帕金森病多表现为静止性震颤，即手或脚放在休息状态时抖动明显；帕金森综合征多表现为姿势性或意向意向性震颤，即手完成动作时抖动明显。帕金森在饮食上尽量以清淡为主，可以多吃一些小米粥或者是面条，而且也可以多吃些蔬菜水果等食物，能够补充维生素以及缓解便秘。
是否能够治愈，要看患者病情的发展情况，大部分患者可以满意地控制。 小部分患者控制可能不会特别佳，但是要完全达到临床治愈是不可能的。
帕金森病目前无法治愈。预防和治疗都十分困难。
首先，200多年了，我们都没搞懂它到底是怎么回事。
1817年，嘉庆皇帝在位的时候，远在英国伦敦，有一位医生James Parkinson发表了世界上第一篇关于帕金森病的论文，在这个论文中他记述了他在诊断的过程中经历的6个他认为非常相似的案例，后人把它命名为帕金森病。
1817年到2017年，经过200年的漫长的时间，我们现在知道帕金森病是基因和环境共同作用的结果，但是我们不清楚基因和环境究竟是如何共同作用导致了帕金森病的产生，甚至有一些环境因素对于我们来说是相当不可理解的。
比如说我们通常认为“多喝牛奶少抽烟”是一种非常健康的生活方式，然而对于帕金森病来说，多喝牛奶是会增加致病风险，而抽烟，你抽的越多、抽得时间越长反而会减少致病风险……我们至今还不明白这到底是为什么，希望我们以后的科学能够解决这样的疑问。
然后，帕金森病和通常的躯体疾病有很大的不同在于治疗方面。
我们平时有个头痛脑热，可能吃几天药就好了，因为这是对症下药。但是帕金森病不同，它的症状以及病理改变都非常复杂。
现在常规的治疗方法，不管是你看到的这个药物还是右边通过手术在大脑中植入电极，也就是所谓的深部脑刺激，或者是损毁手术，也就是通过手术去损毁你大脑中的某个部分，以便能够治疗你的症状。
这3种治疗方式都有非常强的个体差异，也就是说你使用了之后会变好还是不会变好，或者说你使用了之后是不是有一些不良的反应，这都是跟个体有非常大的关系。
举个例子，有7%到17%的患者他们会在服药之后变得更加冲动，赌博成瘾，他们可能有特殊的性取向，他们可能暴饮暴食，对于他们和家庭来说都是非常麻烦的事情。甚至有人为此，把医药公司告上了法庭，2005年在法国就发生了这样一起著名案件。
<img src="https://pic3.zhimg.com/50/v2-2ae738bcb3d937fd71bf0a4b13dfdf04_720w.jpg?source=1940ef5c" data-rawwidth="526" data-rawheight="290" class="origin_image zh-lightbox-thumb" width="526" data-original="https://pic2.zhimg.com/v2-2ae738bcb3d937fd71bf0a4b13dfdf04_r.jpg?source=1940ef5c"/>
最后我想说，“量脑治疗”不是梦，但需要科学家、医生、患者三方支持。
在帕金森病的众多症状中，有一种是特别使人感到难受的，也就是认知障碍。在刚刚被确诊为帕金森病的患者中有40%会有认知障碍，而给20年的时间，就将累计有80%以上的患者出现痴呆。
有时候，身体的疾病疼痛是可以忍受的，但是思维的衰退是怎样的痛苦呢？我们的团队现在正在研究一个模型，这个模型可以根据磁共振扫描的数据以及我们为每位患者评估的行为和认知功能数据，去预测他们对一种从来没有吃过的药物的疗效反应。
这样的工作非常重要，但是这样的工作需要患者、医生和科学家的共同努力，现在面临的一个问题是我国患者参与研究的积极性并不十分高。
事实上，参与研究并不会影响患者医疗或者是其他的利益，也不会影响正常的治疗过程，并且会获得免费的医学影像检查以及全面的健康状况评估和长达1到2年的定期随访。今天是帕金森病日，我们也想借此呼吁大家的加入，让我们的生命和生活更加美好，也更有意义。
帕金森病通过积极治疗,可以控制症状,提高患者生活质量。帕金森病主要治疗方法包括药物治疗、深部脑刺激外科手术治疗,通过治疗达到缓解症状
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正确的市场营销策略是企业盈利的保证,如果没有适合企业及产品的目标市场和恰当的市场营销策略,其他如产品定价、.分销渠道、品牌宣传等只不过是水中月、镜中花。下面是我为大家整理的关于市场营销策略的论文，供大家参考。
摘要：中小企业的数量在市场中占据了很大的比例，对促进国民经济增长起着重要的作用，而且，在经济市场发展中，中小企业的市场营销策略也在不断地改进和完善，能够保证中小企业健康、稳定地发展。但是，当前一些中小企业在市场营销中还存在着一定的问题，为此，本文主要对中小企业市场营销策略展开分析。
关键词：中小企业;市场营销;营销策略
1引言
中小企业市场营销策略是指在中小企业中制定科学的营销策略与营销手段，对市场进行准确的定位，瞄准目标客户的需求。对企业的内外部环境进行市场调研与分析，建立准确的SWOT分析，对企业内部管理及外部营销活动制定科学有效的策略规划[1]。使中小企业通过科学有效营销策略对市场进行准确细分、明确目标客户，保证企业的市场营销效果。
2中小企业市场营销策略的重要性
首先，我国人口基数较大，我国长期以来存在着就业压力问题给国家的宏观调控带来困难，而中小企业在我国的迅速崛起很大程度上缓解了我国人口就业压力，给社会的稳定发展提供了有力的基础。其次，在我国国民经济中中小企业占据着重要的地位，据调查表明中小企业销售收入占总收入的57%[2]。在全国大量的零售行业网店中中小企业占90%，我国出口产品总额中中小企业占据60%。由此可见中小企业对我国国民经济的发展做出的贡献不可小觑。第三，目前我国大多数中小企业从事的是第三产业，这条产业链最大的特点就是更加接近市场和消费者，在市场中较为活跃，具有较强的市场竞争力。因此，目前我国中小企业是我国经济增长、科技进步的助推器。
3目前中小企业市场营销过程中存在的问题
3.1营销管理体系不健全
我国部分中小企业内营销管理组织结构不健全，一方面，由于对现在营销理念重要性认识不足，在设立企业组织构架时多以销售为导向进行企业资源的分配考量。导致许多中小企业缺少专业营销部门及相关组织部门，或者即使设立营销部门，其配置及职能仅仅涵盖营销中简单的商业活动企划或VIS理念传播等少数几项职能[3]。另一方面，营销相关职能部门缺少相应权限，使部门地位沦为销售或市场部附庸。此外，由于资源投入较少，导致营销相关部门的人员专业素质不高，严重滞后企业的营销硬件水平。这些原因导致大多数中小企业在日常运营中企业营销企划仅仅成为企业董事长或总经理等领导的工作，缺乏科学系统的营销支撑，使我国中小企业难以摆脱长期以来的经验化营销管理模式，难以适应现代经济环境。
3.2营销理念落后
在竞争激烈的市场经济体制中，很多中小型企业虽然目前还能够保持现状生存下来，但是，企业管理者缺乏科学的营销理念[4]。在市场营销中仍采用传统的直销、跟销等传统的营销模式，这种传统的营销模式对市场需求认识不够，对市场营销信息搜集不到位，严重影响了企业的营销发展。其次，还有些家族式的中小企业中，由于管理者没有营销管理经验，继承企业后没有对营销管理进行专业的培训学习，缺乏营销理念，将营销看成传统的推销。由于缺乏科学的营销理念，在企业产品的营销中缺乏品牌营销、整合营销及产品组合营销的具体认识，同时在营销过程中也没有准确的营销目标计划，使企业在营销过程中增加了大量的营销成本。
3.3市场定位不准确
由于目前部分中小企业的营销目标不够明确，缺乏准确的市场营销定位，它们在市场营销过程中没有准确的市场定位，就犹如海中航行的小船失去了塔灯的指引，在市场发展中盲目的营销，找不到自己的位置，形成在市场竞争中盲目扩张的营销现象。此外，由于中小企中缺乏营销理念作为指导，在市场定位中没有科学的定位依据，企业对营销中的SWOT分析方法的认识较为肤浅，在具体实施过程中对企业内外部优势分析不够全面，导致企业对市场营销中的定位不够准确。
3.4竞争方式单一
目前我国部分中小企业在市场竞争中仅仅利用价格战压低产品价格进行竞争，由于在企业价格竞争中，企业的利润较小，因此，企业往往在内部克扣员工薪资。长期进行单一的价格竞争严重影响了企业的内部发展和企业的收益。同时在价格竞争中由于价格战的激化，导致一些破坏市场秩序的价格竞争现象出现，还使市场中出现大批的假冒伪劣产品，严重影响了我国市场经济的可持续发展。同时，部分企业在竞争中进行单一的竞争模式没有体现产品的附加价值和企业产品的品牌价值，企业在生产经营中没有注重创新研发新的产品，产品的单一使企业的品牌发展受到制约，使消费者对产品的认识具有局限性，不利于企业的发展。
4中小企业的市场营销策略
由于我国中小企业容错能力较差的现状，在激烈的市场生存中更需要精准的营销策略规划。而现代市场经济具有螺旋加速效应，只有具备快速的企业营销决策及执行能力才能使企业在生存的前提下得到更好的发展。因此，我国中小企业的市场营销策略应该从“快”和“准”两个方面考虑。
4.1建立快速增长型的企业营销模式
现代企业营销能力源于企业组织运营管理水平与销售策略的精准对接能力。因此，在现在营销理念下企业的营销策略需要通过建立科学的营销组织体系得以实现。
4.1.1建立企业快速营销决策保障机制
中国企业传统经验型决策的正确与否与周期长短，偏重受决策者所处圈子及个人经验的影响。而现代型企业科学决策，多由企业运营中内外部信息收集能力、反馈渠道和企业经验所决定。后者科学可控性高，对预期的判断更长远。从经验型决策转变为科学决策，这是判断一个企业是否是快速型企业的标准。我国中小企业要成为快速企业，必须通过转变决策模式，即从经验型决策转变为科学型决策，建立快速决策的机制，使决策快起来。通常认为小企业不具备建立企业相关信息搜集机制的基础，往往劣势就是优势所在。中小型企业要快速发展，只能将少数资源集中到几个关键目标市场，因此数据化信息来源集中、信息量小、便于统计且信息的有效程度高[5]。另外，组织结构多为扁平化或易于扁平化，信息传递及精确修正更灵活。同时，中小型企业在规范化数据搜集上产投比更优，从传统决策型向科学决策管理转变成本更低，收益更高。
4.1.2建立现代营销管理组织结构
建立完善的科学决策机制，离不开良性健康的管理组织结构的支持。而中小企业正缺少良性组织结构。彼得原理及帕金森定律等现象在各层次的组织中大量存在，使组织运行成本高，有效信息流速慢，最终导致企业决策快不起来。现阶段我国中小企业组织结构不合理，主要表现为：企业盲目节省资源，对企业必备的关键部门缺少配置;重要部门职能不明确;没有合理的目标管理机制;人员配置不当;组织的人际成本过高。应该通过合理部门调整、优化人员组合、建立目标管理机制和有效的激励体系，实现企业内部改革。企业管理本质是人的管理，把合适的人拼合成合理的组织，通过合理的组织结构保障组织高效运行。
4.2制定精准的营销策略
4.2.1合理制定企业中长期营销发展规划
三年企业靠产品，十年企业靠管理，百年企业靠文化。目前我国中小企业大多处于第一层次末期，本质是工厂，还不是公司，只能卖产品。面临的首要任务是逐步建立自有的初级品牌，为企业向公司化转型提供支撑。鉴于中小企业的发展现状，大多数中小企业发展规划的第一个阶段目标，应该是通过企业的公司化、产品的品牌化，成长为市场中的挑战者。先做成品牌，再做市场扩张。因为产品一直要寻找市场，而市场也会主动寻找品牌。所以，不应盲目进行市场扩张，当企业在一个局部目标市场做成数一数二品牌时，企业向整体市场扩张的阻力自然会变小。同时在这个发展阶段，我国中小企业应该结合自身情况正确采用品牌策略。例如：双品牌、多品牌战略，能优化高低端产品搭配，增加市场份额;并容易针对不同目标市场制定灵活的策略，进而分散市场领导者反击的注意力。当企业成功完成公司化转型，通过品牌的感性营销设计成长为挑战者后。才有能力建立以输出企业文化为导向市场营销竞争策略，成长为具有一定规模与市场话语权的市场竞争者。中小企业要实现第一阶段目标，首先要通过对竞争市场进行充分分析，制定出准确的企业市场竞争战略，并通过产品、价格、渠道、促销等营销组合的执行，占领目标市场，来完成企业的市场竞争战略。
4.2.2建立精简有效的市场调研机制
中小企业市场营销决策的容错能力较差，每一次营销决策都关乎企业的生死。然而，我国中小企业由于受资源及条件所限，对市场调研的重要作用往往忽视，或虽然认识到市场调研的重要性，却在市场调研科学营销决策与传统经验决策的成本与收益博弈中趋向于选择传统经验决策。在这一背景下，企业的市场调研机制难以提供客观有效的决策依据，导致整个营销策略建立在错误的基础之上。因此，我国的中小企业应该正确认识市场调研的重要性，有效、合理调配企业资源，充分利用销售人员进行市场调研。
4.2.3准确定位营销战略和目标
中小企业不应满足于做简单的跟随者。应该针对具体目标市场定位于利基型跟随者，利基型跟随既是传统目标市场的跟随者，也是新兴细分目标市场的挑战者与领导者。
4.2.4重点开发“关键目标市场”的营销资源
由于中小企业资源有限，所以中小企业应依据市场定位与市场细分，关键目标市场制定可行性市场竞争战略，可以最大限度地将营销资源集中在企业最关键的明星业务与潜力业务上。使企业在关键的目标市场上最大限度强化企业优势、打造企业核心竞争力。例如通过双品牌或多品牌支撑差异化战略。集中企业资源关键点是投放中高端化的第二品牌寻找新目标客户，占领新渠道，逐步淘汰低端产品，成长为关键细分市场新的领导者;在新兴目标市场采用设计高端化的第二品牌，要充分利用马太效应，成长为细分目标市场领导者。通过品牌营销策略的实施，再反向向传统渠道渗透，由跟随者逐步成长为目标区域整体市场挑战者。最终通过关键的目标市场，最大限度集中企业营销资源打造竞争优势，即通过双品牌正面防守侧面出击。先将企业公司化，产品品牌化，进而打造企业核心竞争力。
4.2.5以市场为导向进行产品创新
企业的营销目标是通过品牌赚钱，而不只是卖产品。中小企业实现这一营销策略的关键应是以细分目标市场的市场需求为导向，预见性地对简单仿制产品进行创新，提高产品附加值，实现产品差异化，最终打造企业的盈利能力，才能使中小企业避免被市场淘汰。因此，产品设计创新应建立在准确、科学的市场细分基础之上。
5结语
综上所述，我国中小企业的整体市场营销能力远远落后于现代市场经济要求，要提高我国中小企业的现代营销能力应将企业组织运营管理水平与营销策略进行精准对接，结合自身比较灵活的经营优势，有效提高中小企业的营销能力。同时，针对中小企业的经营中容错能力较低的问题，充分应用企业的营销能力，制定科学、合理的精准营销策略才能使我国中小企业摆脱先天劣势，获得健康快速的发展。
参考文献
[1]徐永磊.论中小企业的市场营销策略[J].现代营销(学苑版),2010(06).
[2]沈瑞山.金融危机下中小企业市场营销策略探讨[J].现代商贸工业,2009(07).
[3]王双萍.中小企业市场营销中的问题及对策研究[J].企业技术开发,2009(02).
[4]相焕萍.我国中小企业市场营销模式[J].现代商业,2009(21).
[5]涂维亮.中小企业市场营销的路径选择及策略[J].中国集体经济,2009(10).
摘要：建立有效的信息反馈模式，从而更好的了解客户对渠道成员的反馈，便于更好的加强渠道管理质量。
关键词：房地产;市场营销策略
一、房地产企业市场营销渠道的特点和现实需求
房地产作为商品，具有与其他工业产品截然不同的特性，导致其营销渠道也存在着不同的要求和特征。随着市场竞争的加剧以及网络、移动通信技术发展所导致的个人信息获取量的激增，对房地产企业市场营销渠道也有着新的要求。
1.房地产企业市场营销渠道的特点。
相对于其他产品而言，房地产产品具有建设周期长、产品位置固定、产品关联项目多、价格昂贵等特性，因此其市场营销渠道也有着自身的特点。一是渠道关系时间久。相对于其他商品而言，房地产的存在时间跨度长，因此渠道各成员间关系维系时间长，对成员之间的关系融洽度要求高。二是渠道结构相对简单。相对于其他企业的销售渠道而言，房地产企业销售渠道往往比较简单，呈现出短、扁、少的特点，因此渠道冲突数量相对较少，但一旦出现问题，其性质往往比较恶劣。三是渠道服务要求高。房地产产品的关联性较强，从硬件的基础设备、生活设施到软件的物业管理等等方面，标准较高。四是渠道对象方向性强。渠道成员具有一定的特殊性，特别是房地产项目的性质和特点决定了渠道成员的性质和群体特征，因此，在确定营销策略方面占有比较重要的位置。
2.房地产企业市场营销渠道的现实需求。
房地产企业面临市场竞争的加剧，使得房地产企业市场销售面临的更多的困难。这也就要求企业市场营销渠道必须有所改变，以适应这一新的情况。一是营销推广的效益要求更高。房产作为一个特殊的商品，消费者在选择时会比较慎重，而随着市场竞争的加剧，房地产企业产品的趋同性增强，如何使自身产品更具辨识度，帮助消费者更好的记住产品，乃至选择他，就需要增强产品推广的效益。二是营销渠道的接触性要求更多。代理商、经销商、房地产经纪人、开发商的营销机构最主要、直接的功能是寻找购买者，通过消费沟通、讨价还价过程来说服顾客购买白己的产品。相对于以往的卖方市场，现实的房地产销售需要企业更多的走出去，与消费者接触，提高产品的影响力。三是营销渠道相关配合活动要求更丰富。随着购房者经济实力增强，越来越多的购房者购买住房是出于改善居住条件的目的，因此其购房不仅仅为了买到遮风挡雨的房屋，有时又为了心理满足、身份象征、教育投资等方面的目的，因此，这就要求营销渠道所展示的内容必须的全面的，必须要从小区形象、服务人员形象等等方面给予消费者足够的信心。
二、房地产企业市场营销渠道的现状与存在问题
新的市场变化要求我们的营销渠道转变观念，主动出击，有所作为，以往的坐堂式的营销已经远远不能满足现实的要求。但从现实情况看，不少房地产企业对于营销渠道的关注并不多，片面认为皇帝女儿不愁嫁，缺乏对消费者的重视和工作观念的转变措施，导致产品的竞争力下降。
1.品牌营销重视不够，渠道成员缺乏自主性。
房地产营销渠道的一些成员缺乏市场竞争意识，对产品营销没有科学的规划，仅依靠企业自身的品牌形象来实现销售。这些对于一些大型企业而言，问题尚不突出，但对于一些中小型企业而言，如果其渠道成员没有主动性，不能借助自身的优势来增强产品吸引力，则往往出现产品销售不畅的问题，尤其是随着消费者持币待观的情况加剧，更突显营销手段乏力的问题。
2.渠道构成近似度高，产品竞争力展现不足。
通常房地产企业营销渠道是由开发商——本地代理商——消费者的结构模式，这种形式虽然实现了扁平化，但由于雷同性，往往使得企业间的差异性变小，竞争力有所降低。而相对于其他产业市场，企业往往对自身的营销渠道较为重视，往往给予其更多的便利性和自主性，从而使产品营销形式更具多样性。两者相比较则更具显示出房地产企业营销渠道模式的僵化。
3.渠道服务功能缺失，客户体验问题较突出。
房地产的关联性要求其营销渠道成员必须能够为客户提供更为全面、周到、贴心的服务，从而满足客户的多样性需求。但不少房地产商们在过去的巨大盈利模式下，养成了以我为主的模式，对客户关系重视不够，对构建忠诚性、持久性客户的培养体制不理解，没有形成培养渠道的意识，造成客户购买商品后，开房商就撒手不管，给客户造成了极差的购买体验，影响了产品的形象。
三、房地产企业市场营销渠道适应新时代的关键所在
针对当前房地产企业市场营销渠道中存在的诸多问题，笔者认为，创新其营销渠道，就必须要立足于时代的要求，认清房产作为一个特殊的产品，其自身所具备的特殊性，从转变观念入手，增强渠道成员的自主性，增强渠道内部的协同性，从而提高营销活动的影响力和同步性。
1.观念创新，认清营销渠道的本质。
面对着激烈的市场竞争压力，房地产营销渠道成员必须加快观念的转变，树立正确的营销理念，切实从渠道上建立优质高效的通道。一是树立服务观念。渠道成员必须要通过服务来挖掘潜在客户，加强服务质量，真正满足购房者的多元性需求，建立消费者忠诚。二是树立诚信观念。改变传统的“店大欺客”的问题，实现房屋质量过硬、物流优质贴心，合同信守承诺的目标，建立自身的品牌形象，凸显产品的特征。三是树立价值观念。就是要建立品牌的角度出发，加深渠道成员对价值的理解，提高产品附加值、增强用户体验感，维护消费者对产品的认同感。
2.成员创新，畅通营销渠道的通道。
就是要改变传统的营销渠道模式，引入新的渠道元素，增强产品的认同感。一方面，可以加入网络元素。发挥网络技术传播性强，时效快的特点，将房产作为一个特殊的商品来加以宣传，利用3D技术来增强客户的体验感，用网络技术提高新客户的满意度。同时，可以借鉴美国房地产网络技术的优势，减少中间机构的麻烦与客户进行交易，降低中间费用。另一方面，规范房地产营销代理行为。企业要重视营销代理以及相关的物业公司的作用，规范其行为，建立规范严格的执行程序，帮助渠道成员提升自身的服务水平。
3.内容创新，协调营销渠道的活动。
企业自身要加强对渠道成员的管理，理顺成员之间的相关关系，特别是组织营销活动时，加强成员之间的沟通联系，建立统一规范的渠道管理体系。同时，加强资源的共享，从而便于潜在购房者的选择和锁定，并通过统一的营销行动来提高产品的影响力。另一方面，对于客户的投诉，必须要建立顺畅的受理、办理程序，将投诉内容区分设计、施工、销售、服务等等方面的内容，有效地协调渠道成员的行动，建立良好产品形象。
4.标准创新，塑造新形势沟通模式。
建立有效的信息反馈模式，从而更好的了解客户对渠道成员的反馈，便于更好的加强渠道管理质量。一是区分评价内容。就是要选择能够体现营销渠道运转情况的内容作为评价内容，引入消费者评价体制，反映渠道建设质量。二是规范评价指标。确立评价指标权重和标准，从而科学的验证渠道建设效果，帮助渠道成员发现存在的问题，使房地产企业能够有效提高营销渠道建立效果。三是落实评价结论。通过资金分配比例、渠道商的选择等工作来落实评价结论，从而有效督促渠道成员来改进工作质量。
参考文献
1.娃哈哈饮料潍坊市场营销策略研究王蓉青岛科技大学2013-03-29
帕金森综合症的特征很明显，是人体的震颤麻痹。长年累月，时而轻一些，时而重一些。 对这个病症，中西医都有不同看法，现在总结一下两者，认为是发病的原因，然后进行对比，分析中西医可以入手的治疗方案的理论基础。 中医对于帕金森综合症的分析： 中医的分析都是由表及里，由现象到本质。 帕金森综合征的病人颤抖可控的时候，脉象并无明显异常，但是颤抖不可控之时，抖动异常，根本无法观测脉象。 中医第一层： 帕金森是手的震颤，是筋脉妄动。于是《黄帝内经》有云： 帝曰：愿闻病机何如？歧伯曰：诸风掉眩，皆属於肝。诸气膹郁，皆属於肺。诸湿肿满，皆属於脾。诸热瞀瘛，皆属於火。诸痛痒疮，皆属於心。诸厥固泄，皆属於下。诸痿喘呕，皆属於上。诸禁鼓栗，如丧神守，皆属於火。诸痉项强，皆属於湿。诸逆冲上，皆属於火。诸胀腹大，皆属於热。诸躁狂越，皆属於火。诸暴强直，皆属於风。诸病有声，鼓之如鼓，皆属於热。诸病胕肿，疼酸惊骇，皆属於火。诸转反戾，水液浑浊，皆属於热。 根据其中的一句“诸风掉眩，皆属於肝。”，并且考虑到病人大多长期患有肝病，于是立马会想到，用去风气治肝脏的药物去治。 方一：镇肝熄风汤。 评述：补水平风的药剂。适用范围很小。短期可能有用，治标不治本，不能达到根治效果。中医论文多有论述，但是效果应该不会令人满意。因为没有查找病因而是仅仅从现象到现象。 方二：天麻钩藤散。 评述：平肝息风的药剂。简单粗暴，说治肝脏就治疗肝脏。如此简单粗暴的办法不就和西医一样了？因此，不可能有好的效果。 中医第一层，从现象到现象。和目前西医的思路一致，肯定是收效甚微。 中医第二层： 帕金森综合症的患者常有高血压和高血脂，如果治好这两个，再加活血，是否就可以根治帕金森综合症呢？ 方一：四物汤+大活络丸 评述：如同，第一层，并不是去找原因，也许短期可以缓解，但是药经不住长期吃。 方二：人参健脾丸 评述：就算调整消化系统消除了高血脂，该有的震颤还是在的，看到的只是表象，不发现本质想治病，基本上没有可能。 中医第三层： 考虑到帕金森患者后期常常伴随严重便秘，而清便润肠，去除内毒有黄龙汤。 方：黄龙汤 评述：确实开始有点对症了，但是，等手臂开始震颤了再去吃，收效会大打折扣。这个方剂是在毒性内攻，不能补，不能泻的时候勉为其难而用，方中用了大小承气汤和人参与当归。大小承气汤除去大便之毒治人神志，人参当归给人体加大马力。牵拉后拽，勉为其难。即使真有效，也为时晚矣。出现肢体震颤，已经距离中医的另一个证候循衣摸床不远了。而循衣摸床属于无药可攻之症。感慨引用如下：《素问·四气调神大论》：“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也，夫病已成而后药之，乱已成而后治之，譬犹渴而穿井，斗而铸锥，不亦晚呼？” 中医第四层（需要结合西医）： 帕金森病患者常常酗酒，从日常生活入手，解决帕金森综合症也要从这个角度出发。本ID查询了《本草纲木》烧酒条目： 【气味】辛、甘，大热，有大毒。 时珍曰∶过饮败胃伤胆，丧心损寿，甚则黑肠腐胃而死。与姜、蒜同食，令冷水、绿豆粉解其毒。 辨析：“甚则黑肠腐胃而死”属于胃肠道肿瘤，甚至癌症。因此，帕金森综合症患者如何有长期大量酗酒的历史，可以从肠道找到突破口。人的大脑并不产生养分，人的养分产生吸收都是来自六腑，从胃到大肠一路。因此，帕金森综合症的患者必须密切注意胃到大肠一路是否有病变。重点关注小肠，因为心和小肠为表里，心藏神，帕金森患者为无神，因此这里需要重点关注，其次关注大肠，和肺为表里，关系到人的魄也是精神层面的，所以，不可不查。 治法：用散瘀去肿，活血养血的药物安定消化道，必要时采取西医手术的方式消除顽固便秘，保持大便通畅，可能可以收到奇效。 评述：帕金森产生便秘和逐渐顽固的肠道肿瘤很可能关系密切，因此逐渐产生顽固便秘。而便秘不除，后患无穷，带来的隐患不仅仅是帕金森综合症。 中医第五层（上工治未病）： 生活篇：1. 平时生活忌酒，不饮酒，特别不饮烧酒。2. 大小肠的问题一般来自于中医所述的肠澼。肠澼是饮食饱甚的结果，还会引起痔疮。因此，有痔疮的人要注意不吃太饱。3. 少盐，少吃海鲜，满足嘴巴里的馋猫就可以了。不能大吃特吃，否则会引起肠道肿瘤。 预防篇：定期查看肠道是否有肿瘤，有风险定期排查。 药物篇：用健脾类药物去除体内痰湿，治好肠澼，乃是养肝保脾之要。如此则没身不殆。 评述：防病治病不是无头苍蝇，而是了解每种病的根源，如此才能下手如有神。 西医药物：药物众多，就不各个评述了，介于中医第一层和中医第二层之间。不可能根治帕金森综合症，会越吃越多，越吃越难过。而且副作用大于中医第一层和中医第二层之间。 本ID这篇，版权所有，违者必究。真有此尝试有效的，来本ID这里报个到，留个言。也给别人留个可以研究的对照。
治疗帕金森的新药正在增加帕金森大多在50~65岁年龄左右发病，随着年龄的增大发病的可能性也在升高。症状表现为运动机能受损，身体不能动弹（手脚震颤和肌肉僵硬）。如果放置不予理睬，将出现行走障碍，吞咽困难从而大大影响身体健康。随着老龄化社会日趋严重，治疗帕金森氏病的药物需求会更加迫切。在制药世界，研究与开发在不断进行中。帕金森的治疗药物也不例外，近些年各种治疗药物也在不停地开发中。例如，于2019年9月20日推出的Harlopi Tape是一种补丁，可供吞咽困难的晚期帕金森氏病患者使用。由于用于治疗帕金森氏病的唯一贴剂是新疗法，因此治疗剂的选择得到了增加。关于新药可能出现的副作用胃肠道症状；嗜睡；头昏眼花，错觉；多巴胺失调综合征由于帕金森氏病药物作用于大脑，因此可能会出现许多与中枢神经有关的副作用，例如嗜睡，头昏眼花和幻觉。胃肠道症状似乎与大脑无关，但它们也会发生的副作用，因为它们还作用于控制食欲和移动肠道的部分。多巴胺失调综合征和运动障碍是不熟悉的术语，但它们是帕金森氏病治疗药物的特征性副作用。精神错乱是指四肢违背您意志的症状。即使您拿着，也可能在不知不觉中将其扔掉。多巴胺失调综合症是一种症状，由于多巴胺的异常释放，性欲异常增加，进食混乱，而使您不得不依赖赌博，因此您无法抑制自己的冲动。如果您对那些不了解情况的人采取看起来异常的动作，则可能是副作用。帕金森氏病药物的临床试验示例正在进行临床治疗试验。临床试验是通过使用潜在的治疗剂确认在实际健康的人和患者的疗效和安全性的试验。日本治疗帕金森氏病的药物Azilect已在早期和晚期帕金森氏病患者中进行了测试，其有效性和安全性得到证实，已在全球50个国家中使用。与FP相比，FP是一种具有相同机理的现有药物，其特点是神经病的风险较低，例如失眠和心脏损害。尽管近一半的副作用发生在临床试验中，但它于2018年6月11日发布，因为与现有的帕金森氏病治疗药物相比没有重大问题。作为副作用，已证实与常规帕金森氏病治疗药物（例如运动障碍，恶心和头痛，嗜睡，幻觉和多巴胺失调综合症）具有相同的副作用。除了治疗剂外，还寻求治疗方法，并且在2019年，在京都大学进行了一项临床试验，其中将使用iPS细胞的神经细胞移植到研究参与者的大脑中。
关于帕金森病药物如何调节阿尔茨海默病病理发展机制的博士论文可能需要全面回顾当前关于该主题的文献，以及更深入地研究该主题的原始研究。论文的第一部分可能涉及对文献的全面回顾，包括对帕金森病药物作用机制的研究、阿尔茨海默病中发生的分子和细胞事件，以及目前对这两种疾病之间关系的理解. 这将涉及深入研究科学文献，包括论文、评论和书籍章节，以全面概述该主题的当前知识状况。论文的第二部分可能涉及原始研究，旨在研究帕金森病药物如何调节阿尔茨海默病病理发展的机制。这可能涉及多种实验方法，例如使用细胞模型的体外研究、使用动物模型的体内研究或使用成像技术的人体研究。该研究可能涉及检验帕金森病药物可以通过调节疾病过程中涉及的特定分子途径来调节阿尔茨海默病的病理发展的假设。这可能涉及使用质谱、转录组学、蛋白质组学或表观遗传分析等技术，以更深入地了解响应帕金森病药物而发生的分子变化。最后，论文将以对调查结果的讨论、对该主题的当前知识的综合以及对未来研究以继续探索该调查领域的建议作为结尾。这篇论文的目标是全面了解帕金森病药物如何调节阿尔茨海默病的病理发展的机制，并为这些使人衰弱的疾病制定新的治疗策略做出贡献。
帕金森病（parkinson’s disease, PD）是继阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）之后第二常见的一种神经退行性疾病，多见于中老年人，患者主要表现为震颤、行动迟缓、肌强直等运动症状和一系列非运动症状。其目前的治疗方案只能缓解患者的症状，并不能阻止PD的进展，而PD是一种进行性恶化的疾病，因此找到能阻止PD进展的治疗方案十分重要。
2018年11月2日美国约翰霍普金斯大学医学院神经退行性疾病和干细胞研究中心Valina L. Dawson和Ted M. Dawson团队在 Science 杂志发表了题为 Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinson’s disease 的研究论文，发现 Poly(ADP-ribose)可以增强α-synuclein毒性，促进α-synuclein聚集，并参与病理性α-synuclein介导的细胞损伤，促进PD进展 。这一发现或许能为阻止PD的进展提供治疗靶点[1]。 Science 杂志同时对此研究结果发表了评论文章[2]。
有没有觉得哪个分子很眼熟？对了，Poly(ADP-ribose) 就是PAR，上一篇文章也有提到哦。
现在咱们一起学习下这篇文章吧。
帕金森病和α-突触核蛋白
帕金森病是一种进行性的神经退行性疾病，患者主要表现为静止性震颤、行动迟缓、肌强直和姿势步态障碍四大运动症状，有的还伴有焦虑、抑郁、睡眠障碍、自主神经功能障碍、认知障碍等非运动症状。
帕金森病主要的病理改变是中脑黑质部多巴胺（dopamine, DA）能神经元减少，残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体（Lewy body）。纤维样的α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）是路易小体的主要成分。
α-syn是在大脑中广泛表达的一种突触前蛋白，生理状态下呈可溶的蛋白单体形式，当其聚集成不溶的纤维样寡聚体，则具有致病性，可引起神经元细胞死亡。病理性的α-syn可以像朊病毒一样在细胞间传播，促进PD进展。
然而是什么引起α-syn的病理性聚集呢？病理性聚集的α-syn又是如何引起细胞死亡的？这些都还不清楚。
PAR与PARP1
Poly(ADP-ribose) （PAR）是Poly(ADP-ribose) polymerase-1（PARP-1）以NAD+为底物合成的产物。细胞核PARP-1和PAR的主要功能是发现各种原因引起的DNA损伤，并启动相应的DNA修复机制。
PARP-1依赖性细胞死亡
PARP-1依赖性细胞死亡（Parthanatos）是一种由于PARP-1激活引起的程序性细胞坏死形式，Parthanatos是根据“par”（PARP-1的酶学产物）+ “thanatos”（希腊语的死亡之神）而命名。
Parthanatos这种细胞死亡形式广泛存在于神经系统疾病、心脏病等疾病中。
因为Parthanatos中PARP-1和PAR可引起细胞死亡，故作者 拟探究PARP-1和PAR是否参与PD中病理性α-syn引起的DA神经元丢失 。
1 α-syn PFF的神经毒性依赖于PARP-1
α-syn预制纤维（a-syn preformed fibrils, α-syn PFF）是一种体外重组的α-syn，能够像体内的α-syn一样聚集成纤维，并能像朊病毒一样在神经元细胞间传播，当其被注射进小鼠的脑内，其S129位点可发生磷酸化，形成p-α-syn（病理性α-syn的一个标志），因此是研究α-syn的一个良好模型。
为了探究α-syn PFF能否激活PARP-1，作者用α-syn PFF处理鼠的原代皮质神经元细胞，WB检测PAR的变化，发现第3-7d PAR的表达逐渐增加直至最高峰，并维持增加状态直到第14d。
PI染色发现PAR的增加伴随着细胞死亡的增加。
用三种PARP抑制剂（ABT-888, AG-014699, BMN 673）处理细胞，则发现可以阻止α-syn PFF诱导的细胞PARP激活和细胞死亡。
α-syn PFF处理细胞能够促进α-syn进行 S129位点的磷酸化形成p-α-syn，并促进水溶性α-syn形成不溶性α-syn，两者都是病理性α-syn的特征。而PARP抑制剂能够明显阻止这些效应。
敲低或敲除PARP-1亦能明显阻止α-syn PFF诱导的PARP激活和细胞凋亡。
敲除PARP-1能够阻止α-syn PFF诱导的α-syn的磷酸化及不溶性α-syn的形成。
用广谱的caspase抑制剂Z-VAD能部分减轻α-syn PFF的毒性，而坏死性凋亡抑制剂Nec-1和自噬抑制剂3-MA无法减轻α-syn PFF诱导的细胞死亡，PARP抑制剂ABT-888则能够阻止α-syn PFF诱导的细胞死亡，说明 α-syn PFF诱导的细胞死亡主要依赖于PARP-1，即parthanatos，而不是通过激活细胞凋亡、坏死或自噬。
上述实验结果显示敲除PARP-1或药物抑制PARP-1能够减少p-α-syn的形成，这种减少会不会是因为细胞内吞的α-syn PFF减少呢？
作者富集细胞内吞体，检测PARP-1敲除和药物抑制条件下内吞体内biotin标记的α-syn PFF含量，发现均与对照组无明显差异，说明PARP-1不影响细胞对α-syn PFF的摄入。
背景介绍中提到α-syn PFF能像朊病毒般在细胞间传播，促进PD进展，那它的这种细胞间传播的特性是否也依赖于PARP-1呢？
作者进行了微流控室实验，首先通过微流体装置将α-syn PFF加入到chamber 1 (C1)，第14d再检测chamber 2 (C2) 和chamber 3 (C3)中是否出现α-syn，即α-syn PFF是否有传播功能。
结果显示WT神经元组第14d可在C2和C3中可检测到p-α-syn， 而PARP-1 KO组基本检测不到，说明 α-syn PFF的传播功能也依赖于PARP-1。
2 α-syn PFF通过NO诱导的DNA损伤激活PARP-1
第一部分已经证明α-syn PFF能够激活PARP-1，并通过PARP-1发挥其神经毒性作用，那么α-syn PFF是如何激活PARP-1的呢？
作者发现用α-syn PFF处理神经元细胞或将其直接注射到小鼠脑内，可引起细胞的NO水平增加及DNA损伤增加。
用NO合成酶抑制剂L-NAME处理神经元细胞或小鼠大脑，则可以抑制α-syn PFF诱导的NO合成、DNA损伤及PARP-1激活。
此外NO合成酶抑制剂还可以抑制α-syn PFF诱导的细胞死亡。
以上说明 α-syn PFF通过激活NO合成酶，引起DNA损伤，激活PARP-1，通过parthanatos引起细胞死亡。
3 α-syn PFF通过PAR介导DA神经元丢失
前面已经证明α-syn PFF通过parthanatos引起细胞死亡，那么这一通路会不会跟PD中DA神经元的丢失有关？
向小鼠一侧的纹状体内注射α-syn PFF可激活PARP-1，增加PAR水平，而敲除PARP-1或用PARP-1抑制剂处理后，可阻止α-syn PFF诱导的PAR水平增加，减轻α-syn PFF的神经毒性。
同时，注射α-syn PFF 6个月后，WT小鼠注射侧DA神经元减少约50%，而PARP-1敲除组和PARP-1抑制剂处理组小鼠的DA神经元无明显减少。
酪氨酸羟化酶（Tyrosine hydroxylase, TH）是DA合成的关键酶，作者发现用α-syn PFF处理WT小鼠后，TH和多巴胺转运子（DA transporter, DAT）水平均明显降低，而敲除或抑制PARP-1，可阻止该现象。
此外，α-syn PFF处理的WT小鼠纹状体DA和DA代谢产物含量明显减少，PARP-1 KO组和PARP-1抑制剂处理组无明显变化。
向WT小鼠大脑注射α-syn PFF可引起小鼠爬杆试验（pole test）时间延长，握力试验（grip strength）力量降低，敲除PARP-1或PARP-1抑制剂处理则可缓解α-syn PFF引起的PD运动症状。
4 PAR促进α-syn纤维化
既往研究显示PAR能够导致固有无序蛋白液体分层，引起其聚集，那么PAR能否促进α-syn聚集呢？
在加或不加PAR的条件下，作者观察α-syn单体孵育一段时间后聚合物的生成情况，发现不加PAR时，α-syn单体孵育72h才出现不同分子量的α-syn聚合物，而加了PAR，24h即出现不同分子量的α-syn聚合物。
不同孵育温度或不同浓度的PAR可引起α-syn纤维化效率的不同（原文Fig. S7A-C）。
荧光染料硫黄素T（thioflavin T fluorescence, ThT）可用于淀粉样纤维聚集过程的定性定量监测。通过ThT荧光监测可见PAR能明显促进α-syn聚集。
透射电镜观察到不加PAR时，α-syn单体孵育72h才出现α-syn寡聚体纤维，而加了PAR，12h即可看到α-syn寡聚体的形成。
因为PAR是个高度带负电的分子，为排除PAR引起的α-syn聚集是由于蛋白间的电荷相互作用，作者研究了同样带负电的PolyA分子对α-syn聚集的影响，发现其并没有显著促进α-syn聚集。
Overlay assay显示PAR与α-syn之间有相互作用，而ADP ribose（ADPr）单体与α-syn之间没有相互作用，也不影响α-syn的聚集。
PARP-1能够促使蛋白发生ADP核糖基化，那么它会使α-syn发生核糖基化吗？
体外核糖基化实验（IVRA）显示不会。
Overlay assay和Co-IP均显示α-syn与PAR之间存在相互作用，作者运用deletion analysis和Co-IP确认α-syn通过其氨基端与PAR作用。
为了探究内源性的PAR生成是否能促进α-syn聚集，作者用N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)处理过表达α-syn的原代鼠皮质神经元细胞，发现NMDA可激活PARP，引起α-syn聚集，而敲除PARP-1或用PARP-1抑制剂处理后，α-syn不再聚集。
在过表达α-syn的PARP-1 WT型和PARP-1 KO型细胞中外源给予PAR，均可rescue α-syn的聚集。
在过表达WT型α-syn和α-syn A53T的神经母细胞瘤SH-SY5Y中，给予PARP激活剂MNNG可促进α-syn聚集，敲除PARP-1或给予PARP-1抑制剂后，α-syn聚集减少，外源补充PAR则可同样rescue PARP-1敲除或抑制引起的α-syn聚集减少。
5 PAR增强α-syn PFF的体外毒性
前面证明了PAR与α-syn PFF结合，那么这种结合会改变α-syn PFF的生物物理属性吗？
作者用蛋白酶K（proteinase K）消化α-syn PFF处理的和PAR-α-syn PFF处理的细胞，发现PAR-α-syn PFF处理的细胞更能抵抗PK的消化，提示PAR-α-syn PFF可能折叠的更紧密。
第一部分已经证明了α-syn具有神经毒性，作者大致重复第一部分的实验，如PAR促进细胞死亡（原文Fig. S10）、促进p-α-syn生成、促进不溶性α-syn生成、促进α-syn的内吞和传播（原文Fig. S11），证明PAR能明显增强α-syn的体外毒性。
6 PAR增强α-syn PFF的体内毒性
为了探究PAR对α-syn PFF体内毒性的影响，作者将α-syn PFF或PAR–α-syn PFF注射到小鼠一侧的纹状体内，发现注射PAR–α-syn PFF组更早出现DA神经元的丢失，更早形成p-α-syn，且p-α-syn的水平明显高于注射α-syn PFF组。
此外，与α-syn PFF相比，PAR–α-syn PFF明显促进DA及其代谢产物的丢失（原文Fig. S13），TH和DAT水平下降（原文Fig. S14），小鼠爬杆实验和握力实验表现变得更差。
7 PD患者脑脊液PAR水平增加
作者检测两个独立队列的PD患者和对照者的脑脊液（CSF）的PAR水平，均发现PD患者CSF的PAR水平明显增加，且PAR的水平与疾病持续时间和Hoehn & Yahr分期呈正相关。
此外，作者发现PD患者黒质（substantia nigra, SN）的PAR水平也明显增加，这一点与既往的研究结果一致。
病理性α-syn通过激活NO合成酶，诱导DNA损伤，激活PARP-1，产生的PAR促进病理性α-syn的生成，通过parthanatos引起细胞死亡。敲除或降低PARP-1可抑制病理性α-syn的毒性。PAR可在体内和体外增强病理性α-syn的毒性，形成前馈循环。PD患者的脑脊液和黒质的PAR含量明显增加。以上提示PARP-1的激活参与PD的进展，因此抑制PARP-1的激活有望阻止PD中DA神经元的进行性丢失。
此图为全文的故事图解。
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参考文献
[1] Kam TI, et al. Poly(ADP-ribose) drives pathologic alpha-synuclein neurodegeneration in Parkinson's disease [J]. Science (New York, NY), 2018, 362(6414).
[2] Brundin P, et al. Cancer enzyme affects Parkinson's disease [J]. Science (New York, NY), 2018, 362(6414): 521-522.
帕金森综合征积极治疗，配合康复锻炼，一般进过五年到八年以后会逐渐进入晚期，如果不干预治疗，三到五年就进入晚期了。
帕金森氏病是老年人比较常见的神经系统变性疾病，一般临床常表现为。一般三年之内属于早期，三年到十年属于帕金森病中期，这期间患者病情逐渐发展，身体耐药性出现，副作用比较大，晚期是药物彻底失效，还是因人而异，并不是所有患者都是按照这个轨迹发展。要根据患者的体质有所不同的，所以建议从现在开始，每天注重锻炼，这样可以延缓发病。
帕金森病的最新治疗方法帕金森病的发病机理与中医临床治疗方法黄金兰中国石油吉林石化公司化工医院，吉林吉林132021摘要：本文研究了中医对帕金森病发病机理，认为人的情绪变化是引起帕金森病的发病主因；本文还给出了中医治疗方法，利用中药和针刺手段治疗多例帕金森病。本文给出了全世界第一位帕金森病治愈的患者案例以及正在接受治疗的帕金森病患者的治疗情况。本文论证了中医治疗帕金森病是世界上唯一的最发达、最科学、最全面、最系统、最安全、最环保、最有效、最价廉、痛苦最小的、能够治愈帕金森病的方法。主题词：中医；帕金森；机理；情绪；血管收缩；治疗方法；针刺；中药一、前言James Parkinson 医生于1817 年首次描述帕金森病的概念、病程和特征性临床症状，直至1877 年Jean Martin Charcot 医生方命名其为帕金森病并广为熟知[1]。根据国际统计数据显示，目前，中国帕金森病患者人数已达到约200多万人，约占全球50％。帕金森发病正呈现年轻化趋势，临床治疗中不乏低于40岁发病的青年帕金森患者；75岁以上的老人患病率高达10％，但患者中约有48％的人并没有意识到自己患病，早期帕金森病的延误治疗率高达60％。帕金森病又称震颤麻痹，其运动症状表现为静止时肢体不自主地震颤，肌强直、运动迟缓以及姿势平衡障碍等，初期有些病人会出现面部肌肉运动减少，表情呆板、语调低沉、自主神经功能紊乱和精神症状。晚期，疼痛、感觉异常、吞咽困难、便秘、皮肤溃烂、智力减退等等，导致患者生活不能自理。20 世纪50 年代以后，研究者们陆续发现帕金森病患者黑质、蓝斑等神经核团存在路易小体，逐渐明确帕金森病的病理学特征。Arvid Carlsson 和Isamu Sano 发现帕金森病患者脑组织多巴胺缺乏，从而研发出左旋多巴药物[2]。Carlsson 教授确定多巴胺为脑组织信息传递者的贡献，使他最终获得2000 年的诺贝尔医学奖。但是到目前为止，还没有一例帕金森患者通过西药方法治疗痊愈的病例。也就是说，目前西医还无法治愈帕金森病。更多的西方科研人员把研究的重点放在寻找控制患者震颤的方法上，例如：电击、腕表等，这些都是治标不治本的方法。国内中医科研人员对于帕金森病的帕金森病病理机制及中药防治帕金森病的研究还处于实验研究之中[3]。因此，寻找真正能够全面、系统治愈帕金森病的方法迫在眉睫。二、中医对帕金森病发病机理的研究成果中医认为帕金森病是因人的情绪变化引起的，即喜、怒、忧、思、悲、恐、惊。当人的情绪出现剧烈变化时，人体内全身血管收缩，血液循环不通畅。人体内各个器官的工作都需要通过血液循环把各个器官所需要的营养物质带到各个器官使之维持正常工作。如果人体长时间处于血液循环不通畅的情况，那么各个器官就无法得到各种所需的营养物质，因此也就无法正常工作，就会表现出各种疾病症状。帕金森病实际上是一种综合征，全身出现各种疾病，这恰恰就是全身血液循环不畅的具体表现。除了情绪变化之外，饮食辛辣、大量饮酒、大鱼大肉、运动量少（好逸恶劳），也同样会使全身血管收缩，尤其是头部的血管收缩更为明显，使血液循环不通畅，不能给中脑黑质提供充足的营养物质以维持正常的生理功能。帕金森病的一个主要症状就是双手或者单手发抖，这是因为神经无法控制手部的活动。那么神经为什么会无法控制手部的活动呢？这是因为神经若要工作，就必须得到血液循环输送来的营养物质的供给才能正常工作。西医认为帕金森病患者脑组织多巴胺缺乏，那么脑组织为什么会缺乏多巴胺呢？就是因为脑组织无法得到血液循环输送来的营养物质的供给，所以脑组织就无法正常工作，无法发挥正常功能，也必然无法正常分泌多巴胺。帕金森病患者的另外一个症状就是全身皮肤干燥，这也正是收缩的血管导致血液循环不畅通，皮肤得不到充足的营养，就会发干、瘙痒。帕金森病患者还有严重的便秘，这也正是小肠和大肠处的血液循环不畅通导致小肠和大肠蠕动功能减弱，大便在小肠和大肠处停留的时间过长，就会出现大便秘结，无法排出的情况。血液循环就像交通道路一样保证人体需要的营养物质到达身体各处，维持人体正常的生理活动。如果血管长期收缩、血液循环不畅，人体正常的生理活动不能进行，那么就会导致出现帕金森综合征。三、中医治疗方法基于上述帕金森病发病机理，中医临床治病的方法之一就是采用针刺的手段，通过刺激穴位，使血管舒张。针刺头部以及震颤麻痹的肢体，使全身血管扩张，尤其是头部血管（即中脑黑质周围的血管）扩张，血液流量增大，大量营养物质被输送到黑质部位。中脑黑质的神经元功能恢复，多巴胺分泌正常，达到治疗目的。针刺是从体外刺激血管舒张。中医临床治病的另外一种重要的方法就是服用中药，通过服用清热解毒、化痰燥湿、活血化瘀类草药，使全身血管扩张，血液流量增大，大量营养物质被输送到黑质部位，达到了治疗目的。中药是从体内刺激血管舒张。帕金森病的治疗时间根据病人的患病时间长短而有多少不同。患病时间短，治疗周期短。患病时间长，治疗周期也长。随着治疗的不断深入，病人的病情逐渐好转，症状逐渐消失，慢慢的生活可以自理，直到最后完全治愈。针刺治疗，方法简单，患者的痛苦小。中药价格低廉，患者的治疗费用低。西医治疗帕金森病的药物为多巴胺，分子式为C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2，化学名称为4-(2-氨基乙基)-1,2-苯二酚，英文名为Dopamine。服用多巴胺之后会出现下列症状：胸痛、呼吸困难、心悸、心律失常（尤其用大剂量）、全身软弱无力感；心跳缓慢、头痛、恶心呕吐；长期应用大剂量或小剂量用于外周血管病患者，出现的反应有手足疼痛或手足发凉；外周血管长时期收缩，可能导致局部坏死或坏疽；过量时可出现血压升高，此时应停药。由此可以看出，服用多巴胺不但无法治疗帕金森病，而且还会增加很多疾病。帕金森病的历史已近200 年，在这200年里，西医对于帕金森病的研究没有任何进展，这也恰恰证明了单一的药物是无法对抗帕金森病所表现出来的如此之多的症状。中药的来源是植物，绿色、安全、环保、无毒、无害。药物本身安全，同时，熬药的整个过程就如同家里做饭一样，安全、环保。中药最大的好处就是没有任何副作用。与西药单一的纯物质不同，一副中药是由十几味甚至几十味中药组成的混合物，一味中药里就含有几十种物质，因此一副中药里含有几百种甚至上千种物质。因此，中医是通过中药对人体进行全面、系统的治疗。中医开方用药的关键是因时、因人而适，也就是说同病异治、异病同治。中医的治疗最强调的是时间、季节。所谓的因时治宜就是同样一种病根据季节的不同而用药不同，即春夏秋冬的用药都不相同，这就是中国文化的“天人合一”的理念。药方要处于一种动态的变化中，要随着季节的变化而变化。通过体内和体外两种方式共同使全身血管舒张，就可以彻底治疗帕金森病。下面是多年来已经治愈的第一个帕金森病患者的案例以及目前正在接受治疗的帕金森病患者的治疗情况：病例1：王女士，67岁，是全世界第一个帕金森病治愈的人王女士40多岁时开始出现手抖、双手和双脚麻木、没有知觉、肿胀，经过西医诊断为神经性痉挛。2011年，病情加重，紧张时发抖的特别严重，一只眼睛无法睁开，脸抖、嘴抖、口干、便秘、浑身皮肤瘙痒，还患有高血压（115/220）、冠心病和严重的风湿，开始接受中医的针刺和中药治疗。该患者没有服用过西药多巴胺。针刺部位：双手、头部、半个身子中药：清热解毒、化痰燥湿、活血化瘀类草药，例如：公英、地丁、栀子、黄连、黄芩、龙胆草等等。治疗半年之后，双手和双脚开始出现知觉，大便畅通、皮肤不再瘙痒、口干症状消失，眼睛可以睁开。经过一年的治疗，面部白净，满头白发中出现了黑头发，脸上的皱纹减少。治疗的第三年时，患者开始停止服用降压药，血压为90/130。经过五年的治疗，患者的所有帕金森病症状全部消失，彻底治愈，同时该患者的高血压和冠心病也完全治愈。下图为患者接受头部针刺时的照片：下图为患者接受头部针刺时的照片：头部针刺照片双手针刺照片左腿针刺照片图1：王女士——全世界第一个帕金森病治愈的患者接受针刺治疗的照片由于该患者还患有严重的风湿病，又经过了半年多的治疗，已经完全痊愈。病例2：刘先生，75岁刘先生2007年发现换上了帕金森病，两腿僵硬、麻木、没有知觉、夜间双腿震颤、不能卧床、无法入睡、睾丸和阴囊处溃烂、咳痰困难、严重便秘、口干、皮肤干、全身皮肤瘙痒，生活不能自理。服用西药多巴胺，每天5.5片。2015年6月开始接受中医的针刺和中药治疗。针刺部位：双手、双脚、腰部、腿部、头部中药：清热解毒、化痰燥湿、活血化瘀类草药，例如：石膏、知母、花粉、芦根、栀子、大青叶等等。经过两年的治疗，两腿不麻、不僵硬、恢复知觉。大便通畅、咳痰容易，且痰量很少，入睡时间延长，口干、皮肤干、全身皮肤瘙痒的症状消失，睾丸和阴囊的溃烂部位开始结痂，多巴胺的服用量减少到每天3片。下图为患者接受治疗时的照片：图2：刘先生接受针刺治疗的照片目前该患者还在继续接受治疗。病例3：徐女士，年龄65岁徐女士2011年出现手抖、嘴抖、腿抖、脚抖、心脏抖、鼻子干、口干、皮肤干、全身皮肤瘙痒、便秘、语言障碍、心神不定、吞咽困难、行动困难、身体右半侧僵硬、翻身困难、生活不能自理，西医诊断为帕金森病，同时还患有严重的心脏病。西医提供的治疗方法就是服用多巴胺和安坦和注射血塞通和脑血栓类药物。2016年4月份开始接受中医的针刺和中药治疗。针刺部位：右手、右腿、头部中药：清热解毒、化痰燥湿、活血化瘀类草药，例如：当归、白芍、香附、青皮、川楝子、香橼、佛手、公英等等。经过一年多的治疗，徐女士的心脏病明显好转，手抖、嘴抖、腿抖、脚抖、心脏抖的症状明显减轻，平时不抖，只有紧张时才会出现颤抖的症状；鼻子干、口干、皮肤干、全身皮肤瘙痒的症状已经消失，大便畅通、语言表达正常、行动正常，生活完全能够自理。已经停止服用安坦，多巴胺的服用量从每天2片减少到1片。下图为患者接受治疗时的照片：头部针刺照片右腿针刺照片右手针刺照片图3：徐女士接受针刺治疗的照片目前该患者还在继续接受治疗。病例4：安先生，72岁安先生2013年开始出现一只手抖，站立不稳、走路前倾、手脚僵硬、没有知觉、无法穿衣、起床，生活不能自理，集中力差、吞咽困难、吃饭慢、便秘、鼻子干、口干、皮肤干、全身皮肤瘙痒、睡眠差、梦多。一直服用多巴胺，每天服用两片。2016年12月份开始接受中医的针刺和中药治疗。针刺部位：右手、双脚、腿部、头部中药：清热解毒、化痰燥湿、活血化瘀类草药，例如：夏枯草、龙胆草、黄芩、柴胡、密蒙花、黄连、石膏、知母等等。治疗八个月之后，手抖症状明显减轻，大便通畅、鼻子干、口干、皮肤干、全身皮肤瘙痒的症状消失。下图为患者接受治疗时的照片：头部针刺照片右手针刺照片腿部针刺图4：安先生接受针刺治疗的照片从右侧的照片中可以看出，老人的右手和右腿上的皮肤非常干。目前该患者还在继续接受治疗。四、结束语老子曰：“大道至简”。中医认为帕金森病是由于舒张的血液收缩造成血液循环不畅，导致身体各个组织和器官得不到营养的供给，出现各种各样的症状。中医临床的治疗方法就是针刺加中药，通过内外兼治的手段对帕金森病患者进行全面、系统的治疗，使得患者的所有病症全部得到治疗。通过中医的治疗手段，帕金森病患者可以完全治愈。当西医还在大刀阔斧地进行研究和发展的时候，中医早已登上了医学之巅，找到了彻底治疗帕金森病的方法。这也说明了中医治疗帕金森病是世界上唯一的最发达、最科学、最全面、最系统、最安全、最环保、最有效、最价廉、痛苦最小的、能够治愈帕金森病的方法。参考文献[1]纪勇. 阿尔茨海默病200年[J]. 中国现代神经疾病杂志, 2014, 14:156,160.[2]王晓丹，纪勇。帕金森病200年史话[J].中国现代神经疾病杂志，2017，17(1): 5-8[3] 熊佩，陈忻，张楠.帕金森病病理机制及中药防治帕金森病实验研究进展[J].中国中药杂志, 37(5): 686-691作者介绍：黄金兰，女，1966年6月23日生，籍贯为广西省灵山县，毕业于长春中医学院，现就职于中国石油吉林石化公司化工医院，长期从事中医临床医疗工作。在工作期间，学习了所有中医古籍，全面掌握了历史上所有医家的著作，总结出独特的中医治疗方法，先后治愈了帕金森、糖尿病、尿毒症、白血病、甲状腺疾病、胃癌、肺癌、骨癌、心脏病、强直性脊柱炎、神经系统疾病、尿潴留症、胃肠道胀气等各种疾病。2015年被评为中国石油吉林石化公司化工医院巾帼英雄，2016年被评为中国石油吉林石化公司化工医院先进工作者。联系电话：联系电话：0086－或者电子邮件：459945143@qq.comParkinson’s Disease Pathogenesis and Clinical Therapy in Traditional Chinese MedicineJin-lan Huang(Employees’ Hospital of Jilin Petrochemical Company, PetroChina, Jlin, Jilin 132021,China)Abstract: This paper focuses on the study on Parkinson pathogenesis and therapy traditional Chinese medicine. It is believed in Traditional Chinese medicine that Parkinson is caused by human emotions and cured by both herb tea and acupuncture. The first successful case in the world is given. In addition, other cases under treatment of Parkinson’s disease are described. This paper discloses that the clinical therapy of traditional Chinese medicine is solely the most advanced, scientific, comprehensive, systemic, environment-friendly and effective, safest, cheapest and least painful method for successful treatment of Parkinson’s disease in the world.Key Word: traditional Chinese medicine; Parkinson’s disease; blood vessel shrinkage; pathogenesis; therapy; acupuncture; herb tea
帕金森病是一个锥体外系疾病，主要病变是黑质，蓝斑及迷走神经背核等处色素细胞变性坏死，多巴胺递质生成障碍，导致多巴胺和胆碱能系统不平衡，出现了缓慢进展的震颤，少动，肌强直和姿势步态异常。目前发现，帕金森病患者在临床出现症状之后到最终卧床，大约需要17~20年左右的时间，而研究发现，在帕金森病临床症状出现前20年，在上述部位的多巴胺能神经元就已经开始出现变性减少了，在此期间主要表现为帕金森病的非运动症状，嗅觉减退，便秘，快速眼动期睡眠障碍等等，这样算来一个帕金森病患者在非运动症状出现之后，应该是约有40年左右的时间到达晚期。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，也是最常见的运动障碍之一。全世界约有500万患者正在忍受着帕金森病的困扰，近几年，帕金森患者也趋于年轻化，“青少年型帕金森病”患者占据总患者人数的10%左右。 目前帕金森病被认为是一种流行病。这将给社会带来越来越大的负担，包括经济方面的负担，以及患者及其家庭生活质量方面的负担。 01 帕金森病与免疫力下降有关 帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。当患者出现临床症状时，黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上，纹状体DA含量减少在80%以上。 帕金森病的确切病因至今未明。除了年龄老化、遗传因素之外，睡眠不好、焦虑、吸烟、经常接触杀虫剂和除草剂等农药均可能是导致帕金森病的“罪魁祸首”。总之，帕金森病可能是多个基因和环境因素相互作用的结果。 近年来，帕金森病已不再被认为是特定于大脑的疾病，科学家也越来越认识到免疫系统和中枢神经系统之间的功能联系。 2010年，美国纽约州沃兹沃斯中心等机构研究人员对2000多名帕金森氏症患者和2000名健康人员进行研究。他们发现，人体白细胞抗原—DR区域内有一个基因变异与帕金森氏症密切相关。人体白细胞抗原—DR区域内包含大量与人类免疫系统相关的基因。这意味着免疫系统可能在帕金森氏症病情发展过程中起重要作用[1]。 2016年，由蒙特利尔大学的Michel Desjardins博士，及麦吉尔大学蒙特利尔神经学研究所和医院的Heidi McBride博士领导的一个科学家小组，发现了两个与帕金森病(PD)相关的基因是免疫系统的重要调控因子，提供了直接的证据表明帕金森病与自身免疫疾病的联系。研究论文发布在6月23日的《细胞》（Cell）杂志上[2]。 这些发现为探索人体免疫系统与帕金森氏症之间的关系提供了新依据。由此可见，免疫力下降或有可能导致帕金森病风险升高。 02 帕金森病传统的治疗手段 目前，对于帕金森病的治疗手段主要有药物治疗、手术治疗等。 药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段，以达到有效改善症状、提高生活质量和工作能力为目标。左旋多巴和多巴胺激动剂仍是目前较为有效的药物，但这些治疗可能带来运动障碍等副作用或者药效会渐渐消失。应用疗效主要是改善症状，但尚不能阻止病情的进展。 手术治疗是药物治疗的一种有效补充，主要有神经核毁损术和脑深部电刺激术（DBS）。手术可以明显改善运动症状，尤其对肢体震颤和肌强直有较好的疗效，但对姿势步态障碍等躯体性中轴症状则无明显作用。无法根治疾病，术后仍需继续使用药物治疗。 目前尚无有效的预防措施阻止疾病的发生和进展。传统的药物治疗和外科手术治疗只能缓解改善部分临床症状，不能从根本上治疗帕金森病，并不能阻止或逆转帕金森病的病理进展。因而，临床迫切需要其他的治疗手段来攻克这一难题。 03 再生疗法带来新的希望 1979年，人类首次用细胞替代疗法治疗帕金森病[3]，从此开启了干细胞治疗帕金森病的新纪元。干细胞技术被认为具有更为持久治疗的可能性，这种方法主要是通过植入新的、能够生成多巴胺的细胞来替代退化的神经元，是有效治疗帕金森的新希望。 目前，应用于帕金森病临床治疗研究的干细胞主要有神经干细胞、胚胎干细胞、间充质干细胞和诱导多能干细胞等。研究表明，不同类型不同来源的干细胞在帕金森病治疗中均能够发挥神经再生与修复的作用。 干细胞移植治疗帕金森病主要作用机制是利用其分泌神经营养因子、免疫调节等发挥神经保护功能，促进损伤的多巴胺能神经元修复，或者将其诱导分化为多巴胺能神经元替代体内损伤的多巴胺能神经元，发挥细胞替代作用[4]。 从网站我们发现目前临床上有25项与帕金森病相关的干细胞治疗登记在案，其中在中国的有2项。其中一项是河南郑州的I/II期开放标签非随机临床试验，目的是评估人胚胎干细胞来源的神经前体细胞脑内移植治疗帕金森病的安全性和有效性。另外一项是江苏苏州的人类神经干细胞治疗帕金森病的安全性和有效性评价研究。 2020年，来自佐治亚大学再生生物科学中心的研究人员发表了一项新研究，他们发现NK细胞能够抑制一系列细胞变化，从而阻止帕金森病的发展[5]。这一研究突显了NK细胞不仅充当攻击入侵者的有效清除剂，而且对于调节和抑制脑组织的炎症和蛋白质团块可能是至关重要的。而炎症和蛋白质团块恰好是帕金森病和其他神经退行性疾病的标志。相关研究结果发表在《PNAS》杂志上。 04 小结 尽管帕金森的病因暂不明确，但帕金森的发病率和患病率均随年龄的增高而增加，这说明帕金森与身体的衰老、免疫力的下降有关。因此，预防帕金森病大致要做到以下几点：规律作息，增强体质，加强脑力活动，提高免疫力，避免接触对人体神经系统有毒的物质，预防脑动脉硬化，特别是60岁以上或有家族史的高危人群更要加强自我检测。 事实上，细胞替代疗法可能是一种可行的帕金森病的治疗方法[6]。越来越多的研究者将治疗帕金森病的目光转向细胞疗法。相信随着研究的进展，通过解决疾病主要病因，细胞治疗将是帕金森病治疗的一个新的里程碑。 参考文献： [1]Taye H Hamza, Cyrus P Zabetian，et al.Common genetic variation in the HLA region is associated with late-onset sporadic Parkinson's disease[J].Nature Genetics,2010-08-17. [2]Parkinson’s Disease-Related Proteins PINK1 and Parkin Repress Mitochondrial Antigen Presentation. Cell, 2016; DOI: 10.1016/j.cell.2016.05.039 [3]Perlow M , Freed W , Hoffer B , et al. Brain grafts reduce motor abnormalities produced by destruction of nigrostriatal dopamine system[J]. Science, 1979, 204(4393):643-647. [4]孙守家.GDNF基因修饰人脂肪间充质干细胞移植治疗帕金森病小鼠模型的研究[D].http://cdmd.cnki.com.cn/Article/CDMD-10487-1018210483.htm [5]Rachael H. Earls, Kelly B. Menees,et al.NK cells clear α-synuclein and the depletion of NK cells exacerbates synuclein pathology in a mouse model of α-synucleinopathy[J].PNAS,2020,(1). [6]Kai-C. Sonntag, Bin Song, Nayeon Lee,et.al. Pluripotent Stem Cell-based therapy for Parkinson’s disease: current status and future prospects. Prog Neurobiol. 2018 Sep; 168: 1–20.
帕金森病（parkinson’s disease, PD）是继阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）之后第二常见的一种神经退行性疾病，多见于中老年人，患者主要表现为震颤、行动迟缓、肌强直等运动症状和一系列非运动症状。其目前的治疗方案只能缓解患者的症状，并不能阻止PD的进展，而PD是一种进行性恶化的疾病，因此找到能阻止PD进展的治疗方案十分重要。
2018年11月2日美国约翰霍普金斯大学医学院神经退行性疾病和干细胞研究中心Valina L. Dawson和Ted M. Dawson团队在 Science 杂志发表了题为 Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinson’s disease 的研究论文，发现 Poly(ADP-ribose)可以增强α-synuclein毒性，促进α-synuclein聚集，并参与病理性α-synuclein介导的细胞损伤，促进PD进展 。这一发现或许能为阻止PD的进展提供治疗靶点[1]。 Science 杂志同时对此研究结果发表了评论文章[2]。
有没有觉得哪个分子很眼熟？对了，Poly(ADP-ribose) 就是PAR，上一篇文章也有提到哦。
现在咱们一起学习下这篇文章吧。
帕金森病和α-突触核蛋白
帕金森病是一种进行性的神经退行性疾病，患者主要表现为静止性震颤、行动迟缓、肌强直和姿势步态障碍四大运动症状，有的还伴有焦虑、抑郁、睡眠障碍、自主神经功能障碍、认知障碍等非运动症状。
帕金森病主要的病理改变是中脑黑质部多巴胺（dopamine, DA）能神经元减少，残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体（Lewy body）。纤维样的α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）是路易小体的主要成分。
α-syn是在大脑中广泛表达的一种突触前蛋白，生理状态下呈可溶的蛋白单体形式，当其聚集成不溶的纤维样寡聚体，则具有致病性，可引起神经元细胞死亡。病理性的α-syn可以像朊病毒一样在细胞间传播，促进PD进展。
然而是什么引起α-syn的病理性聚集呢？病理性聚集的α-syn又是如何引起细胞死亡的？这些都还不清楚。
PAR与PARP1
Poly(ADP-ribose) （PAR）是Poly(ADP-ribose) polymerase-1（PARP-1）以NAD+为底物合成的产物。细胞核PARP-1和PAR的主要功能是发现各种原因引起的DNA损伤，并启动相应的DNA修复机制。
PARP-1依赖性细胞死亡
PARP-1依赖性细胞死亡（Parthanatos）是一种由于PARP-1激活引起的程序性细胞坏死形式，Parthanatos是根据“par”（PARP-1的酶学产物）+ “thanatos”（希腊语的死亡之神）而命名。
Parthanatos这种细胞死亡形式广泛存在于神经系统疾病、心脏病等疾病中。
因为Parthanatos中PARP-1和PAR可引起细胞死亡，故作者 拟探究PARP-1和PAR是否参与PD中病理性α-syn引起的DA神经元丢失 。
1 α-syn PFF的神经毒性依赖于PARP-1
α-syn预制纤维（a-syn preformed fibrils, α-syn PFF）是一种体外重组的α-syn，能够像体内的α-syn一样聚集成纤维，并能像朊病毒一样在神经元细胞间传播，当其被注射进小鼠的脑内，其S129位点可发生磷酸化，形成p-α-syn（病理性α-syn的一个标志），因此是研究α-syn的一个良好模型。
为了探究α-syn PFF能否激活PARP-1，作者用α-syn PFF处理鼠的原代皮质神经元细胞，WB检测PAR的变化，发现第3-7d PAR的表达逐渐增加直至最高峰，并维持增加状态直到第14d。
PI染色发现PAR的增加伴随着细胞死亡的增加。
用三种PARP抑制剂（ABT-888, AG-014699, BMN 673）处理细胞，则发现可以阻止α-syn PFF诱导的细胞PARP激活和细胞死亡。
α-syn PFF处理细胞能够促进α-syn进行 S129位点的磷酸化形成p-α-syn，并促进水溶性α-syn形成不溶性α-syn，两者都是病理性α-syn的特征。而PARP抑制剂能够明显阻止这些效应。
敲低或敲除PARP-1亦能明显阻止α-syn PFF诱导的PARP激活和细胞凋亡。
敲除PARP-1能够阻止α-syn PFF诱导的α-syn的磷酸化及不溶性α-syn的形成。
用广谱的caspase抑制剂Z-VAD能部分减轻α-syn PFF的毒性，而坏死性凋亡抑制剂Nec-1和自噬抑制剂3-MA无法减轻α-syn PFF诱导的细胞死亡，PARP抑制剂ABT-888则能够阻止α-syn PFF诱导的细胞死亡，说明 α-syn PFF诱导的细胞死亡主要依赖于PARP-1，即parthanatos，而不是通过激活细胞凋亡、坏死或自噬。
上述实验结果显示敲除PARP-1或药物抑制PARP-1能够减少p-α-syn的形成，这种减少会不会是因为细胞内吞的α-syn PFF减少呢？
作者富集细胞内吞体，检测PARP-1敲除和药物抑制条件下内吞体内biotin标记的α-syn PFF含量，发现均与对照组无明显差异，说明PARP-1不影响细胞对α-syn PFF的摄入。
背景介绍中提到α-syn PFF能像朊病毒般在细胞间传播，促进PD进展，那它的这种细胞间传播的特性是否也依赖于PARP-1呢？
作者进行了微流控室实验，首先通过微流体装置将α-syn PFF加入到chamber 1 (C1)，第14d再检测chamber 2 (C2) 和chamber 3 (C3)中是否出现α-syn，即α-syn PFF是否有传播功能。
结果显示WT神经元组第14d可在C2和C3中可检测到p-α-syn， 而PARP-1 KO组基本检测不到，说明 α-syn PFF的传播功能也依赖于PARP-1。
2 α-syn PFF通过NO诱导的DNA损伤激活PARP-1
第一部分已经证明α-syn PFF能够激活PARP-1，并通过PARP-1发挥其神经毒性作用，那么α-syn PFF是如何激活PARP-1的呢？
作者发现用α-syn PFF处理神经元细胞或将其直接注射到小鼠脑内，可引起细胞的NO水平增加及DNA损伤增加。
用NO合成酶抑制剂L-NAME处理神经元细胞或小鼠大脑，则可以抑制α-syn PFF诱导的NO合成、DNA损伤及PARP-1激活。
此外NO合成酶抑制剂还可以抑制α-syn PFF诱导的细胞死亡。
以上说明 α-syn PFF通过激活NO合成酶，引起DNA损伤，激活PARP-1，通过parthanatos引起细胞死亡。
3 α-syn PFF通过PAR介导DA神经元丢失
前面已经证明α-syn PFF通过parthanatos引起细胞死亡，那么这一通路会不会跟PD中DA神经元的丢失有关？
向小鼠一侧的纹状体内注射α-syn PFF可激活PARP-1，增加PAR水平，而敲除PARP-1或用PARP-1抑制剂处理后，可阻止α-syn PFF诱导的PAR水平增加，减轻α-syn PFF的神经毒性。
同时，注射α-syn PFF 6个月后，WT小鼠注射侧DA神经元减少约50%，而PARP-1敲除组和PARP-1抑制剂处理组小鼠的DA神经元无明显减少。
酪氨酸羟化酶（Tyrosine hydroxylase, TH）是DA合成的关键酶，作者发现用α-syn PFF处理WT小鼠后，TH和多巴胺转运子（DA transporter, DAT）水平均明显降低，而敲除或抑制PARP-1，可阻止该现象。
此外，α-syn PFF处理的WT小鼠纹状体DA和DA代谢产物含量明显减少，PARP-1 KO组和PARP-1抑制剂处理组无明显变化。
向WT小鼠大脑注射α-syn PFF可引起小鼠爬杆试验（pole test）时间延长，握力试验（grip strength）力量降低，敲除PARP-1或PARP-1抑制剂处理则可缓解α-syn PFF引起的PD运动症状。
4 PAR促进α-syn纤维化
既往研究显示PAR能够导致固有无序蛋白液体分层，引起其聚集，那么PAR能否促进α-syn聚集呢？
在加或不加PAR的条件下，作者观察α-syn单体孵育一段时间后聚合物的生成情况，发现不加PAR时，α-syn单体孵育72h才出现不同分子量的α-syn聚合物，而加了PAR，24h即出现不同分子量的α-syn聚合物。
不同孵育温度或不同浓度的PAR可引起α-syn纤维化效率的不同（原文Fig. S7A-C）。
荧光染料硫黄素T（thioflavin T fluorescence, ThT）可用于淀粉样纤维聚集过程的定性定量监测。通过ThT荧光监测可见PAR能明显促进α-syn聚集。
透射电镜观察到不加PAR时，α-syn单体孵育72h才出现α-syn寡聚体纤维，而加了PAR，12h即可看到α-syn寡聚体的形成。
因为PAR是个高度带负电的分子，为排除PAR引起的α-syn聚集是由于蛋白间的电荷相互作用，作者研究了同样带负电的PolyA分子对α-syn聚集的影响，发现其并没有显著促进α-syn聚集。
Overlay assay显示PAR与α-syn之间有相互作用，而ADP ribose（ADPr）单体与α-syn之间没有相互作用，也不影响α-syn的聚集。
PARP-1能够促使蛋白发生ADP核糖基化，那么它会使α-syn发生核糖基化吗？
体外核糖基化实验（IVRA）显示不会。
Overlay assay和Co-IP均显示α-syn与PAR之间存在相互作用，作者运用deletion analysis和Co-IP确认α-syn通过其氨基端与PAR作用。
为了探究内源性的PAR生成是否能促进α-syn聚集，作者用N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)处理过表达α-syn的原代鼠皮质神经元细胞，发现NMDA可激活PARP，引起α-syn聚集，而敲除PARP-1或用PARP-1抑制剂处理后，α-syn不再聚集。
在过表达α-syn的PARP-1 WT型和PARP-1 KO型细胞中外源给予PAR，均可rescue α-syn的聚集。
在过表达WT型α-syn和α-syn A53T的神经母细胞瘤SH-SY5Y中，给予PARP激活剂MNNG可促进α-syn聚集，敲除PARP-1或给予PARP-1抑制剂后，α-syn聚集减少，外源补充PAR则可同样rescue PARP-1敲除或抑制引起的α-syn聚集减少。
5 PAR增强α-syn PFF的体外毒性
前面证明了PAR与α-syn PFF结合，那么这种结合会改变α-syn PFF的生物物理属性吗？
作者用蛋白酶K（proteinase K）消化α-syn PFF处理的和PAR-α-syn PFF处理的细胞，发现PAR-α-syn PFF处理的细胞更能抵抗PK的消化，提示PAR-α-syn PFF可能折叠的更紧密。
第一部分已经证明了α-syn具有神经毒性，作者大致重复第一部分的实验，如PAR促进细胞死亡（原文Fig. S10）、促进p-α-syn生成、促进不溶性α-syn生成、促进α-syn的内吞和传播（原文Fig. S11），证明PAR能明显增强α-syn的体外毒性。
6 PAR增强α-syn PFF的体内毒性
为了探究PAR对α-syn PFF体内毒性的影响，作者将α-syn PFF或PAR–α-syn PFF注射到小鼠一侧的纹状体内，发现注射PAR–α-syn PFF组更早出现DA神经元的丢失，更早形成p-α-syn，且p-α-syn的水平明显高于注射α-syn PFF组。
此外，与α-syn PFF相比，PAR–α-syn PFF明显促进DA及其代谢产物的丢失（原文Fig. S13），TH和DAT水平下降（原文Fig. S14），小鼠爬杆实验和握力实验表现变得更差。
7 PD患者脑脊液PAR水平增加
作者检测两个独立队列的PD患者和对照者的脑脊液（CSF）的PAR水平，均发现PD患者CSF的PAR水平明显增加，且PAR的水平与疾病持续时间和Hoehn & Yahr分期呈正相关。
此外，作者发现PD患者黒质（substantia nigra, SN）的PAR水平也明显增加，这一点与既往的研究结果一致。
病理性α-syn通过激活NO合成酶，诱导DNA损伤，激活PARP-1，产生的PAR促进病理性α-syn的生成，通过parthanatos引起细胞死亡。敲除或降低PARP-1可抑制病理性α-syn的毒性。PAR可在体内和体外增强病理性α-syn的毒性，形成前馈循环。PD患者的脑脊液和黒质的PAR含量明显增加。以上提示PARP-1的激活参与PD的进展，因此抑制PARP-1的激活有望阻止PD中DA神经元的进行性丢失。
此图为全文的故事图解。
本文套路如下图所示。
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参考文献
[1] Kam TI, et al. Poly(ADP-ribose) drives pathologic alpha-synuclein neurodegeneration in Parkinson's disease [J]. Science (New York, NY), 2018, 362(6414).
[2] Brundin P, et al. Cancer enzyme affects Parkinson's disease [J]. Science (New York, NY), 2018, 362(6414): 521-522.