大黄化学成分与药理作用研究新进展

　　大黄为历代医家本草和历版《中国药典》收载的常用中药，是传统泻下类中药的代表,来源于蓼科植物掌叶大黄RheumpalmatumL.、唐古特大黄.或药用大黄RheumofficinaleBaill.的干燥根及根茎，具有泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经、利湿退黄之功效00。大黄具多类药效活性成分，其中以蒽醌类、二蒽酮类、芪类、鞣质和多糖研究最多；其药理作用主要有调节胃肠功能、抗病原微生物、抗肿瘤、保护心脑血管、抗炎、保肝及抗衰老等。近年来国内外对大黄进行了大量研究,其药理作用不断被认识,临床应用范围逐步扩大，加之人们对中医药的不断认可,使得大黄临床使用量逐年加大,药材价格也随之攀升。现就近年来国内外有关大黄化学成分与药理作用的研究作一综述。

　　1化学成分研究

   1.1蒽醌类

　　蒽醌类是大黄中研究最多的活性成分，在不同来源药材及不同饮片中含量有所不同,含量为3%-5%,分为游离型与结合型。游离型有大黄酸(rhein)、大黄素（emodin)、土大黄素（chrysaron)、芦荟大黄素（aloe-emodin)、大黄素甲醚（physcion)、异大黄素（isoemodin)、大黄酚（chysophanol)、虫漆酸D(laccaicacidD)等0。结合型有大黄素甲醚葡萄糖苷（physcionmonoglucoside)、芦荟大黄素葡萄糖苷@(aloe-emodinmonoglucoside,aloe-emodin-l-O-p-D-glucopyranoside)、大黄素甸萄糖音（emodinmono-glucoside)、大黄酚甸萄糖音（chysophanolmonoglu-coside,chrysophanol-1-O-p-D-glucopyranoside)、大黄酸甸萄糖音（rheinmonoglucoside)、大黄酸音（rheino-side)A?D,但药用大黄未有大黄酸苷类成分的报道。此外还有chrysophanol-8~O~(3~D~glucopyranoside以及chrysophanol-8-O-(3-D^(6'-galloyl)-glucopyranoside8。Babu等&]研究发现了一种新的蒽醌醚类成分re-vandchinone-3。

　　另外,Lin等M利用高效液相色谱-紫外■质谱法测定出两种新的蒽醌类成分:aloe-emodin-w-O-p-D-glucopyranoside及w~hydroxy~emodin。

　　1.2蒽酮类

　　蒽酮类为大黄的主要泻下成分，主要有大黄二

　　蒽酮(rheidin)A,B,C,掌叶二蒽酉同(palmidin)A,B,C和番泻苷(sennoside)A~F等。Babu等19新发现了具有明显的抗细菌和真菌活性的蒽酮酯类成分re-vandchinone-1,revandchinone-2及蒽同同醚类成分re-vandchinone-4。

　　1.3二苯乙烯类

　　二苯乙烯类即芪类，是大黄的一类重要成分,具有显著的抗清除自由基、抗衰老的作用。Matsuda等°8报道了大黄属中的土大黄苷，piceatannol3'-O-Glc,rhapontigenin等24种二苯乙烯类成分。已经发现大黄中有3,4,3',5'羽羟基芪-3-葡萄糖苷、4,3',5'-三羟基芪4■葡萄糖苷、4,3',5'-三羟基芪-4(6〃没食子酰基）-葡萄糖苷等，而药用大黄仅含4,',5'-三羟基芪*4■葡萄糖苷&1]。Nonaka和Lin等CLad发现了大黄中resveratrolK~(3~D~glucopyr-anoside,resveratrol4'-O-p-D-(6〃-O-galloyl)-glucopyr?anoside及resveratrol~4'~O~p~D-(2〃-O-galloyl)-gluco?pyranoside等芪类化合物。此外还有反4,5,4'-三羟基苯乙烯基葡萄糖苷含量测定的研究报道&3。

　　1.4苯丁酮类

　　苯丁酮类如莲花掌苷和异莲花掌苷具有良好的抗炎镇痛作用S,到目前为止，日本学者从唐古特大黄和掌叶大黄中已分离得到6种苯丁酮类成

　　分Ilindleyin,isolindleyin,4-(4'-hydroxyphenyl)-2-butanone-4'-O-p-D-glucopyranoside,4-(4'-hydroxy-phenyl)J2-butanone-4'-O-P-D2〃,6〃-di-O-galloyl)-glucopyranoside,4-(4'-hydroxyphenyl)-2-butanone-4'-O~(P~D-(2〃-O-galloyl-6〃-O-cinnamoyl)-glucopyrano?side,4-(4'-hydroxyphenyl)-^-butanone-4'-O-p-D^(2〃-ChineseJournalofNewDrugs2011,20(16)O-galloyl-6〃-O-p-coumaroyl)^glucopyranoside。李丽等同时定量测定了正品大黄和伪品大黄中4'■羟基苯基4-丁酮和4〃-羟基苯基々-丁酮4'~O~p~D-(6〃-没食子酰基）-葡萄糖苷的含量，发现它们之间有差异。

　　1.5鞣质类

　　20世纪80年代以来，随着大黄泻下以外新功效的深入研究，特别是大黄鞣质降低血清尿素氮(bloodureanitrogen,BUN)活性的发现，使得大黄鞣质的化学成分研究不断深入,研究者从唐古特大黄和掌叶大黄分离得到40余个化合物to13。鞣酸等是良好的自由基活性氧的清除剂，但大黄清除活性氧的作用与这些组分中哪些成分相关尚须进一步研究；国外对大黄的化学成分进行研究表明，经各种层析柱从大黄水提物中得到一淡褐色粉末,相对分子质量约2800的缩合型鞣质，其结构为部分酰化的pro-cyanidin8聚体,命名为RG■鞣质。

　　1.6多糖类

　　多糖类是大黄的另外一类重要组分°3。张思巨等从大黄根及根茎中得到DHP4和DHP~2两种酸性多糖,平均相对分子质量分别为11000和25000。TLC和GC分析表明2种多糖的糖组成完全相同，主要由葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、鼠李糖、来苏糖、木糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸组成。以往的研究显示0,大黄多糖中单糖组成的种类和比例随大黄的种属、产地及采集时间不同而有所差异,这种差异是否会导致药理作用的差异还有待进一步研究探讨。1.7其他

　　有研究用GC~MS法分析鉴定了大黄中存在多种挥发性成分,以棕榈酸、亚油酸、十二酸等低相对分子质量有机酸为主。此外,还有gallicacid3-O-p-D-glucopyranoside,gallicacid4-O-P-D-glucopyrano-side,gallicacid10等有机酸类成分；萘苷类成分°2：torachrysone8-O-P-D-glucopyranoside；以及6'-O-gal-loylsucrose、1-O-galloyl-p-D-glucose等酰基糖苷类化学成分。

　　2药理作用研究进展

  2.1调节胃肠功能

　　2.1.1泻下作用泻下是大黄的传统功效。赵燕玲等M研究认为，其作用机制可能是大黄素剌激了肠壁组织中的5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT)细胞,使其分泌54IT的活动增强,并通过5#色胺受体（5"hydroxytryptaminereceptor,5-HTR)的介导，促进了肠道的收缩和肠液的分泌所致。李锋等M研究认为大黄对结肠水通道蛋白（aquaporin,AQP)的调节效应可能是其“泻下”功效的药理学新解释。

　　2.1.2对胃肠平滑肌作用Yu等M研究发现,大黄有兴奋离体豚鼠胃平滑肌条的作用，表现为能够增加平滑肌的收缩频率，降低其收缩幅度,认为可能与大黄部分调节具有类胆碱能的M受体、N受体及L型钙通道有关。黎明等M发现大黄素可促进在低钙克氏液中处于收缩抑制状态下的大鼠离体胃平滑肌条的收缩,认为大黄素可直接剌激胃平滑肌引起收缩效应，对于胃动力不足可能具有一定治疗意义。

　　2.1.3对消化道黏膜保护作用李玉等19]研究发现大黄能剌激小鼠小肠肠壁分泌n型磷脂酶（phos-pholipase,PLA2)、溶菌酶,增强肠黏膜屏障。徐晓燕等M发现大黄治疗组较烧伤组绒毛上皮细胞水肿减轻,绒毛被覆上皮比较完整，绒毛顶端上皮细胞坏死、脱落减少,认为大黄能减轻严重烧伤引起的肠黏膜损伤，可减少肠源性感染的发生。孙家艳等^发现肠内使用谷氨酰胺或大黄有保护小肠绒毛高度、黏膜厚度及降低肠道通透性而保护肠道的作用。

　　此外,也有研究报道大黄及其活性成分番泻苷和大黄素能够调节兔离体肠单核细胞（isolatedin?testinalmononuclearcells,INT-MNC)中钙离子通道的作用，从而改善机体的免疫机能M。

　　2.2抗病原微生物及抗炎作用

　　大黄抗病原微生物及抗炎作用与大黄的清热解毒功效息息相关。大黄有抗流感病毒、风疹病毒、肝炎病毒、流行性出血热病毒等多种病毒作用123。Ibrahim等24评价无患子和大黄的抗菌活性，发现无患子和大黄提取物在体内外均有抗幽门螺杆菌的作用。Agarwal等123研究大黄酸、大黄素甲醚、芦荟大黄素及大黄酣具有显著的抗白色念球菌、新生隐球菌、毛癣菌、曲霉菌等抗菌活性。Wang等23研究发现,大黄中5种羟基蒽醌都具有抗青春型双歧杆菌的作用，抗菌作用强弱与结构存在构效关系。最新研究发现大黄素在体内外都有显著的抗单纯疱疹病毒作用M。

　　徐立强等探讨大黄对急性胆囊炎患者全身炎症反应的影响，发现大黄对急性胆囊炎合并全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyn?drome,SIRS)患者的血装白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL-l_0、脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)含量有一定的调节作用，对SIRS的病程好转有一定的促进作用。李建生等29认为由多种细胞因子如肿瘤坏死因子~a(TNF-a),IL4p,细胞间黏附分子4(in?tercellularadhesionmolecule-1,ICAM4)介导的炎性级联反应增强和转化生长因子(transforminggrowthfactor-p,TGF-p)的保护作用减弱是脑缺血损伤的重要机制。Liu等㈨研究发现唐古特大黄多糖对三硝基苯磺酸诱导的结肠炎大鼠模型通过在炎症和免疫反应中对巨噬细胞甘露糖受体的作用而产生有效的抗腹泻、抗结肠炎和抗溃疡作用。Zhao等研究认为大黄通过抑制胰腺的炎症、促进胰脏的微循环和改变外分泌物来实现对急性胰腺炎的保护作用。

　　2.3保护心脑血管作用

　　心脑血管疾病是目前世界范围内的常见疾病，中医药在治疗和保护心脑血管方面有着得天独厚的优势,大黄保护心脑血管作用更是为人们所熟知,而且其保护作用往往与清除自由基、降血脂及抑制血管生成等作用有关。He等62通过斑马鱼实验,发现大黄能够显著抑制血管生成,认为可能是大黄抗癌和抗炎作用的机制之一。Ikuro等研究认为大黄降血脂作用可能与其中没食子酰葡萄糖苷和没食子酰原花青素有效抑制大鼠鲨烯环氧酶而抑制胆固醇合成有关。唐宇平等64研究认为大黄可通过改善血脑屏障损伤减轻脑水肿；大黄改善血脑屏障破坏的作用可能是通过抑制AQP4基因转录和翻译实现的。Liu等^研究结果显示大黄通过消炎及降血脂的作用起到抗动脉粥样硬化及稳定血小板作用。Heo等63研究认为大黄素及大黄酸通过清除氧自由基抑制LIGHT的单核细胞的转移而起到抗动脉粥样硬化作用。李建生等B7]研究认为大黄苷元联合溶栓对微血管基底膜损伤具有保护作用，可降低溶栓后的颅内出血率和死亡率。

　　2.4抗肿瘤作用

　　大黄抗肿瘤是与其中医传统功效‘‘逐瘀通经”相关的作用，是全球范围内的研究热点，已作了深入研究M。Wang等3]认为大黄素抑制由血管紧张素II(angiotensinII,AngII)诱导的大鼠血管平滑肌细胞（vascularsmoothmusclecells,VSMCs)的增殖可能与抑制增殖细胞核抗原（proliferatingcellnuclearantigen,PCNA)和c~myc原癌基因的表达有关。Yu等M研究大黄提取物对肺癌患者放疗后因辐射诱导产生的肺毒素(radiationinducedlungtoxicity,RILT)、肺功能、TGF%以及IL>6的影响，发现大黄提取物能明显稀释RILT,降低TGF%和IL>6水平而改善肺功能。Cai等分析大黄素作为抑制体内胰腺癌细胞增殖的可行性，结果发现大黄素具有抑制胰腺癌细胞增殖作用，其机制可能与诱导细胞凋亡机制类似。Chen等研究发现大黄素、芦荟大黄素及大黄酸能够通过抑制基质金属蛋白酶"9(ma?trixmetalloproteinase-9)白勺基因表达而起到抑制人舌癌SCC4细胞的转移。

　　2.5保肝利胆作用

　　保肝利胆作用是近年来大黄研究的重要方向，其相关的作用机制已经进入到分子水平。周方等[43研究认为大黄素对胆汁淤积型肝炎有保护作用，其作用机制可能是通过上调肝脏中与胆汁酸代谢相关的转运蛋白P4唐蛋白（P~glycoprotein,P-gp)的表达以减少胆汁酸及其他有毒化合物在肝脏中的蓄积。Luo等44研究发现大黄能剌激离体豚鼠胆囊肌条的自动力，认为这种剌激作用剌激可能与M受体、Ca2+通道以及a受体有一定关系。Tang等M研究发现大黄不论是水提液还是乙醇提取液，都能增加微粒体蛋白含量并且降低总P450酶水平，水提液能明显增加细胞色素P450超家族2D6(cyto?chromeP450proteins,CYP2D6)的活性，醇提液能增加CYP2D6和CYP3A活性。Lin等M研究发现一定浓度的大黄提取物减少了TGF~Pi诱导的平滑肌肌动蛋白和胶原蛋白的表达，并且减少了肝星状细胞的转移，其作用机制可能与干扰Smad2/3的磷酸化作用，降低有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)和基质金属蛋白酶(MMP-2)活性有关。Jin等[47]研究发现，大黄具有很明显的降低肝脏纤维化作用，其作用机制是通过降低星型细胞的活性而不是降低肝细胞的死亡。

　　2.6其他药理作用

　　大黄对人体还有雌激素调节作用，有研究发现大黄中分离的lindleyin可通过雌激素受体调节荷尔蒙,被认为是一种新的植物激素M。大黄的一类特殊提取物Err731?具有明显的雌激素调节作用，常用来治疗妇女的更年期症状。Wober等首次报道了苷及苷元对雌激素a受体和P受体的激动作用。

　　早在20世纪90年代对大黄保护肾脏的作用机制已有报道。Zheng等认为大黄酸通过抑制氨基己糖途径,抑制了肾小球系膜细胞表型糖尿病葡萄糖运载体(glucosetransporter,GLUT1)的过度表达而部分解释了大黄酸对肾病糖尿病的治疗作用机制。

　　3结语

　　大黄一直是常用大宗中药材,通过对近年来国内外文献的查阅可见，其成分研究已从传统的蒽醌类、蒽酮类扩大到二苯乙烯类、苯丁酮类及多糖类等,但少有新化合物被发现。大黄的药理作用主要集中在调节胃肠功能、抗肿瘤、保护心脑血管以及比较新的调节雌激素水平等方面。本文通过综述近年来大黄化学成分和药理作用的研究，为大黄或以其为原料药的药物研究和临床应用提供系统指导。大黄及其提取物肾毒性的研究目前尚未深入，为确保大黄及其制剂临床应用的安全性，大黄毒理学的深入研究将是今后研究的侧重点之一。