麻黄素，摆脱对天然的依赖，以保护环境。现在他仍在做一些重大项目，并也已经取得突破性进展。

　　周后元与基层工人感情深厚，在国家“八五”重点科技攻关项目――“茶普生200吨中试开发研究”中，周后元深入湖北制药厂，与工人们同吃同住同劳动，研究完成后，周后元与工人们结下了深厚的友谊，当他离开该厂时，工人们都依依不舍，周后元激动地赋诗一首：汉江日月汉江水，三载工程始夺魁；待到他年花满地，与君欢畅共举杯。当选院士后，周后元再次来到该厂，受到了工人们的热烈欢迎，人们亲切地叫他“基层院士”，而他也乐得其所，说：“好得很！”

　　周后元对未来踌躇满志。他说，中国要有更多更好的自己研制的“西药”，我们还任重道远，还有很多的事要做。本文来自《中国医药工业》杂志