药品真空冷冻干燥过程测温软件的开发设计

　　引言

　　真空冷冻干燥简称冻干，是将湿物料或溶液在较低的温度(-10℃～-50℃)下冻结成固态，然后在真空(1.3～13帕)下使其中的水分不经液态直接升华成气态，最终使物料脱水的干燥技术。我国是原料药生产大国，因此该技术应用前景十分广阔。

　　真空冷冻干燥是一种使物料在低温低压下脱水的干燥工艺。现代生物药品大多具有热敏性，在对热敏性生物药品进行干燥时，为防止由于温度过高而使药品变性，影响其质量，目前广泛采用真空冷冻干燥技术[ 1 ]。生物药品冻干过程中必须考虑：①如何保证冻干过程顺利进行;②如何减少冻干过程对生物药品品质的影响;③如何降低生物药品冻干过程中的能耗。在保证生物药品冻干品质条件下，真空冷冻干燥过程中应尽量提高样品温度，因为样品温度每升高1℃，升华干燥时间将缩短13%以上[ 2 ]。但是样品温度过高会对冻干产品质量造成破坏，出现熔融、塌陷和皱缩等问题。因此，需要对冻干过程中的药品温度进行准确测量与控制。升华界面是指在冻干药品溶液一次干燥过程中，位于干燥层和冻结层之间的移动界面，随一次干燥进行，升华界面由冻干药品顶部逐渐移动至底部，直接反映一次干燥进程，可由此来判断一次干燥终点。

　　与其它干燥方法一样，要维持升华干燥的不断进行，必须满足两个基本条件，即热量的不断供给和生成蒸汽的不断排除。在开始阶段，如果物料温度相对较高，升华所需要的潜热可取自物料本身的显热。但随着升华的进行，物料温度很快就降到与干燥室蒸汽分压相平衡的温度，此时，若没有外界供热，升华干燥便停止进行。在外界供热的情况下，升华所生成的蒸汽如果不及时排除，蒸汽分压就会升高，物料温度也随之升高，当达到物料的冻结点时，物料中的冰晶就会融化，冷冻干燥也就无法进行了。

　　目前，国内外冻干机大多采用传统的接触式测温方法，将热电偶或热敏电阻插入冻干样品中对冻干过程进行监测。传统测温方法有一定局限性[ 1 ]，即无法测得移动的升华界面温度，热电偶或热敏电阻本身会对冻干样品传热产生影响，导致被监测的样品比未监测样品干燥更快，无法准确判断整个批次样品冻干状况，且对冻干过程无菌化造成不利影响。因此，开发非接触式测温软件对于药品冻干品质保证和节能有着重要意义。

　　动压测温技术是一种非接触测温技术，在冷冻干燥过程中通过关闭中隔阀进行压力升测试，获得干燥室内压力升数据，并采用动态参数估值法(Dynamic Parameters Estimation，DPE)计算得到升华界面温度。本文对DPE数本文由论文联盟收集整理学模型和求解方法进行分析，并采用MATLAB编程开发DPE动压测温软件。

　　1 冻干过程动压测温技术

　　1.1 动压测温技术

　　动压测温是根据平衡状态下的冰晶温度与其饱和蒸汽压为单值函数，在升华干燥过程中，突然中断从冻干室流向冷阱的水蒸汽流，通过测量冻干室内压力回升情况，运用数据回归方法推算升华界面温度，可较准确反映升华界面温度[ 3 ]。压力升测试(Pressure Rise Test，PRT)是在样品冻干过程中，中隔阀突然关闭，冻干室压力因为冰的持续升华而上升，直至冻干室压力与升华界面冰的饱和水蒸气压相等为止，从而可得出冻干室压力随时间变化曲线。基于PRT动压测量技术，有气压温度测量法(Barometric Temperature Measurement，BTM)[ 4，5 ]、压力温度测量法(Manometric Temperature Measurement，MTM)[ 68 ]、动态压力升法(Dynamic Pressure Rise，DPR)[ 9 ]、压力升分析法(Pressure Rise Analysis，PRA)[ 10 ]等方法。

　　在前人研究基础上，Velardi等提出了“Dynamic Parameters Estimation Method (DPE)”测温新方法[ 11 ]，该方法可以看作是MTM法的改进，其建立了冻干室中热质传递的一维非稳态模型，通过DPE法可得到药品冻结层温度分布、升华界面位置、药品瓶底与搁板传热系数、药品干燥层有效扩散系数，以及在压力升测试过程中冻结层温度上升状态。利用DPE方法模拟测得的参数可靠性更高[ 12 ]。Barresi等[ 13，14 ]根据DPE法建立了一种适用于冻干过程的测量和控制策略，可对冻干过程进行在线优化监控，在保证药品冻干质量的前提下缩短冻干时间。

　　1.2 DPE理论模型和求解方法

　　1.2.1 模型建立假设[ 11 ]

　　在冻干过程中，动压测量实施时间较短，一个测量单元可在3～20s内完成。为简化计算，对动压测量法实施作如下假设：

　　①冻干过程热量和质量传递是一维，且传递方向垂直于物料表面;

　　②升华过程仅发生在物料升华界面上，不考虑干燥层中的解析干燥;

　　③冻干过程中，较短时间内，温度、压力和升华界面位置等物理量变化很小，在中隔阀关闭之初，冻结层按准稳态处理;

　　④假设冻干室内为水蒸气，不考虑非凝性气体;

　　⑤由于压力很低，冻干室内的气体视为理想气体;

　　⑥只考虑热传导，不考虑箱体对物料的辐射作用。

　　1 DPE动压测温软件开发

　　1.1 软件开发原理

　　MATLAB是一种高效的工程计算语言，在数值计算、数据处理、自动控制等方面有着广泛应用，可实现大量数据的分析、处理及显示，而且具有图形用户界面(Graphical User Interface，GUI)设计功能[ 15 ]，界面设计友好、方便用户操作。

　　本文将DPE冻干传热模型在时间和空间上进行区域离散化(见图3)，建立节点离散方程[ 16 ]，使用MATLAB R2011a软件对离散方程进行编程，并利用软件自身GUI设计功能对界面进行设计。

　　3 结语

　　真空冷冻干过程中，对冻干产品温度进行准确测量与控制，关键是确保冻干样品质量和提高干燥效率。本文对动态参数估值法(DPE)法数学模型及求解方法进行分析，并基于DPE模型的非接触测温算法进行数值计算，运用MATLAB软件编程，开发动压测温软件对药品冻干过程进行监测，通过计算得到样品冻干过程参数;分别用不同样品在不同型号的冻干机上进行冻干实验，将测得PRT数据运用所开发软件进行模拟计算，实验测试值与模拟计算结果一致，可应用于冻干进程判断。本文所开发的软件能通过动压测量计算出冻干样品状态参数，但需要进一步完善。后续研究将建立冻干过程优化控制策略，通过控制冻干过程主要变量(冻干室压力、隔板温度)达到冻干过程最优化，目标是实现在不同型号冻干机上对不同样品冻干过程进行优化控制，缩短冻干时间。