海洋生物来源药物先导化合物的研究进展【摘要】 海洋生物中活性物质丰富，本篇文章对国内外近3年来从海洋生物中分离提取到的萜类化合物以及糖苷类化合物进行了归纳，并对其研究趋势进行了展望。这些新发现的萜类化合物广泛分布于海藻、珊瑚、海绵以及一些海洋真菌等海洋生物中，主要以单萜、倍半萜、二萜、三萜结构型式存在；而糖苷类化合物在海藻、海绵、海参、海星等海洋生物中发现大部分以糖苷脂、甾体糖苷、萜类糖苷型式存在。 【关键词】 海洋生物 萜类化合物 糖苷类 生物活性 【Abstract】 Marine organism show some important biological activities. This paper reviews terpenoids and glycosides from marine organism at home and abroad since 2005, and provides scientific evidence for reasonable exploitation and application. Terpenoids are mainly occurred on marine algae, coral, sponge and some fungi by monoterpene, sesquiterpene, diterpene and triterpene. And glycosides with structures of lipid, steroid and terpenoid are distributed to marine algae, sponge, sea cucumber and starfish. 【Key words】 Marine organism; terpenoid; glycoside; bioactivity 海洋是生命之源，由于海洋环境的特殊性，具有高压、低营养、低温（特别是深海）、无光照以及局部高温、高盐等生命极限环境，海洋生物适应了海洋独特的生活环境，必然造就了海洋生物具有独特的代谢途径和遗传背景，必定也会有新的、在许多陆地生物中未曾发现过的新结构类型和特殊生物活性的化合物。 萜类物质是一类天然的烃类物质，其分子中具有异戊二烯(C5H8)的基本单位。故凡由异戊二烯衍生的化合物，其分子式符合(C5H8)n通式的均称萜类化合物(terpenoids)或异戊二烯类化合物（isopenoids）。但有些情况下，在分子合成过程中由于正碳离子引起的甲基迁移或碳架重排以及烷基化、降解等原因，分子的某一片断会不完全遵照异戊二烯规律产生出一些变形碳架，它们仍属于萜类化合物。海洋生物中萜类化合物主要以单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜为主，三萜和四萜种类和数量都较少，且大部分以糖苷形式存在。萜类化合物是海洋生物活性物质的重要组成部分，广泛分布于海藻、珊瑚、海绵、软体动物等海洋生物中，具有细胞毒性、抗肿瘤活性、杀菌止痛等活性作用。 糖苷的分类有多种方法，按照在生物体内是原生的还是次生的可将其分为原生糖苷和次生糖苷（从原生糖苷中脱掉一个以上的苷称为次生苷或次级苷）；按照糖苷中含有的单糖基的个数可将糖苷分为单糖苷、双糖苷、三糖苷等；按照糖苷的某些特殊化学性质或生理活性可将糖苷分为皂苷、强心苷等；按照苷元化学结构类型可分为黄酮糖苷、蒽醌糖苷、生物碱糖苷、三萜糖苷等，海洋类的糖苷大部分是按照此特点分类的，主要包括鞘脂类糖苷、甾体糖苷、萜类糖苷和大环内酯糖苷等，在很多海洋生物如海藻、珊瑚、海参、海绵等中均发现有糖苷类化合物存在。已有的研究表明海洋糖苷类成分大都具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗菌、增强免疫力等生物活性。抗白血病和艾氏癌药物阿糖胞苷Ara-C(D-arabinosyl cytosine) 1、抗病毒药物的Ara - A 2以及Ara-C的N4-C16-19饱和脂肪酰基化衍生物3是海洋糖苷类药物成功开发的典范〔1〕。 本篇文章对国内外自2005年来从海洋生物中分离提取到的萜类化合物以及糖苷类化合物进行了总结。 1 萜类化合物 1.1 单萜 2005年M. G. Knott等人〔2〕对从红藻Plocamium corallorhiza中分离得到的三种多卤代单萜化合物plocoralides A-C（1～3）〔3，4〕进行了活性研究，发现化合物Plocaralides B（2）， C（3）对食管癌细胞WHCOI具有中等强度的细胞毒作用，这些化合物具有卤素取代基。 1.2 倍半萜 从海泥来源的真菌Emericella variecolor GF10的发酵液中分离得到两个新型的倍半萜化合物6-epi-ophiobolin G（4）和6-epi-ophiobolin N（5），化合物在1～3μM浓度时能使神经癌细胞Neuro 2A凋亡，同时伴随细胞萎缩和染色体聚集〔5〕。这一类ophiobolins是天然的三环或四环的倍半萜化合物，对线虫、真菌、细菌以及肿瘤细胞有着普遍的抑制活性。 Willam Fenical等人从海洋沉积物分离得到一株放线菌CNH-099，在该菌的代谢产物中分离到具有细胞毒作用的新颖的 marinonc 衍生物 neomarinone（6）、isomarinone（7）、hydroxydebromomarinone（8）和methoxydeuromomarinonc（9），它们均是倍半萜萘醌类抗生素。Neomarinone（6）和marinones（7～9）对HCrll6结肠癌细胞显示中等程度的体外细胞毒作用(IC50=8μg/ml)，而且，neomarinone(6)对NCI-s60癌细胞也具有中等程度细胞毒作用（IC50=10μg/ml）〔6〕。 化合物花侧柏烯倍半萜（10～12）从希腊北爱情海希俄斯岛采集的红藻 L. microcladia中分离得到〔7〕。红藻 L. microcladia 经有机溶剂CH2Cl2/MeOH (3:1)提取，以Cyclohexane/EtOAc（9:1）为洗脱液进行硅胶柱层析，最后经HPLC纯化得到化合物（10-12）。该试验并对化合物活性进行了研究，发现三种化合物均对肺癌细胞NSCLC-N6 和 A-549有抑制作用，化合物（10）：IC50=196.9 μM (NSCLC-N6)和242.8 μM (A-549)，化合物（11）：IC50 = 73.4μM (NSCLC-N6) 和52.4 μM (A-549) ，化合物（12）：IC50= 83.7 μM (NSCLC-N6)和81.0 μM (A-549)。后两个化合物对肺癌细胞毒活性作用明显高于第一个化合物，推测可能由于后两个化合物结构中酚羟基以及五环内双键的存在提高了化合物活性，而化合物中溴原子的存在并没有对其活性构成影响。从中国南京采集的红藻L. okamurai也分离出四种衍生的花侧柏烯倍半萜化合物，分别是Laureperoxide （13）, 10-bromoisoaplysin （14）, isodebromolaurinterol （15）和10-hydroxyisolaurene （16）〔8〕。5种snyderane倍半萜（17～21）化合物从红藻L. luzonensis中分离得到〔9〕。 从一个软海绵种属Halichondria sp中分离得到四种具有抗微生物活性的含氮桉烷倍半萜化合物halichonadins A-D（22～25）〔10〕。该海绵采集于日本冲绳运天港，2.5 kg样品溶于4L MeOH，所得的115g MeOH提取物分别用1200ml EtOAc和400MlH2O萃取，7.9g EtOAc萃取物经硅胶柱层析后，洗脱液为MeOH/CHCl3（95:5）和石油醚/乙醚（9:1），得到化合物halichonadins A-D（22～25）和已知化合物acanthenes B、C。活性检测实验显示：化合物halichonadins A-D均具有抗细菌活性，同时halichonadins B和C也具有抗真菌活性，化合物halichonadins C对新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）的半致死浓度（IC50）达到0.0625μg/ml。三个部分环化的倍半萜（26～28）化合物具有抑制磷酸酶Cdc25B活性，从海绵Thorectandra sp.中分离得到〔11〕。冷冻的海绵样品经4℃去离子水浸泡冷冻干燥后得到的干涸物， 随后用MeOH/CH2Cl2（1:1）和MeOH/H2O（9:1）的有机溶剂提取获得粗提物。采用活性追踪的方式，对粗提物（IC50=8μg/ml）进一步分离，将其溶于100mlMeOH/H2O（9:1）有机溶剂中，得到1.2g的粗提物加入300ml正己烷，获得水相部分溶于MeOH/H2O（7:3）的溶剂中，再用300ml CH2Cl2提取得到的部分经活性测定显示对磷酸酯酶抑制活性最强（IC50=6μg/ml），之后采用反相C-18柱HPLC分离，得到部分环化的倍半萜化合物（26）16-oxo-luffariellolide（12mg, tR=18min），化合物（27） 16-hydroxy-luffariellolide (2.5 mg, tR=19min)以及化合物（28） luffariellolide (4.20mg, tR=38min)。五种属于倍半萜类的化合物hyrtiosins A-E （29～33），从中国海南两个不同地方的海绵Hyrtios erecta种属中分离得到〔12〕。 氧化的倍半萜化合物gibberodione（34）, peroxygibberol（35） 和 sinugibberodiol（36）从台湾软珊瑚Sinularia gibberosa分离得到〔13〕，化合物（35）具有较温和的细胞毒性〔14〕。从珊瑚Eunicea sp.中提取的七种倍半萜代谢产物（37～43）〔15〕，含有榄烷，桉烷和吉玛烷骨架结构，研究显示对Eunicea 种属的疟原虫具有轻度的抑制作用。 1.3 二萜 以前很少有从绿藻中分离得到萜类化合物的报道，但是与2004年相比，提取的代谢产物数量有所增加〔16〕。从澳大利亚塔斯马尼亚采集的绿藻Caulerpa brownii中分离出许多新型二萜类化合物，其中化合物（44～48）在没有分支的绿藻中提取得到〔17〕，而类酯萜化合物（49）是从分支的绿藻中获得，该研究同时显示提取的类酯萜化合物对细胞、鱼类、微生物均有不同程度的毒性作用〔18〕。 日本Koyama K等人从褐藻Ishige okamurae来源的未知海洋真菌(MPUC 046)中分离到一种新型的二萜类化合物phomactin H（50）〔19〕。真菌(MPUC 046)经含150g小麦的400ml海水25℃发酵培养31天后，采用CHCl3溶剂提取、硅胶层析及HPLC纯化得到phomactin H。该化合物同已发现的phomactin A-G化合物一样，均属于血小板活化因子（PAF）拮抗剂，能抑制PAF诱导的血小板凝聚，同时推测此活性与化合物的某个特定骨架结构有关。 从法国南部大西洋海滨采集的褐藻Bifurcaria bifurcata中分离得到（51～55）五种新型的极性非环状二萜类化合物〔20〕。该褐藻经CHCl3/MeOH（1:1）提取，硅胶层析（洗脱液为不同比例的Hexane，EtOAc，MeOH），经反相C-18柱HPLC纯化获得十二种化合物，其中五种为新型二萜类化合物。化合物（51～53）在Hexane: EtOAc（2:3）洗脱液中发现，而化合物（54）和（55）则从Hexane: EtOAc（1:4）洗脱液中获得。 6种新型的Dactylomelane二萜类化合物 (56～61)从西班牙特纳里夫南部家那利群岛采集的红藻Laurencia中分离得到〔21〕，其结构具有C-6到C-11环化的单环碳新型结构。采集的红藻经CH2Cl2/MeOH(1:1)有机溶剂提取后，用洗脱液Hexane/CHCl3/MeOH(2:1:1)进行Sephadex LH-20反相色谱分离，结合TLC点样筛选的部分用洗脱液EtOAc/hexane（1:4）进行硅胶柱层析，最后采用硅胶柱进行HPLC纯化得到六种新型的单环碳二萜类化合物Dactylomelans。从红藻L. luzonensis中也分离得到二萜类化合物luzodiol (62)〔9〕。一个溴代二萜类化合物 (63)从日本其他红藻Laurencia物种中分离得到 〔22〕。 Xenicane二萜类化合物(64～71)从台湾珊瑚Xenia blumi分离出来，而化合物xeniolactones A-C (72～74)则是从台湾Xenia florida中分离出来的〔23〕。化合物 (64～67), (69), (70) 和 (72)具有轻微的细胞毒性作用。非Xenicane代谢产物xenibellal (75)对Xenia umbellata也具有轻微的细胞毒性作用〔24〕。化合物Confertdiate (76)是一个四环的二萜类物质，从中国珊瑚Sinularia conferta中分离得到〔25〕。 从史密森尼博物院癌症研究所收集的海葵中分离得到的二萜类化合物actiniarins A-C (77～79)能适度抑制人cdc25B磷酸酶重组〔26〕。 Periconicins A,B (80～81)〔27〕是从内生红树林真菌Periconia sp.分离得到的二萜类的新化合物，能抑制不同微生物的生长活性，诸如bacillus subtilis ATCC 6633, Staphylococcus aureus ATCC 6358p, Staphylococcus epidermis ATCC 12228等等。 南海真菌2492#是从采自香港红树林植物Phiagmites austrah样品中分离得到的，从2492#菌株的发酵液中分离得到的两种二萜类化合物 (82～83)有很好的生理活性〔28〕，如抗肿瘤、降压、调整心率失常，同时降压调整心率失常的作用在相同的条件下优于临床现用的阳性对照物。 从中国红树林植物Bruguiera gymnorrhiza分离出二萜类化合物 (84～86)，化合物(86)对小鼠成纤维细胞具有适当的细胞毒活性〔29〕。也从中国红树林另一物种Bruguiera sexangula var. rhynchopetala分离出三种二萜类化合物 (87～89) 〔30〕。与之结构相似的二萜类化合物 (90～93)从中国Bruguiera gymnorrhiza中分离得到，其中化合物 (92)和 (93)有轻微的细胞毒活性〔31〕。 1.4 二倍半萜 Willam Fenical研究小组从曲霉属Aspergillus海洋真菌（菌株编号CNM-713）分离到一个新的二倍半萜化合物aspergilloxide (94)，该化合物为含有25个碳原子的新骨架，对人的结肠癌细胞HCT-116有微弱的细胞毒活性〔32〕。在此之前，Willam Fenical等人从巴哈马的红树林中的漂浮木中也分离到一株真菌Fusarium heterosporum CNC-477， 并从中分离得到一系列多羟基二倍半萜类化合物neomangicols A-C（95～97）〔33〕和mangicols A-G (98～104)〔6〕，它们的结构如下图所示。Neomangicols的骨架为25个碳的二倍半萜，是首次从天然物中分离得到。药理实验显示化合物 (96)具有和庆大霉素大致相当的对革兰阳性细菌的抑制能力，化合物 (98)和 (99)对MPA(phorbol myristate acetate)诱导的鼠类耳朵水肿有抗炎症活性。1.5 三萜 从海洋生物中提取得到的三萜类化合物主要以三萜皂苷、三萜烯类、三萜糖苷等形式存在。四环三萜皂苷类化合物nobilisidenol (105) 和 (106)是从中国黑乳海参Holothuria nobilis分离得到的〔34〕。采集于福建东山的黑乳海参洗净切碎后用85%的EtOH冷浸提取，得到的流浸膏均匀分散于水中，依次用石油醚、二氯甲烷、n-BuOH萃取，研究发现n-BuOH提取物经大孔吸附树脂、正相硅胶层析、反相C-18硅胶柱层析以及反相C-18 柱HPLC分离得到三萜皂苷类化合物nobilisidenol (105)和(106)。易杨华等同时从海参中提取到了其它的三萜糖苷类化合物以及三萜皂苷脱硫衍生物〔35，36〕。三萜烯类化合物intercedensides D-I（107-112）从中国海参Mensamaria intercedens中分离得到，具有细胞毒功能〔37〕。新西兰海参Australostichopus mollis是单硫酸酯三萜糖甙化合物mollisosides A（113）, B1（114） 和 B2（115）的来源〔38〕。 具有细胞溶解作用的三萜类化合物sodwanone S (116)是从印度洋多毛岛采集的海绵Axinella weltneri中分离得到的〔39〕。三萜苷类化合物sarasinosides J-M (117-120)分离自印尼苏拉威西岛采集的海绵Melophlus sarassinorum，对B. subtilis和S. cerevisae的细菌具有抗微生物活性作用〔40〕。 2 糖苷类化合物 从中国海南采集的甲藻A. carterae中分离得到一种不饱和的糖基甘油酯化合物（121）〔41〕。甲藻采集于中国海南三亚，经分离筛选得到的A. carterae大规模培养后用甲苯/MeOH（1:3）的有机溶剂提取，所得干涸物分别用甲苯、1N NaCl 水溶液提取。研究发现有机相提取物经硅胶柱（洗脱液为不同比例的MeOH/CHCl3）、反相C-18硅胶柱层析（洗脱液为MeOH/H2O=9:1），最后经反相C-18柱制备型HPLC（流动相为MeOH/H2O =95:5）分离纯化得到25mg不饱和的糖基甘油酯化合物（121）。从多米尼克普次矛斯采集的绿藻Avrainvillea nigricans中可以分离出一个甘油酯avrainvilloside（122），该化合物含有6-脱氧-6-氨基糖苷部分〔42〕。 两个甘油一酯化合物homaxinolin（123）和（124），磷脂酰胆碱homaxinolin（125）以及能抑制细胞生长的脂肪酸（126）是从韩国海绵Homaxinella sp.中分离得到的〔43〕。从红海采集的海绵Erylus lendenfeldi分离得到的两个甾体糖苷类化合物erylosides K（127）和L（128）能选择性的抑制酵母菌株的rad50芽体，rad50能修复协调受损的双链DNA〔44〕。 海参Stichopus japonicus是五种糖苷化合物SJC-1（129），SJC-2（130）, SJC-3（131）, SJC-4（132） 和 SJC-5（133）的主要来源〔45〕。五种化合物均从弱极性CHCl3/MeOH部分分离出来，其中SJC-1（129）, SJC-2（130）, SJC-3（131）是典型的鞘甘醇或植物型鞘甘醇葡萄糖脑苷脂类化合物，含有羟基化或非羟基化的脂肪酰基结构。SJC-4（132） 和 SJC-5（133）也含有羟基化的脂肪酰基结构，但是含有独特的鞘甘醇基团，是两种新型的葡萄糖脑苷脂类化合物。Linckiacerebroside A（134）是从日本海星Linckia laevigata分离出的一种新型糖苷脂化合物〔46〕。 甾体糖苷孕甾-5, 20-二烯-3β-醇-3-O-α-L-吡喃岩藻糖苷（135） 和 孕甾-5, 20-二烯-3β-醇-3-O-β-D-吡喃木糖苷（136）从中国短足软珊瑚Cladiella sp.中分离得到〔47〕。将新鲜的软珊瑚干质量 1.6 kg用乙醇在室温下浸泡 3 次, 合并提取液, 减压浓缩后得到深褐色浸膏 166.5g用30%的甲醇溶解后, 依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取, 石油醚提取液经减压浓缩后得棕黑色胶状物 62.5g，将此提取物硅胶柱减压层析, 用石油醚乙酸乙酯溶剂体系梯度洗脱, 从石油醚/乙酸乙酯（20:80）洗脱液中所得的洗脱部分在反相C-18柱上进行HPLC分离, 用MeOH洗脱得到化合物60mg（135）和3mg（136），该类化合物具有抗早孕和抑制肿瘤细胞生长活性。 四种甾体糖苷化合物（137-140）是从中国珊瑚Junceella juncea EtOH/CH2Cl2提取液中分离得到〔48〕。 3 结语 目前，从海洋生物中发现的萜类和糖苷类天然化合物的数量近几年呈现逐渐增加的趋势，有些化合物的活性确切而且活性作用强烈是很有希望的一些药物先导化合物，但是用于临床研究的化合物还相对较少，因此开发更多新的天然化合物是有必要的。其次，从海洋生物中发现的活性化合物也存在着活性较低或毒性较大等问题,可以通过对其结构进行修饰，使其活性达到最佳效果。此外，从海洋生物中提取的活性化合物含量通常较低，而且化合物在提取过程中受到提取试剂、方法等外界因素的影响，所以采用化学合成的方法进行化合物的半合成或者全合成解决化合物在提取过程中结构易变、试剂耗量大等缺点。例如从海洋真菌中发现的结构新颖，有抗菌、抗癌和神经心血管活性的物质头孢菌素C，就是从海洋真菌中分离得到的，这是一大类半合成的广为人知的抗生素，它已广泛用于临床〔49〕。所以采用合成或半合成的方法解决活性化合物作为药源的大量生产方式是通行的。我们期待着这些药物先导化合物在药物开发方面发挥重要作用。
、我国每年的“禁毒宣传月”从6月3日开始，这是因为历史上的这一天一位著名的民族英雄开始领导人民销毁收缴的鸦片，取得了禁烟斗争的伟大胜利，这位民族英雄是
生物农药是指利用生物资源开发的农药。根据其来源大致可分为植物农药、微生物农药和抗生素等。由于生物农药具有对人畜的毒性较小、不污染环境以及病虫害不易产生抗药性等优点而日益受到人们的青睐。 目前，生物农药已成为一类重要的农药，对促进农业生产发展、维护生态环境起到了重要作用。但生物农药在研究、开发、生产和应用上还存在一些突出问题： 一是研究开发与生产脱节，科研成果不能成功转化为生产力，造成我国生物农药发展不能进入正常的轨道。 二是由于许多生物农药的有效成分为活体微生物，而其产品制剂化技术要求高，加上我国生物制剂的剂型及其工艺水平落后，致使活体微生物农药的制剂化成为生物农药发展的一个瓶颈。 三是生产企业规模小，其中乡镇企业占了很大一部分。这些企业的生产设备和条件差，缺乏技术人员和资金，且品种单一，易受市场的冲击。 四是由于生物农药作用和见效时间慢，加上绝大部分农民还没有综合防治、保护环境和农业持续发展的意识和要求，致使生物农药推广应用存在困难。 尽管生物农药发展缓慢，在整个农药中所占份额还比较小，但生物农药的发展已成为一种趋势和方向。为实现我国生物农药的快速发展，从事生物农药研究、开发和生产的单位、人员必须解思想，以生产和市场为导向来开展工作，要建立能良性循环发展的生物农药研究、开发和生产的体制，调整科研和生产之间的关系，促进科研成果转化为生产力；要加强攻关，强化作用机理、毒性、残留以及对环境生态的影响等研究，解决生物农药发展的瓶颈问题；要加强推广和普及生物农药的力度，增强农民的环保意识，增进农民对生物农药的了解，推动生物农药的广泛应用；国家对于生物农药的研究、开发和生产应采取倾斜政策，扶持和促进我国生物农药的发展，使之走上健康快速发展的道路。 （来源：农民日报）
药品生物测定的发展趋势 〔摘要〕 生物测定是经典的药品检测专业之一，现代仪器分析的广泛应用，给其带来了极大的挑战和机遇，面对目前的基本状况，阐明了生物测定专业在中药开发、新药研制、药物安全性评价及微生物限度检查方面的应用和发展趋势。 〔关键词〕 生物测定；药理；药品药品是特殊商品，药品质量直接关系到用药者的安全和疗效药品检测方法和检测水平随着制药工业的发展不断改进提高。由于现代科学技术的发展，相邻学科之间的相互渗透，分析化学的发展经历了三次巨大的变革，使分析化学发展成为以仪器分析为主的现代分析化学。面对生命科学中复杂的分离分析任务，发展了色谱分析方法。结构分析、价态分析、晶体分析等方面的研究又促进了光谱分析的发展。以计算机应用为主要标志的信息时代的来临，仪器分析迅速发展，为药物检测提供各种非常灵敏、准确而快速的分析方法〔1〕。生物测定受到了极大的挑战，其发展前景令我们从事药品生物测定工作者所关注。 1 药品生物的特点与业务范围 1.1 药品生物测定的定义与特点 药品生物测定（简称生测）是利用药品（或药品中的有害杂质）对生物（或离体器官及组织）所引起的反应来测定药品的含量或安全性的一种方法。 生测法的优点是测定的结果与医疗要求基本一致，能直接反映药品的效果或毒副作用，这是其他物理学方法或化学方法所不能达到的。因此，目前各国药典仍大都采用这一方法。生测法的缺点是检验周期长，微生物有生长繁殖过程，动物有生理代谢过程，观察分析时间一般在2~7天，有些试验会更长。影响因素多，有生物差异性，也有系统操作误差和环境条件等造成的影响。用品用具、动物质量、仪器设备都会对结果产生影响〔2〕。所以，以生测主检的品种在中国药典中逐版减少。 1.2 药品生物测定的业务范围 中国药典是法定的药品标准，它将药品质量控制项目归为四类：性状、鉴别、检查和含量。生测的业务主要涉及到中西药品的检查类和含量类其中作为药品安全性检查项目最多，包括：无菌、热原、细菌内毒素、异常毒性、安全试验、急性全身毒性、过敏物质、刺激性、溶血、降压物质、微生物限度等。含量（或效价）测定包括：抗生素微生物检定法，胰岛素、硫酸鱼精蛋白、缩宫素、卵泡刺激素、黄体生成素、升压素等生物检定法。 2 药品生物测定的现状由于现代化检测仪器的广泛应用，药品生物测定的品种和范围，方法和要求，也发生了很大变化。 2.1 品种和范围的变化 抗生素的含量测定，最初大部分抗生素用微生物法测定含量。随着制药工业发展，提纯方法不断改进，有效组分更加明确，许多品种检测方法不断改为仪器测定和化学测定。例如：2000年版中国药典收载约219个抗生素品种，其中有15个原料药及其制剂从1995年版的化学法和微生物法改为高效液相色谱法（简称HPLC），使该法达到97种，微生物法仅有24个，其中9个品种是新增加的。有人预计本世纪初，HPLC法会发展成为中国药典使用频率最高的一种仪器分析法〔3〕。规定取消抗生素过期检验，抗生素微生物效价测定的业务工作量更是明显减少药品注射剂的热源检查。1942年美国首先将家兔法收入药典，相继世界各国药典均规定用该法。中国药典从1953年开始收载。自1973年以来，鲎试剂被证明是一种检测细菌内毒素（热原）存在的灵敏试剂。用鲎试剂要比家兔试验迅速、经济，所需样品量少，操作过程工作量小，每天可进行许多样品检测。1980年美国药典20版首载“细菌内毒素检查法”，1985年USP21版收载5种注射用水及40种放射性药品。1991年11月执行的USP22版第五增补版公布了185种药品删除家兔法，用细菌内毒素检查法代替。1995年USP23版注射剂的热源项几乎都被细菌内毒素检查法代替〔4〕。 我国从20世纪70年代开始研究制备鲎试剂，1988年卫生部颁布细菌内毒素检查法，1993年中国药典第二增补本收载该法，但未涉及任何品种，1995年中国药典二部正式收载，并规定了注射用水、氯化钠注射液和二十多种放射性药品并删除热源检查，以内毒素代替。2000年版中国药典进一步扩大到68种。预计2005年版中国药典还要继续增加品种，热源项都将被内毒素代替。动物试验改为生化试验。 2.2 实验动物 生测离不开实验动物，在实验中，为了减少生物差异，提高动物反应敏感性，以最少的动物达到最满意的结果。国家非常重视实验动物，1988年国务院颁布了《实验动物管理条件》，对实验动物的饲管、管理、使用等做出了明确规定，实行达标认证制度，严格管理。按微生物控制程度把实验动物分为四级：普通动物、清洁动物、无特殊病原体动物和无菌动物〔5〕。一般动物实验必须达到清洁动物标准，种系清楚，不杂乱，无规定指出的疾病。动物级别越高，饲养管理条件越严，设施投资越大。实验动物是实验研究的活试剂，既要有纯度，也要有数量，背景明确，来源清楚，符合要求才能使用。（随着药品纯度的提高，凡是有准确的化学和物理方法或细胞学方法能取代动物实验，进行药品和生物制品质量检测，应尽量采用，以减少动物的使用。） 2.3 药品生物测定在方法上的改进与变化 为了缩短操作时间，减少实验误差，近年来生测方面也研制并投入使用了部分仪器设备，如：抗生素抑菌圈测定仪、微机热原测温仪、集菌仪、细菌数测定仪等，减轻了工作强度，提高了工作效率，检测结果更加准确可靠。 3 药品生物测定的发展趋势生测作为经典方法沿用至今，表明它有其他方法不能替代的特点，在药品检验中发挥了重要作用。不少老产品改为其他方法控制质量，也会不断有新产品离不开生测法，我们应当充分发挥它的优点，尽量克服它的不足，开拓新的业务范围。 3.1 微生物限度检查工作量大 为了控制药品染菌限度，1975年美国药典19版首载微生物限度检查，1980年英国药典收载，我国在1990年由卫生部颁布了药品卫生标准及检验方法，1995年版中国药典正式收载〔6〕。2000年版中国药典按剂型规定了微生物限度标准，执行范围除注射剂和中药饮片外几乎包括中西药的所有制剂和原料。该项检查成为药典品种适用最多的检查项目，占当前地市级药品检验所生测室业务工作量的80%以上。在这项检查中，有大量的业务技术需要我们进一步研究，改进试验条件，使数据准确，探讨快速检测的新方法。药包材的检查，国家药监局已经发布试行标准，业务范围将更加扩大，这是我们进一步做好工作，努力探讨研究的新领域。 3.2 药品生物测定在中药开发中的作用 我国是中药王国，2000年版中国药典一部共收载920种，其中中成药398种。有含量测定的157种，仅占总数的17%，中药成分多，杂质和干扰物质很多。复方制剂，尤其大复方制剂专属性的检出处方中所含药材很困难，有大量的研究工作需要做。中成药中的杂质如重金属、残留农药等达到一定水平会产生毒副作用，影响药物安全性〔7〕。要让中药制剂打进国际市场，我们在检查类的控制项目和含量类的方法探讨方面有大量工作要做，生物测定可以在毒理、药理方面进行研究、探讨，逐步完善质量控制标准，提高制剂质量发挥更大的作用。 3.3 新药研制开发与安全性评价 新药研制开发是多学科合作的系统工程。在获得一个具有生物活性的化合物后，研究开发组织者要在生物医学领域进行药物评价研究，首先必须组织药理学、毒理学、病理学、兽医学、遗传学、生物化学、药代动力学方面的专家进行合作研究，按药物非临床研究管理规范GLP进行管理。组织药理、毒理（包括一般毒理和特殊毒理）、病理、药代动力学和毒代动力学、药物分析、临床化学、实验动物、生物统计、质量保证等部门有关人员进行讨论，分阶段做出评价〔8〕。生测在这方面可以参加开发研究或进行技术指导。 药物动力学研究，通常需要从动物体液或组织器官匀浆中分离、鉴定和检测代谢后的原粉及其他代谢产物。但是，将服药动物按指定时间间隔处死，测定随时间变化的血药浓度，不仅动物用量大，而且常因动物个体差异无法得到可靠结果，也无法在同一动物重复实验确证。处死动物的代谢产物也只能反映被处死时的结果，无法了解药物代谢的全过程。有学者报道，采用微透析取样技术，可在活的动物不同部位重复取样，用微柱液相色谱〔9〕或毛细管电泳〔10〕进行分析，测定药物的吸收、分布、代谢和排泄情况〔11〕。 自动进取样装置和计算机工作站应用于药理实验的探讨，使药品生物测定趋向微量、灵敏、专属、简便、快速和自动化的方向发展。 综上所述，药品生物测定是药物分析的重要组成部分，是不可缺的检测专业，现代仪器的大量使用，不仅不会影响其发展，而是如虎添翼，让药品生物测定展示出新的前景。
、我国每年的“禁毒宣传月”从6月3日开始，这是因为历史上的这一天一位著名的民族英雄开始领导人民销毁收缴的鸦片，取得了禁烟斗争的伟大胜利，这位民族英雄是
药品生物测定的发展趋势 〔摘要〕 生物测定是经典的药品检测专业之一，现代仪器分析的广泛应用，给其带来了极大的挑战和机遇，面对目前的基本状况，阐明了生物测定专业在中药开发、新药研制、药物安全性评价及微生物限度检查方面的应用和发展趋势。 〔关键词〕 生物测定；药理；药品药品是特殊商品，药品质量直接关系到用药者的安全和疗效药品检测方法和检测水平随着制药工业的发展不断改进提高。由于现代科学技术的发展，相邻学科之间的相互渗透，分析化学的发展经历了三次巨大的变革，使分析化学发展成为以仪器分析为主的现代分析化学。面对生命科学中复杂的分离分析任务，发展了色谱分析方法。结构分析、价态分析、晶体分析等方面的研究又促进了光谱分析的发展。以计算机应用为主要标志的信息时代的来临，仪器分析迅速发展，为药物检测提供各种非常灵敏、准确而快速的分析方法〔1〕。生物测定受到了极大的挑战，其发展前景令我们从事药品生物测定工作者所关注。 1 药品生物的特点与业务范围 1.1 药品生物测定的定义与特点 药品生物测定（简称生测）是利用药品（或药品中的有害杂质）对生物（或离体器官及组织）所引起的反应来测定药品的含量或安全性的一种方法。 生测法的优点是测定的结果与医疗要求基本一致，能直接反映药品的效果或毒副作用，这是其他物理学方法或化学方法所不能达到的。因此，目前各国药典仍大都采用这一方法。生测法的缺点是检验周期长，微生物有生长繁殖过程，动物有生理代谢过程，观察分析时间一般在2~7天，有些试验会更长。影响因素多，有生物差异性，也有系统操作误差和环境条件等造成的影响。用品用具、动物质量、仪器设备都会对结果产生影响〔2〕。所以，以生测主检的品种在中国药典中逐版减少。 1.2 药品生物测定的业务范围 中国药典是法定的药品标准，它将药品质量控制项目归为四类：性状、鉴别、检查和含量。生测的业务主要涉及到中西药品的检查类和含量类其中作为药品安全性检查项目最多，包括：无菌、热原、细菌内毒素、异常毒性、安全试验、急性全身毒性、过敏物质、刺激性、溶血、降压物质、微生物限度等。含量（或效价）测定包括：抗生素微生物检定法，胰岛素、硫酸鱼精蛋白、缩宫素、卵泡刺激素、黄体生成素、升压素等生物检定法。 2 药品生物测定的现状由于现代化检测仪器的广泛应用，药品生物测定的品种和范围，方法和要求，也发生了很大变化。 2.1 品种和范围的变化 抗生素的含量测定，最初大部分抗生素用微生物法测定含量。随着制药工业发展，提纯方法不断改进，有效组分更加明确，许多品种检测方法不断改为仪器测定和化学测定。例如：2000年版中国药典收载约219个抗生素品种，其中有15个原料药及其制剂从1995年版的化学法和微生物法改为高效液相色谱法（简称HPLC），使该法达到97种，微生物法仅有24个，其中9个品种是新增加的。有人预计本世纪初，HPLC法会发展成为中国药典使用频率最高的一种仪器分析法〔3〕。规定取消抗生素过期检验，抗生素微生物效价测定的业务工作量更是明显减少药品注射剂的热源检查。1942年美国首先将家兔法收入药典，相继世界各国药典均规定用该法。中国药典从1953年开始收载。自1973年以来，鲎试剂被证明是一种检测细菌内毒素（热原）存在的灵敏试剂。用鲎试剂要比家兔试验迅速、经济，所需样品量少，操作过程工作量小，每天可进行许多样品检测。1980年美国药典20版首载“细菌内毒素检查法”，1985年USP21版收载5种注射用水及40种放射性药品。1991年11月执行的USP22版第五增补版公布了185种药品删除家兔法，用细菌内毒素检查法代替。1995年USP23版注射剂的热源项几乎都被细菌内毒素检查法代替〔4〕。 我国从20世纪70年代开始研究制备鲎试剂，1988年卫生部颁布细菌内毒素检查法，1993年中国药典第二增补本收载该法，但未涉及任何品种，1995年中国药典二部正式收载，并规定了注射用水、氯化钠注射液和二十多种放射性药品并删除热源检查，以内毒素代替。2000年版中国药典进一步扩大到68种。预计2005年版中国药典还要继续增加品种，热源项都将被内毒素代替。动物试验改为生化试验。 2.2 实验动物 生测离不开实验动物，在实验中，为了减少生物差异，提高动物反应敏感性，以最少的动物达到最满意的结果。国家非常重视实验动物，1988年国务院颁布了《实验动物管理条件》，对实验动物的饲管、管理、使用等做出了明确规定，实行达标认证制度，严格管理。按微生物控制程度把实验动物分为四级：普通动物、清洁动物、无特殊病原体动物和无菌动物〔5〕。一般动物实验必须达到清洁动物标准，种系清楚，不杂乱，无规定指出的疾病。动物级别越高，饲养管理条件越严，设施投资越大。实验动物是实验研究的活试剂，既要有纯度，也要有数量，背景明确，来源清楚，符合要求才能使用。（随着药品纯度的提高，凡是有准确的化学和物理方法或细胞学方法能取代动物实验，进行药品和生物制品质量检测，应尽量采用，以减少动物的使用。） 2.3 药品生物测定在方法上的改进与变化 为了缩短操作时间，减少实验误差，近年来生测方面也研制并投入使用了部分仪器设备，如：抗生素抑菌圈测定仪、微机热原测温仪、集菌仪、细菌数测定仪等，减轻了工作强度，提高了工作效率，检测结果更加准确可靠。 3 药品生物测定的发展趋势生测作为经典方法沿用至今，表明它有其他方法不能替代的特点，在药品检验中发挥了重要作用。不少老产品改为其他方法控制质量，也会不断有新产品离不开生测法，我们应当充分发挥它的优点，尽量克服它的不足，开拓新的业务范围。 3.1 微生物限度检查工作量大 为了控制药品染菌限度，1975年美国药典19版首载微生物限度检查，1980年英国药典收载，我国在1990年由卫生部颁布了药品卫生标准及检验方法，1995年版中国药典正式收载〔6〕。2000年版中国药典按剂型规定了微生物限度标准，执行范围除注射剂和中药饮片外几乎包括中西药的所有制剂和原料。该项检查成为药典品种适用最多的检查项目，占当前地市级药品检验所生测室业务工作量的80%以上。在这项检查中，有大量的业务技术需要我们进一步研究，改进试验条件，使数据准确，探讨快速检测的新方法。药包材的检查，国家药监局已经发布试行标准，业务范围将更加扩大，这是我们进一步做好工作，努力探讨研究的新领域。 3.2 药品生物测定在中药开发中的作用 我国是中药王国，2000年版中国药典一部共收载920种，其中中成药398种。有含量测定的157种，仅占总数的17%，中药成分多，杂质和干扰物质很多。复方制剂，尤其大复方制剂专属性的检出处方中所含药材很困难，有大量的研究工作需要做。中成药中的杂质如重金属、残留农药等达到一定水平会产生毒副作用，影响药物安全性〔7〕。要让中药制剂打进国际市场，我们在检查类的控制项目和含量类的方法探讨方面有大量工作要做，生物测定可以在毒理、药理方面进行研究、探讨，逐步完善质量控制标准，提高制剂质量发挥更大的作用。 3.3 新药研制开发与安全性评价 新药研制开发是多学科合作的系统工程。在获得一个具有生物活性的化合物后，研究开发组织者要在生物医学领域进行药物评价研究，首先必须组织药理学、毒理学、病理学、兽医学、遗传学、生物化学、药代动力学方面的专家进行合作研究，按药物非临床研究管理规范GLP进行管理。组织药理、毒理（包括一般毒理和特殊毒理）、病理、药代动力学和毒代动力学、药物分析、临床化学、实验动物、生物统计、质量保证等部门有关人员进行讨论，分阶段做出评价〔8〕。生测在这方面可以参加开发研究或进行技术指导。 药物动力学研究，通常需要从动物体液或组织器官匀浆中分离、鉴定和检测代谢后的原粉及其他代谢产物。但是，将服药动物按指定时间间隔处死，测定随时间变化的血药浓度，不仅动物用量大，而且常因动物个体差异无法得到可靠结果，也无法在同一动物重复实验确证。处死动物的代谢产物也只能反映被处死时的结果，无法了解药物代谢的全过程。有学者报道，采用微透析取样技术，可在活的动物不同部位重复取样，用微柱液相色谱〔9〕或毛细管电泳〔10〕进行分析，测定药物的吸收、分布、代谢和排泄情况〔11〕。 自动进取样装置和计算机工作站应用于药理实验的探讨，使药品生物测定趋向微量、灵敏、专属、简便、快速和自动化的方向发展。 综上所述，药品生物测定是药物分析的重要组成部分，是不可缺的检测专业，现代仪器的大量使用，不仅不会影响其发展，而是如虎添翼，让药品生物测定展示出新的前景。
药品生物测定的发展趋势〔摘要〕 生物测定是经典的药品检测专业之一，现代仪器分析的广泛应用，给其带来了极大的挑战和机遇，面对目前的基本状况，阐明了生物测定专业在中药开发、新药研制、药物安全性评价及微生物限度检查方面的应用和发展趋势。 〔关键词〕 生物测定；药理；药品 药品是特殊商品，药品质量直接关系到用药者的安全和疗效。药品检测方法和检测水平随着制药工业的发展不断改进提高。由于现代科学技术的发展，相邻学科之间的相互渗透，分析化学的发展经历了三次巨大的变革，使分析化学发展成为以仪器分析为主的现代分析化学。面对生命科学中复杂的分离分析任务，发展了色谱分析方法。结构分析、价态分析、晶体分析等方面的研究又促进了光谱分析的发展。以计算机应用为主要标志的信息时代的来临，仪器分析迅速发展，为药物检测提供各种非常灵敏、准确而快速的分析方法〔1〕。生物测定受到了极大的挑战，其发展前景令我们从事药品生物测定工作者所关注。 1 药品生物的特点与业务范围 1.1 药品生物测定的定义与特点 药品生物测定（简称生测）是利用药品（或药品中的有害杂质）对生物（或离体器官及组织）所引起的反应来测定药品的含量或安全性的一种方法。 生测法的优点是测定的结果与医疗要求基本一致，能直接反映药品的效果或毒副作用，这是其他物理学方法或化学方法所不能达到的。因此，目前各国药典仍大都采用这一方法。 生测法的缺点是检验周期长，微生物有生长繁殖过程，动物有生理代谢过程，观察分析时间一般在2~7天，有些试验会更长。影响因素多，有生物差异性，也有系统操作误差和环境条件等造成的影响。用品用具、动物质量、仪器设备都会对结果产生影响〔2〕。所以，以生测主检的品种在中国药典中逐版减少。 1.2 药品生物测定的业务范围 中国药典是法定的药品标准，它将药品质量控制项目归为四类：性状、鉴别、检查和含量。生测的业务主要涉及到中西药品的检查类和含量类。 其中作为药品安全性检查项目最多，包括：无菌、热原、细菌内毒素、异常毒性、安全试验、急性全身毒性、过敏物质、刺激性、溶血、降压物质、微生物限度等。含量（或效价）测定包括：抗生素微生物检定法，胰岛素、硫酸鱼精蛋白、缩宫素、卵泡刺激素、黄体生成素、升压素等生物检定法。 2 药品生物测定的现状 由于现代化检测仪器的广泛应用，药品生物测定的品种和范围，方法和要求，也发生了很大变化。 2.1 品种和范围的变化 抗生素的含量测定，最初大部分抗生素用微生物法测定含量。随着制药工业发展，提纯方法不断改进，有效组分更加明确，许多品种检测方法不断改为仪器测定和化学测定。例如：2000年版中国药典收载约219个抗生素品种，其中有15个原料药及其制剂从1995年版的化学法和微生物法改为高效液相色谱法（简称HPLC），使该法达到97种，微生物法仅有24个，其中9个品种是新增加的。有人预计本世纪初，HPLC法会发展成为中国药典使用频率最高的一种仪器分析法〔3〕。规定取消抗生素过期检验，抗生素微生物效价测定的业务工作量更是明显减少。 药品注射剂的热源检查。1942年美国首先将家兔法收入药典，相继世界各国药典均规定用该法。中国药典从1953年开始收载。自1973年以来，鲎试剂被证明是一种检测细菌内毒素（热原）存在的灵敏试剂。用鲎试剂要比家兔试验迅速、经济，所需样品量少，操作过程工作量小，每天可进行许多样品检测。1980年美国药典20版首载“细菌内毒素检查法”，1985年USP21版收载5种注射用水及40种放射性药品。1991年11月执行的USP22版第五增补版公布了185种药品删除家兔法，用细菌内毒素检查法代替。1995年USP23版注射剂的热源项几乎都被细菌内毒素检查法代替〔4〕。 我国从20世纪70年代开始研究制备鲎试剂，1988年卫生部颁布细菌内毒素检查法，1993年中国药典第二增补本收载该法，但未涉及任何品种，1995年中国药典二部正式收载，并规定了注射用水、氯化钠注射液和二十多种放射性药品并删除热源检查，以内毒素代替。2000年版中国药典进一步扩大到68种。预计2005年版中国药典还要继续增加品种，热源项都将被内毒素代替。动物试验改为生化试验。 2.2 实验动物 生测离不开实验动物，在实验中，为了减少生物差异，提高动物反应敏感性，以最少的动物达到最满意的结果。国家非常重视实验动物，1988年国务院颁布了《实验动物管理条件》，对实验动物的饲管、管理、使用等做出了明确规定，实行达标认证制度，严格管理。按微生物控制程度把实验动物分为四级：普通动物、清洁动物、无特殊病原体动物和无菌动物〔5〕。一般动物实验必须达到清洁动物标准，种系清楚，不杂乱，无规定指出的疾病。动物级别越高，饲养管理条件越严，设施投资越大。实验动物是实验研究的活试剂，既要有纯度，也要有数量，背景明确，来源清楚，符合要求才能使用。（随着药品纯度的提高，凡是有准确的化学和物理方法或细胞学方法能取代动物实验，进行药品和生物制品质量检测，应尽量采用，以减少动物的使用。） 2.3 药品生物测定在方法上的改进与变化 为了缩短操作时间，减少实验误差，近年来生测方面也研制并投入使用了部分仪器设备，如：抗生素抑菌圈测定仪、微机热原测温仪、集菌仪、细菌数测定仪等，减轻了工作强度，提高了工作效率，检测结果更加准确可靠。 3 药品生物测定的发展趋势 生测作为经典方法沿用至今，表明它有其他方法不能替代的特点，在药品检验中发挥了重要作用。不少老产品改为其他方法控制质量，也会不断有新产品离不开生测法，我们应当充分发挥它的优点，尽量克服它的不足，开拓新的业务范围。3.1 微生物限度检查工作量大 为了控制药品染菌限度，1975年美国药典19版首载微生物限度检查，1980年英国药典收载，我国在1990年由卫生部颁布了药品卫生标准及检验方法，1995年版中国药典正式收载〔6〕。2000年版中国药典按剂型规定了微生物限度标准，执行范围除注射剂和中药饮片外几乎包括中西药的所有制剂和原料。该项检查成为药典品种适用最多的检查项目，占当前地市级药品检验所生测室业务工作量的80%以上。在这项检查中，有大量的业务技术需要我们进一步研究，改进试验条件，使数据准确，探讨快速检测的新方法。药包材的检查，国家药监局已经发布试行标准，业务范围将更加扩大，这是我们进一步做好工作，努力探讨研究的新领域。 3.2 药品生物测定在中药开发中的作用 我国是中药王国，2000年版中国药典一部共收载920种，其中中成药398种。有含量测定的157种，仅占总数的17%，中药成分多，杂质和干扰物质很多。复方制剂，尤其大复方制剂专属性的检出处方中所含药材很困难，有大量的研究工作需要做。中成药中的杂质如重金属、残留农药等达到一定水平会产生毒副作用，影响药物安全性〔7〕。要让中药制剂打进国际市场，我们在检查类的控制项目和含量类的方法探讨方面有大量工作要做，生物测定可以在毒理、药理方面进行研究、探讨，逐步完善质量控制标准，提高制剂质量发挥更大的作用。 3.3 新药研制开发与安全性评价 新药研制开发是多学科合作的系统工程。在获得一个具有生物活性的化合物后，研究开发组织者要在生物医学领域进行药物评价研究，首先必须组织药理学、毒理学、病理学、兽医学、遗传学、生物化学、药代动力学方面的专家进行合作研究，按药物非临床研究管理规范GLP进行管理。组织药理、毒理（包括一般毒理和特殊毒理）、病理、药代动力学和毒代动力学、药物分析、临床化学、实验动物、生物统计、质量保证等部门有关人员进行讨论，分阶段做出评价〔8〕。生测在这方面可以参加开发研究或进行技术指导。 药物动力学研究，通常需要从动物体液或组织器官匀浆中分离、鉴定和检测代谢后的原粉及其他代谢产物。但是，将服药动物按指定时间间隔处死，测定随时间变化的血药浓度，不仅动物用量大，而且常因动物个体差异无法得到可靠结果，也无法在同一动物重复实验确证。处死动物的代谢产物也只能反映被处死时的结果，无法了解药物代谢的全过程。有学者报道，采用微透析取样技术，可在活的动物不同部位重复取样，用微柱液相色谱〔9〕或毛细管电泳〔10〕进行分析，测定药物的吸收、分布、代谢和排泄情况〔11〕。 自动进取样装置和计算机工作站应用于药理实验的探讨，使药品生物测定趋向微量、灵敏、专属、简便、快速和自动化的方向发展。 综上所述，药品生物测定是药物分析的重要组成部分，是不可缺的检测专业，现代仪器的大量使用，不仅不会影响其发展，而是如虎添翼，让药品生物测定展示出新的前景。 〔参考文献〕 1 倪坤义，田颂九，丁丽霞.21世纪药物分析学的发展趋势.中国药学杂志，2000，35（12）：798. 2 张治锬.抗生素药品检验.北京：人民卫生出版社，1991，12-20. 3 田颂九，丁丽霞，田洁.国内外药典中质量标准的发展趋势简述.中国药学杂志，1999，34（11）：781. 4 吴伟洪.鲎与鲎试验法论文汇编（三）.厦门鲎试剂厂，1996，18. 5 施新猷.医学实验动物学.西安：陕西科学技术出版社，1989，32. 6 马绪荣，苏德模.药品微生物学检验手册.北京：科学出版社，2000，59. 7 李真，龚培力，曾繁典.药物杂质及其对安全性的影响.中国临床药学杂志，2001，17（6）：452. 8 刘昌孝.美国新药研究开展与药物安全性评价研究概况.中国药学杂志，1999，34（11）：785. 9 Chen AQ,Lunte CE.Microdialysis sampling coupled on-line to fast microbore liquid chromatography.J Chromatogr,1995,691（1-2）:29. 10 Qanson LA.Capillary electrophoresis and microdialysis:current technology and applications.J Chromatogr B,1997,697：89. 11 Yang H,Wang Q,Elmquist WF,et al.The desin and validation of a novel intravenous microdialysis probe:application to fluconazole pharmacokinetics in the freelymoving rat model.Pharm Res,1997,14
1. 期刊论文 我国生物医药行业的现状及发展策略 - 致富时代（下半月）2010(12) 2. 期刊论文 我国医药行业实施电子商务现状及对策研究 - 长春理工大学学报（社会科学版）2009, 22(6) 3. 学位论文 我国医药行业上市公司资产结构优化问题研究 2006 4. 期刊论文 浅析电子商务在医药行业的应用及发展前景 - 中国科技博览2010(1) 5. 学位论文 我国医药行业上市公司并购绩效研究 2006 6. 期刊论文 我国医药行业现状与发展趋势 - 中国药房2003, 14(3) 7. 学位论文 WTO与我国医药行业的现状分析和对策研究 2001 8. 学位论文 中国医药行业并购绩效研究 2006 9. 学位论文 天津市中医药行业信息服务发展策略的实证分析 2007 10. 期刊论文 医药行业OTC新产品的终端现状及策略原则 - 中国集希望能帮到你~我也在写O(∩_∩)O~
写什么字左右的文章？
水书学者韦章炳《水书与水族历史研究》介绍过调查：贵州三都县百分之八十多的水族老人说祖先来自江西省（有的说是江西吉水等地），有的说与古代“骆越”有渊源关系。水族，主要聚居于贵州省南部及东南部地区的三都水族自治县、独山县、荔波县、都匀市、榕江县、雷山县、从江县、丹寨县、福泉县等，仅这九个县市就有水族人口369723人，占全国水族总人口的90.86%。（据2000年第五次全国人口普查统计）除此之外，广西壮族自治区的融安、南丹、宜山、环江、河池、都安、来宾，云南省的富源县古敢水族乡、江西省吉安、吉水等均有少量水族人居住。并有零星散居于国内外的其他地方，如北京、上海、成都、广州、重庆、贵阳、越南等地。不过这些散居于都市里的水族人口总数却仅为4000人左右。水族的居住地位于云贵高原东南部的苗岭山脉以南，都柳江和龙江上游。森林密布，山水如画，适于农林业的发展，是贵州高原的鱼米花果之乡。水族在民歌中，常以“像凤凰羽毛一样美丽”来形容自己的家乡。 水族从事农业，以种植水稻为主，“九阡酒”是水族传统佳酿。水族有自己的历法，水历与夏历基本一致，但以夏历八月为年末，九月为年首。水族，主要聚居在贵州省黔南布依族苗族自治州的三都水族自治县和荔波、都匀、独山以及黔东南苗族侗族自治州的凯里、黎平、榕江、从江等县，少数散居于广西壮族自治区的西部。水族主要居住在贵州省三都水族自治县及荔波、都匀、独山榕江等县，一部分分布在广西壮族自治区西部。水族有自己的语言，属汉藏语系壮侗语族。水族原来有一种古老的文字，称为“水书”，造字方法有象形、会意、谐音和假借，通用单词400多个，则通用汉文。水族信仰多神，崇拜自然物。水族的名称最早出现在中国明朝末年的文献中。
浅谈观赏渔业对我国社会发展的重要意义 【摘要】观赏渔业是一种以渔文化为主体的的新型经济形态。作为一个新兴产业，近几年来得到了人们的关注和长足的发展，许多地区因地制宜，优化调整产业结构，积极引导渔民发展形式多样的观赏渔业项目，不断扩大产业的规模和效益，推动了各地区产业结构的进一步优化和社会经济的发展。【关键词】观赏渔业 社会经济 产业 意义与观赏鱼（金鱼、锦鲤、热带鱼）有关的水族器材、饲料、药品及本身的生产、销售、经营等活动统称为观赏渔业。近几年来，我国近海渔业资源持续衰退，使占据了海洋产业半壁江山的渔业经济在进入新世纪后呈现出低迷的状态。面对新的问题与形势，沿海各地均在设法进行渔业结构的调整，寻求渔业经济新的经济增长点。休闲渔业以其独有的魅力成为渔业结构调整的亮点，引起业内人士的关注。休闲渔业利用海洋和淡水渔业资源、陆上渔村村舍、渔业公共设施、渔业生产器具、渔业产品，结合当地的生产环境和人文环境而规划设计相关活动和休闲空间，提供给民众体验渔业活动并达到休闲、娱乐功能的一种产业。在发达国家早已形成了一定规模，但在我国还是新兴产业。随着部分地区产业结构的优化调整，观赏渔业产业规模迅速扩大，发展态势持续良好，既丰富了城乡文化生活，又取得了显著的经济效益。休闲观赏渔业的快速发展反过来也推动了传统渔业的优化升级，并激活消费、扩大内需，解决就业、助农增收。其作为一个新兴产业，在促进社会主义精神文明建设和国民经济的快速发展等方面有非常重要的意义。 一、有利于提高精神享受，促进文化消费 观赏鱼长期以来为广大人民群众所喜爱。目前世界上有1100多种。它体态奇异、五彩缤纷、绚丽多姿，被誉为“活的诗，动的画”。人们在紧张繁忙的工作之余，通过欣赏、饲养、制作得到美的享受。研究证明，观赏渔业不仅可以陶冶人的情操，培养人的性格，而且可起到平衡血压，修身养性，对治疗神经衰弱、忧郁症、高血压都有明显的作用。在自家的书房、卧室、客厅养上几条观赏鱼，不但可以增添恬静优雅的情调，而且有助于工余之暇松驰精神，消除疲劳。香港大约80%的居家养殖观赏鱼，而大陆还不足10%，因此，大陆的市场前景广阔。 二、科学价值 观赏鱼尤其是金鱼性成熟早，达一周龄即可产卵繁殖。可用于水质监测、遗传工程、鱼病防治、探索鱼类提早繁殖原理与方法以及药物控制鱼类性别等方面的实验，还可进行生物变异、遗传进化、胚胎发育和环境保护等方面的研究。目前，金鱼检测污水处理效果被子作为常用手段付诸实践。研究证明，金鱼在2.8级地震的300KM范围内表现出急躁不安，被誉为水中的地震测报员。 三、经济贸易 1、低投入、高回报观赏渔业的发展是一项投资小、占地少、收益大、生产周期短的新兴行业。仅以水族馆行业的飞速发展即可看出，相对电子、医药等行业来说，水族馆的投资不大，风险系数小，最多两年即可收回成本。 2、增加就业机会、提高经济收观赏渔业的发展对我国连续多年的劳动力过剩的状况起到了积极缓解的作用，同时造福了一方百姓。以金鱼为例，一对亲鱼一年能孵化几千至几万尾鱼苗，清明前后繁殖，七月份即可陆续上市。福州鼓山乡浦东场俩兄弟合办的金鱼场，水面仅2亩，年纯收入2万余元。浙江萧山市长河乡18户农民精神繁育的黑龙睛、鹤顶红、黄龙等几十个品种空运日本、美国、香港等地展销，年纯收入上百万元。目前，上海以江阴路花鸟鱼虫市场为主体，带动周边地区形成了观赏鱼养殖场300多家，代理、零售、批发商1600多家，水族器材、鱼药、鱼饵经销商2000余家。随着人们生活水平的提高和观光旅游业的发展，该地区日益显示出新兴行业的生机和活力，以金鱼养殖为例，每年1000平方米纯收就达10000余元。 3、出口创汇 我国已形成了东南沿海和北京两大观赏渔业发展中心，其中北京观赏鱼养殖面积10000多亩，年产二亿多尾。目前，我国进出口观赏鱼类超亿尾，占世界总量的十分之一。观赏渔业的发展执着特别是出口创汇已成为水产新兴行业的增长点。观赏渔业现已成为美国养殖经济的主要现金收入之一，年零售值约10亿美元，美国1992年进口了价值4470万美元的约20100万尾观赏鱼。1998年统计，泰国淡水水族馆有鱼类300多个品种，其中30多种可人工繁殖；许多公司和渔业商业经营观赏渔业，年出口值为1800万美元，进口1.57亿美元，政府已投资500万美元建立水族鱼类研究中心，投资600万美元建设水族鱼类和水产出口中心。同样观赏渔业为斯里兰卡换回大量外汇，出口值由1981年的3000万Rs上升到1997年的3.7亿Rs。近几年来，新加坡从斯里兰卡等国低价进口，然后以高价出口至西欧国家，出口60多个国家，出口观赏鱼类品种300多个。观赏渔业为新加坡换来大量的外汇，一举夺得了世界之冠。50年代观赏渔业在新加坡还只是一种副业，但经过40余年的发展，已变成了一个重要的产业。新加坡培育的热带观赏鱼、药物、水族器材畅销世界各地，经济支柱主要靠中转贸易，货源60%来自中国内地。中国金鱼以通货进入新加坡，经营商加以精选、分级、包装贴上商标，作为新加坡金鱼出口到世界各地。 我国目前观赏鱼大规模养殖和贸易以广州、深圳、北京、上海、大连、青岛等几个大城市为主，也是出口贸易的基地，年贸易额在20亿元人民币，年出口额在500万美元，仅占世界出口额的3.1%。其他辅助行业生产规模小，形不成具有全球竞争的品牌优势，质量和功能都有待提高，部分产品还完全依赖进口，其中转口贸易几乎为零（香港除外）。这与我国具有2000多年观赏鱼养殖历史极不相符。虽然观赏渔业在近几年有较大的发展，但相对发达国家和地区，差距还很大。随着市场经济的逐步完善和加入WTO日期的临近，无论观赏渔业的组织者、决策者还是生产者和销售者，都面临极大的考验。 国家应通过加强指导培训、筹建行业协会、扩大行业宣传等手段，加大对休闲渔业产业的培育和支持力度，使其真正成为渔业转型升级中新的增长点。其中三娘湾因其特有的中华白海豚资源闻名国内外。三娘湾风光独特，温馨迷人，集众多滨海风光特点与一体，更具有自然、原始风情。海豚、海滩、海石、海鲜、海趣无限；渔村、渔夫、渔钓、渔船、渔乐无穷！更有美丽的传说引你入胜。三娘湾是中华白海豚之乡。白海豚，国家一级保护动物，被誉为“海上大熊猫”、“海上国宝”。三娘湾海域环境清洁，吸引了一千余头野生中华白海豚长年栖居于此，与人类和谐相处，同生共长，结下深厚的友情。这里的海豚生的天然、趣的自然！最为令人叫绝的是中华白海豚十分热情好客，象主人欢迎亲朋好友那样恭候八方游客，渔民和游人历来视能看到海豚会带来好运气，聪明的海豚总不会让来宾失望，幸运的人们往往还能看到成群的海豚欢跃腾飞，流连忘返。它们常常追逐渔船、亲近渔夫、耍逗游客，时而邀海鸥共舞，时而邀您同乐，激情上演人与海豚亲密无间、和谐温馨的精彩乐章！青岛市也跟随时代潮流，开始重点发展观光渔业。会场海洋生态观光园、甘水湾休闲渔业民俗村和莱西湖生态休闲区等三处休闲渔业通过了山东省海洋与渔业厅和山东省旅游局的联合评审，被认定为“省级休闲渔业示范点”。这三处休闲渔业示范点为青岛市建设规模较大、设施比较完善、管理相对规范的示范点，代表了我市休闲渔业的最高水平。青岛市市渔业历史悠久，旅游资源丰富，海岸线较长，海岛分布较广，交通条件优越，市民休闲消费意识超前，十分有利于休闲渔业的发展。近年来，市海洋与渔业局立足于本地优势，把休闲渔业作为渔业经济的增长点来培植，推动全市休闲渔业从渔家宴、渔家乐等传统的以食为主的方式向玩、游、乐并举的方向发展，极大促进了渔区劳动力转移。各市区都在积极发展休闲渔业，比如胶南琅琊台、灵山岛等，休闲垂钓、渔家宴正悄然兴起。他们围绕海上、海下、海岛、海湾四个重点大做“海专题”、“海系列”旅游文章，将部分中小马力渔船转产，投入到休闲渔业开发上。琅琊台规划建设了海水浴场、休闲娱乐、垂钓、赶海探险以及海珍品养殖观光等七个风景区，并初步形成了“吃、住、行、游、娱、购”配套成片的旅游服务体系，将文明古迹和海洋风光旅游很好地融合在一起，既增加了旅游收入，又解决了部分转产渔民的出路。而地处黄海之上的灵山岛，则围绕海岛做起了“海”文章，兴建了青岛钓鱼协会基地，吸引了岛城大批钓鱼爱好者前往垂钓，该岛还推出了渔家宴、海上观光、赶海等项目，岛上共有渔家宴70多家，观光者不仅可以在渔家居住，而且还可以与渔民一起织网、赶海、捕鱼。总之，休闲渔业有着巨大的社会效益、经济效益和生态效益。发展这项新产业，有利于解决我国经济转型和产业结构调整过程中出现的一系列问题；有利于培育渔业特色主导产业和优势产业，带动全行业的发展；有利于进一步深化渔业和渔区改革，推进渔业经济制度的创新和市场多元化、全方位的开发。通过大力发展休闲渔业，必将增强我国渔业实力，提高经济活力，增加渔民财力，使之成为培植我国渔业经济的增长点。我国休闲渔业的未来不是梦！相信随着时间的推移，人们会越来越多的认识到保护环境的重要性，观光渔业也会健康有序发展，继续向着绿色、健康、稳定的方向发展。【参考文献】1．《水生观赏动物养殖学（观赏渔业）》.2．《观赏水产养殖学》3．《初探社会主义新农村建设中的渔业发展》我有文档，你要是想要的话，你可以采纳的时候说下你的QQ，我会+你，然后发给你，但是求你给我多加点分！！谢谢啦！！！
水族，有本民族的语言和传统文字，水语属汉藏语系壮侗语族侗水（侗台）语支，水族古文字体系保留着图画文字、象形文字、抽象文字兼容的特色。
水族自称“睢（suǐ）”，关于水族的来源，有殷人后裔说、百越（两广）源流说、江西迁来说、江南迁来说等说法。水书是夏商文化的孑遗，属水族的精神支柱。鱼是水族的图腾，饭稻羹鱼是水族的重要社会习俗。
水族主聚居在黔桂交界的龙江、都柳江上游地带，贵州省黔南的三都水族自治县、荔波、独山、都匀等县市为主要居住区，黔东南的榕江、丹寨、雷山、从江、黎平等县为主要散居区，此外在广西北部的河池、南丹、环江、融水等县市以及云南省富源县也有水族村落分布。
扩展资料
水族的名字，是在新中国成立之后定下的。在唐宋前，水族被称之为“獠”，北宋时期，在这个区域出现了“抚水州”，而到了明朝的时候，“水”族就开始出现在了史书的记载之中，而到了清朝的时候一般都称之为“水家”、“水苗家”等，到了新中国成立，才有了水族的统称叫法。
水族还有过一次迁徙，是在秦王朝时期，那是后秦始皇征剿岭南，导致了水族先民被迫进行了举族大迁徙，这让水族的先民脱离于了百越部落这个母体，逐渐向着单一形式的民族发展，而第二次迁徙的地方是到了龙江、都柳江的上游地带，大致也很像后世的分布格局。
经过八九百年发展，唐朝时期，水族逐渐成了一个单一的民族，而本来的“睢”的叫法也被改了“水”，这就和“抚水州”有关了。
水族的作物为水稻，农业的发展非常不错，在史书上有“种稻似湖湘”这样的描述，而为了反抗封建王朝所针对的高压统治，水族的上层人进行过武装，在史书中有多次的“犯边作乱”记载。
在宋时期，抚水州几乎没有停止反抗封建王朝压迫的活动，在1016年（宋大中的祥符九年），平州的刺史曹克明奉命进行了军队镇压，这才解决了问题。
而“抚水州”也被改了名，叫“安化州”，“抚水县”改成了“归仁县”，“京水县”改为了“长官宁县”，宋朝除了改名字外，还有意识的让水族迁移汉人居所，迁移者给田粮。
又经过了几个朝代的发展，水族已经进入了封建的形式中来，而清朝末期，水族也被帝国势力所袭扰，而原本种植粮食的农民也有大量被忽悠种植鸦片，农业受到了破坏，但纺织业因为工业的打击也进入了洋纱加工手工业这样的工业中来。
在辛亥革命后，这里也出现了许多矿厂，而资本势力也对当地的民众严重的剥削了起来，在后来混乱的数十年中，水族的此地的人口减少了三分之一。
参考资料来源：百度百科-水族
焊接是一种连接金属或热塑性塑料的制造或雕塑过程。这是我为大家整理的材料焊接技术论文，仅供参考!
高强材料的焊接浅析
摘要：在现代工业中，高强材料越来越占有重要的地位，但其焊接时的焊接裂纹、脆化、软化等现象，给安全生产与产品的使用效率带来了隐患。为此，笔者根据自身学习与实践经历，就高强材料尤其是高强钢的焊接特性进行分析阐述。
关键词：高强材料;焊接;特性
一、高强材料概况
在当前的管道、容器中，高强材料越来越占有重要的地位。当中最重要的，是将钢里除碳意外添加一类或多类合金成分(合金成分的比例低于百分之五)，用来加强钢的强度，将钢的强度提高到275MPa或更高，并产生更优的综合质量，此种钢被称为高强钢，它的基本优点为强度高、塑性与韧性也优于普通钢。根据钢的屈服强度的程度和热处理时的特性，高强钢总体上有两种。
热轧、正火钢，其屈服强度处于294Mpa～490MPa间，而利用状态是热轧、正火与控轧，在类别上是非热处理强化钢，该种钢的现实中使用的最为常见。
调质钢，其屈服强度处于490Mpa～980Mpa间，通常在调质状态中应用，在类别上是热处理强化钢。该种刚的特性是不烦强度高，而且塑性与韧性比较好，能够直接于调质时进行焊接。所以，这中调质钢在使用中越来越普及。
现在常使用的高强钢，钢板牌号包含以下几种：16MnR、15MnVR、13MnNiMoNbR、18MnMoNbR;锻件牌号包含以下几种：16Mn、15MnV、20MnMo、20MnMoNb。
二、高强钢的焊接特性
高强钢中碳含量通常不高于0.20%，合金成分的总量通常不高于5%。因为高强钢包含一些的合金成分，使它的焊接性和别的材料有一些不同，具体焊接特性有以下几点：
1、焊接时的焊接裂纹
(1).高强钢因为使用了让钢强度增加的碳、锰等元素成分，当焊接的时候往往产生淬硬，而产生的硬化部分往往很敏感，所以，当刚性过强与拘束应力较强的状态下，如果焊接方式有问题，就会造成冷裂纹。加上这中裂纹存在较长的延迟，容易造成较大的危害。
(2).再热裂纹为在焊作业完成后，慢慢去掉应力热的过程中，或较长时间在高温状态下于临近熔合线粗晶部位造成的沿晶开裂。通常认为，此类裂纹造成的原因，是因为焊接高温导致HAZ旁边的V、Nb、Cr、Mo等元素固溶在了奥氏体内，焊接完成后进行，但没有完全析出，而是在PWHT的时候呈弥散状态析出，所以强化了晶内，将应力在松弛的时候产生的蠕变变形汇聚在了晶界。
高强钢在焊接的时候，通常不会造成再热裂纹，例如16MnR、15MnVR之类。然而对Mn-Mo-Nb与Mn-Mo-V等类别的高强钢，因为Nb、V、Mo等成分比较敏感，是造成再热裂纹的常见因素，所以这些高强钢与焊接完成后实施热处理时，需要特别回避容易造成再热裂纹的温度范围，以免造成再热裂纹。
2、焊接部位的脆化与软化
(1).应变时效脆化。焊接部位于焊接前要进行各种冷处理(如钢板的剪切、管道筒罐的卷圆)，材料会导致有所变形，要是变形的部位再收到200至450℃的热作用，可能造成应变时效，继而产生脆化，往往导致材料的塑性减弱，因此造成钢材的脆断。
PWHT能够减弱焊接时产生应变时效，将韧性一定程度上恢复。1998年制定的《钢制压力容器》中明确规定，筒状钢材的厚度要达到下列标准：碳素钢达到的的厚度不能低于圆筒内部直径的百分之三;别的钢的达到的厚度不能低于内部直径的百分之二点五。而且，那些冷成形与中温成形中制作的受压产品，要在成形之后实施热处理。
(2).焊缝与热影响区产生的脆化。对材料进行焊接时，加热与冷却往往不会十分均匀，便会产生不均匀的结构。焊缝与热影响区具有一定的脆性，这是是焊接接头里最薄弱的地方。焊接线的能量强度会对高强钢WM与HAZ性能产生较大影响，高强钢容易淬硬，线能量如果不高，HAZ会产生马氏体造成裂纹;线能量如果过高，WM与HAZ产生粗糙的晶粒，会造成焊接部位的脆化。线能量如果过高，调质钢而造成的HAZ脆化现象尤其明显。因而焊接作业时，要把线能量控制于合适的度量。
(3).焊接部位的热影响区产生的软化。因为焊接时的热作用，会造成部分地区强度降低，形成了一定的软化带。HAZ区的结构软化会因为焊接线热度的提升与预热温度的提升而恶化，不过通常的软化区的性能还是能够达到规定标准值的最低标准，因而这些钢材地热影响部位产生的软化现象，如果做到工艺合适，就不会降低焊接部位的正常使用。
三、当代新式高强材料的焊接特性
1、高强管线钢
高强管线钢指X70以上的钢级，至尽为止，X80是已建管线钢中使用的强度最高的管线钢。加拿大Ipsco钢铁公司在1998年年报中明确指出，该公司已成功进行了X90和X100SSAW钢管试生产，最终目标是生产各种规格的X100钢管。日本NKK、住友金属、新日铁、川崎制铁及欧洲钢管公司也相继研制成功X90和X100UOE钢管，正在研制X120钢管。
为保障管线的安全可靠性，在提高强度的同时，必须相应提高韧性。特别是高压输气用钢管，必须有很高的CVN。超贝氏体和超马氏体被誉为21世纪的管线钢，其钢级为X80～X100(贝氏体)、X100～X120(马氏体)。在成分设计上，大体上都是(超)的Mn-Nb-Ti系或Mn-Nb-V(Ti)系，有的还加入Mo、Ni、Cu等元素，因此，热影响区的韧性不会比较低强度的管线钢差，冷裂纹敏感性不大。对于强度高于600MPa的钢，焊接时要特别关注WM冷裂纹问题，尤其是现场对接环焊缝必须采用超低氢焊接材料。
2、超细晶粒钢
上世纪90年代，世界主要产钢国相继开展了新一代钢铁材料的研究，其中，尤以日本的“超级钢“计划、中国的“新一代钢铁材料重大基础研究”和韩国的“21世纪高性能结构钢”引起世界钢铁界的瞩目和热情参与。
在新一代钢铁材料的研究中，最引人注目的是超细晶粒的研究，通过超细晶粒(最小1mm)实现强度翻番的目标。超细晶粒钢焊接的最大问题就是HAZ的晶粒长大倾向，为解决这一问题，须采用激光焊、超窄间隙MAG焊、脉冲MAG焊等低热输入焊接方法。
参考文献
[1]王建利.高强钢的焊接工艺评定[J].云南水力发电,2007,(02).
[2]李明.高强钢的焊接[J].现代焊接,2005,(03).
[3]栗卓新,刘秀龙,李虹,李国栋.高强钢焊材及焊接性的国内外研究进展[J].新技术新工艺,2007,(05).
试论焊接技术
摘 要：焊接是一种连接金属或热塑性塑料的制造或雕塑过程。焊接过程中，工件和焊料熔化形成熔融区域，熔池冷却凝固后便形成材料之间的连接。这一过程中，通常还需要施加压力。焊接的能量来源有很多种，包括气体焰、电弧、激光、电子束、摩擦和超声波等。今天，随着焊接机器人在工业应用中的广泛应用，研究人员仍在深入研究焊接的本质，继续开发新的焊接方法，以进一步提高焊接质量。
关键词：焊接;金属;能量;技术
1、焊接技术概论
1.1焊接过程的物理本质
焊接是两种或两种以上同种或异种材料通过原子或分子之间的结合和扩散连接成一体的工艺过程.促使原子和分子之间产生结合和扩散的方法是加热或加压,或同时加热又加压。
1.2焊接的分类
金属的焊接,按其工艺过程的特点分有熔焊,压焊和钎焊三大类。
1.2.1熔焊是在焊接过程中将工件接口加热至熔化状态，不加压力完成焊接的方法。熔焊时，热源将待焊两工件接口处迅速加热熔化，形成熔池。熔池随热源向前移动，冷却后形成连续焊缝而将两工件连接成为一体。在熔焊过程中，如果大气与高温的熔池直接接触，大气中的氧就会氧化金属和各种合金元素。大气中的氮、水蒸汽等进入熔池，还会在随后冷却过程中在焊缝中形成气孔、夹渣、裂纹等缺陷，恶化焊缝的质量和性能。为了提高焊接质量，人们研究出了各种保护方法。例如，气体保护电弧焊就是用氩、二氧化碳等气体隔绝大气，以保护焊接时的电弧和熔池率;又如钢材焊接时，在焊条药皮中加入对氧亲和力大的钛铁粉进行脱氧，就可以保护焊条中有益元素锰、硅等免于氧化而进入熔池，冷却后获得优质焊缝。
1.2.2压焊是在加压条件下，使两工件在固态下实现原子间结合，又称固态焊接。常用的压焊工艺是电阻对焊，当电流通过两工件的连接端时，该处因电阻很大而温度上升，当加热至塑性状态时，在轴向压力作用下连接成为一体。各种压焊方法的共同特点是在焊接过程中施加压力而不加填充材料。多数压焊方法如扩散焊、高频焊、冷压焊等都没有熔化过程，因而没有象熔焊那样的有益合金元素烧损，和有害元素侵入焊缝的问题，从而简化了焊接过程，也改善了焊接安全卫生条件。同时由于加热温度比熔焊低、加热时间短，因而热影响区小。许多难以用熔化焊焊接的材料，往往可以用压焊焊成与母材同等强度的优质接头。
1.2.3钎焊是使用比工件熔点低的金属材料作钎料，将工件和钎料加热到高于钎料熔点、低于工件熔点的温度，利用液态钎料润湿工件，填充接口间隙并与工件实现原子间的相互扩散，从而实现焊接的方法。
1.2.4焊接时形成的连接两个被连接体的接缝称为焊缝。焊缝的两侧在焊接时会受到焊接热作用，而发生组织和性能变化，这一区域被称为热影响区。焊接时因工件材料焊接材料、焊接电流等不同，焊后在焊缝和热影响区可能产生过热、脆化、淬硬或软化现象，也使焊件性能下降，恶化焊接性。这就需要调整焊接条件，焊前对焊件接口处预热、焊时保温和焊后热处理可以改善焊件的焊接质量。另外，焊接是一个局部的迅速加热和冷却过程，焊接区由于受到四周工件本体的拘束而不能自由膨胀和收缩，冷却后在焊件中便产生焊接应力和变形。重要产品焊后都需要消除焊接应力，矫正焊接变形。
1.2.5现代焊接技术已能焊出无内外缺陷的、机械性能等于甚至高于被连接体的焊缝。被焊接体在空间的相互位置称为焊接接头，接头处的强度除受焊缝质量影响外，还与其几何形状、尺寸、受力情况和工作条件等有关。接头的基本形式有对接、搭接、丁字接(正交接)和角接等。对接接头焊缝的横截面形状，决定于被焊接体在焊接前的厚度和两接边的坡口形式。焊接较厚的钢板时，为了焊透而在接边处开出各种形状的坡口，以便较容易地送入焊条或焊丝。坡口形式有单面施焊的坡口和两面施焊的坡口。选择坡口形式时，除保证焊透外还应考虑施焊方便，填充金属量少，焊接变形小和坡口加工费用低等因素。厚度不同的两块钢板对接时，为避免截面急剧变化引起严重的应力集中，常把较厚的板边逐渐削薄，达到两接边处等厚。对接接头的静强度和疲劳强度比其他接头高。在交变、冲击载荷下或在低温高压容器中工作的联接，常优先采用对接接头的焊接。
搭接接头的焊前准备工作简单，装配方便，焊接变形和残余应力较小，因而在工地安装接头和不重要的结构上时常采用。一般来说，搭接接头不适于在交变载荷、腐蚀介质、高温或低温等条件下工作。采用丁字接头和角接头通常是由于结构上的需要。丁字接头上未焊透的角焊缝工作特点与搭接接头的角焊缝相似。当焊缝与外力方向垂直时便成为正面角焊缝，这时焊缝表面形状会引起不同程度的应力集中;焊透的角焊缝受力情况与对接接头相似。角接头承载能力低，一般不单独使用，只有在焊透时，或在内外均有角焊缝时才有所改善，多用于封闭形结构的拐角处。焊接产品比铆接件、铸件和锻件重量轻，对于交通运输工具来说可以减轻自重，节约能量。焊接的密封性好，适于制造各类容器。发展联合加工工艺，使焊接与锻造、铸造相结合，可以制成大型、经济合理的铸焊结构和锻焊结构，经济效益很高。采用焊接工艺能有效利用材料，焊接结构可以在不同部位采用不同性能的材料，充分发挥各种材料的特长，达到经济、优质。焊接已成为现代工业中一种不可缺少，而且日益重要的加工工艺方法。
1.2.6未来的焊接工艺，一方面要研制新的焊接方法、焊接设备和焊接材料，以进一步提高焊接质量和安全可靠性，如改进现有电弧、等离子弧、电子束、激光等焊接能源;运用电子技术和控制技术，改善电弧的工艺性能，研制可靠轻巧的电弧跟踪方法。另一方面要提高焊接机械化和自动化水平，如焊机实现程序控制、数字控制;研制从准备工序、焊接到质量监控全部过程自动化的专用焊机;在自动焊接生产线上，推广、扩大数控的焊接机械手和焊接机器人，可以提高焊接生产水平，改善焊接卫生安全条件。
2、焊接-工业艺术
焊接的出现迎合了金属艺术发展对新工艺手段的需要。而在另一方面，金属在焊接热量作用下所产生的独特美妙的变化也满足了金属艺术对新的艺术表现语言的需求。在今天的金属艺术创作中，焊接可以而且正在被作为一种独特的艺术表现语言而着力加以表现。本文对这一技术的出现与运用进行了分析。
2.1艺术创造与工艺方法永远是密不可分的。作为一种工业技术，焊接的出现迎合了金属艺术发展对新的工艺手段的需要。而在另一方面，金属在焊接热量作用下所产生的独特美妙的变化也满足了金属艺术对新的艺术表现语言的需求。在今天的金属艺术创作中，焊接可以而且正在被作为一种独特的艺术表现语言而着力加以表现。金属焊接艺术可以作为一种相对独立的艺术形式以分支的方式从传统的金属艺术中分离出来，这是因为焊接具有艺术性。
2.2焊接可以产生丰富的艺术创作的表现语言。
焊接通常是在高温下进行的，而金属在高温下会产生许多美妙丰富的变化。金属母材会发生颜色变化和热变形(即焊接热影响区) ;焊丝熔化后会形成一些漂亮的肌理;而焊接缺陷在焊接艺术中更是经常被应用。焊接缺陷是指焊接过程中,在焊接接头产生的不符合设计或工艺要求的缺陷。其表现形式主要有焊接裂纹、气孔、咬边、未焊透、未熔合、夹渣、焊瘤、塌陷、凹坑、烧穿、夹杂等。这是个十分有趣的现象 :焊接的艺术性通常体现在一些工业焊接的失败操作之中，或者说蕴藏于一些工业焊接极力避免的焊接缺陷之中。其次，焊接艺术语言是独特的。选用不同的金属材料，使用不同的焊接工艺，焊接的艺术性可以在不同的金属艺术形式中发挥得淋漓尽致。
在焊接雕塑作品中,焊缝和割痕不是作为一种技术加工的痕迹被动地存在，而是以一种精彩的、不可或缺的表现语言着力地加以体现的。一件焊接雕塑，粗的焊缝裸露在雕塑表面，各种不规则的切割痕迹也变成了艺术家优美的艺术语言在很多情况下，由于焊接雕塑所追求的粗糙质朴的风格，金属的锈蚀、瑕疵也大多根据作品的需要特意保留，因此，在焊接雕塑中常常可以感觉到一种非雕琢的、原始的美。雕塑下部的钢板拼接处的焊缝很粗大，从焊接工艺的牢固性来看，这显然不仅仅是出于对雕塑结实程度的考虑，在这件雕塑中，下部几条扭曲的焊缝已经作为雕塑整体审美的一个重要因素而成为其不可缺少的一部分。从雕塑整体来看，不论是上半部分的文字造型，还是下半部分的肌理处理，到处有扭曲的焊接痕迹的出现，整个作品达到了整体视觉语言的统一。 手工等离子切割的方法，利用切割时电流的热量，使切割边缘产生热影响区，这样就给亮白色的不锈钢“染”上了一圈略带渐变的色彩。同时，通过对焊接规范的调节，割枪喷出的强烈气流会在切割钢板熔化的瞬间在切割边缘“吹”起一圈随机形成的肌理，在切割完成金属冷却后，固化为一道美丽的割痕，与中间平坦光亮的不锈钢板材形成了质感的对比。这种随机效果的形成过程带有一定的偶然性，但又是在一定的焊接规范下必然产生的现象。从尺寸的角度考虑，尺寸较大的焊接艺术壁饰可采用半自动CO2气体保护焊，较小的可采用手工钨极氩弧焊。
如果把一幅壁饰作品看成一幅画的话，画面中的点、线、面、黑、白、灰甚至颜色的处理都可以通过焊接的方法来实现。各种型号、各种材质的金属丝，应用不同的焊接工艺会在画面上以不同的形式出现。不同金属的颜色不同，不锈钢的亮银色、铝材的亚银色、碳钢的乌亮色，钛钢、青铜、紫铜、黄铜而且就钢材来说，不同的钢材在高温受热时会出现不同的颜色变化,即焊接热影响区不同。另外，切割也是焊接艺术壁饰创作的方法之一，既可以与焊接结合使用，也可以单独使用，这完全取决于创作者的创作意图和对工艺与效果的掌握程度。以上所述的这些方法综合起来，变化的丰富可想而知。
3、焊接作业中发生火灾、爆炸事故的原因
3.1焊接切割作业时，尤其是气体切割时，由于使用压缩空气或氧气流的喷射，使火星、熔珠和铁渣四处飞溅(较大的熔珠和铁渣能飞溅到距操作点5m以外的地方)，当作业环境中存在易燃、易爆物品或气体时，就可能会发生火灾和爆炸事故。
3.2在高空焊接切割作业时，对火星所及的范围内的易燃易爆物品未清理干净，作业人员在工作过程中乱扔焊条头，作业结束后未认真检查是否留有火种。
3.3气焊、气割的工作过程中未按规定的要求放置乙炔发生器，工作前未按要求检查焊(割)炬、橡胶管路和乙炔发生器的安全装置。
4、焊接作业中发生火灾、爆炸事故的防范措施
4.1焊接切割作业时，将作业环境lOm范围内所有易燃易爆物品清理干净，应注意作业环境的地沟、下水道内有无可燃液体和可燃气体，以及是否有可能泄漏到地沟和下水道内可燃易爆物质，以免由于焊渣、金属火星引起灾害事故。
4.2高空焊接切割时，禁止乱扔焊条头，对焊接切割作业下方应进行隔离，作业完毕应做到认真细致的检查，确认无火灾隐患后方可离开现场。
4.3应使用符合国家有关标准、规程要求的气瓶，在气瓶的贮存、运输、使用等环节应严格遵守安全操作规程。
4.4对输送可燃气体和助燃气体的管道应按规定安装、使用和管理，对操作人员和检查人员应进行专门的安全技术培训。
4.5焊补燃料容器和管道时，应结合实际情况确定焊补方法。实施置换法时，置换应彻底，工作中应严格控制可燃物质的含影实施带压不置换法时，应按要求保持一定的电压。工作中应严格控制其含氧量。要加强检测，注意监护，要有安全组织措施。
作为一种工业技术,焊接的出现迎合了金属艺术发展对新工艺手段的需要。而在另一方面,金属在焊接热量作用下所产生的独特美妙的变化也满足了金属艺术对新的艺术表现语言的需求。在今天的金属艺术创作中,焊接可以而且正在被作为一种独特的艺术表现语言而着力加以表现。
上述种种焊接缺陷的表现形式以及焊接热影响区,是通过一定规范下的焊接操作形成的,也只有通过焊接的方式才会产生这些艺术语言。焊接艺术作品的表面效果是其它金属加工工艺无法或者很难实现的,因而说焊接艺术具有独特的艺术性。
超声波焊接是利用超声波频率(超过20000赫兹)的机械振动能量，连接同种或异种金属、半导体、塑料及金属陶瓷等材料的特殊焊接方法。这是我为大家整理的超声波焊接技术论文，仅供参考!
超声波焊接的研究与展望
摘要：超声波焊接的节能、环保、操作方便等突出优点，越来越受到人们的重视。超声波焊接已广泛应用在众多领域。本文简单介绍了超声波焊接的基本原理。概述了超声波焊接的国内发展现状，并对超声波焊接的发展做了展望。
关键词：超声波 焊接 研究现状
0 引言
1950年美国人发明了超声波焊接技术，该技术作为特种连接技术，在工业生产中得到广泛应用。另外，超声波焊接技术还广泛应用于电子工业、电器制造、新材料的装备、航空航天及核能工业、食品包装盒、高级零件的密封技术等方面。超声波焊接的优点主要表现为：节能、环保、操作方便，这种技术对我国建设资源节约型、环境友好型的社会起着很大的促进作用。
1 超声波焊接原理及特点[1]
超声波焊接作为一种特殊焊接方法，通常情况下是指利用超声波频率(大于16KHZ)的机械振动能量，将同种或异种金属、半导体、塑料及金属陶瓷等进行连接。通过超声波对金属进行焊接时，一方面不需要向工件输送电流，另一方面没有将高温热源引入工件，在焊接过程中，在静压力的作用下，将弹性震动能量转变为工件间的摩擦功、形变能，以及有限的温升等。在母材不发生熔化的情况下，实现接头间的冶金结合，因此，超声波焊接属于固态焊接。
工频电流在超声波发生器的作用下，进一步转变为超声波频率(15～16KHZ)d的振荡电流。通过磁致收缩效应，换能器将电磁能转换成弹性机械振动能。放大器的作用是对振幅进行放大，同时借助耦合杆和上声极与并工件进行耦合。如果换能器、放大器、耦合杆和上声极的自振频率相互一致，在这种情况下，系统将会产生谐振，从而将弹性振动能传递给静压力F的工件。两种薄材工件通过此种能量之间的转换被粘接在一起。
2 国内研究现状
2.1 超声波金属焊接的研究现状
崔岩[2]研究超声波焊在坦克铝件焊修中的应用，对铝及铝合金的焊接性进行了详尽的分析，认为保证焊点质量稳定的重要因素是谐振频率的精度。在超声波焊接过程中，由于机械负荷是多变的，失谐现象会随机出现，进而使得焊点质量不稳定。根据超声波焊的特点，制订相应的焊接规范。大量实验证明：通过超声波对铝及铝合金进行焊接，金属表面致密的氧化膜可以有效地去除，进而保证了焊接质量。
华南理工大学杨圣文等人[3]推导了铜片-铜管太阳能集热板超声波焊接接头区域理论区域温度公式，并利用人工热电偶法测得焊接区域温度，分析了实测温度偏差产生的原因，结合焊接接头的扫描电镜(SEW)图片进行对比分析，研究了铜片-铜管超声波焊接接头的形成机理。结果表明：超声波焊接是基于接头区域微齿顶端处高温、纯净金属发生塑性变形后表面充分贴合两个因素基础上的金属键合和机械嵌合而形成接头的物理冶金过程。
南京航空航天大学机电学院的张秋峰[4]研究了1Cr18Ni9Ti与TC4异种金属的固态扩散焊接工艺，在现有的基础上采用超声波加载固态扩散焊的工艺。金相试验分析结果表明：采用超声波加载扩散焊接工艺，使不锈钢和钛形成了良好的连接。
哈尔滨工业大学的闫久春、孙小磊[5]等，在敞开环境下研究了一种适合复杂结构，并且能够进行可靠连接的“超声波振动辅助钎焊技术”原理，同时对铝基复合材料、铝合金、陶瓷/铝、玻璃/铝焊接的初步试验结果进行了描述。焊接结果表明：在钎焊过程中，通过施加适当的超声波振动，母材表面氧化膜可以有效地去除，进一步促进了母材与钎料的润湿。在低温、大气环境下，获得了具备微观组织结构和力学性能良好的连接接头。
南昌大学的朱政强等人[6]用电子背散射衍射(EBSD)方法来研究超声波焊接下铝合金AA6061的微观组织变化，从微观角度里加深对超声波金属焊接的理解。通过实验，得到原始铝箔和焊接后铝箔的品粒取向差分布图。通过分析品粒取向、晶粒结构和晶界特征了解超声波焊接对铝合金组织和结构的影响。
2.2 超声波非金属焊接的研究现状
郭毓峰[7]对12μm聚对笨二甲酸乙二醇酯(PET)/30μm聚乙烯(PE)薄膜超声波焊接工艺进行了研究，发现焊接振幅在2-10μm，对焊接接头热合强度的影响不大;在焊接振幅4-7μm出现了焊接接头的热合强度最大值。焊接接头的热合强度随着焊接时间的延长和焊接压力的增大表现出先增大后减小的变化规律。通过对不同工艺参数下焊接区域的结晶程度进行分析，其结果显示，接头的结晶程度影响着PET/PE薄膜焊接接头热合强度，焊接区域试样的结晶程度随着焊接时间、焊接振幅、焊接压力增加先减小后增大，焊接接头的热合强度先升高后降低。
赵钢[8]等人研究超声波焊接在汽车传感器封装中的应用。讲述了通过对材料、焊接方法的选择和焊口及工装设计与制造过程设计，来实现汽车传感器封装的方法。
赵仕彬[9]研究了超声波焊接在连接器中的应用。简明扼要地介绍了超声波焊接的原理，结合面的设计方法、设计要点，以及在连接器中的具体应用和使用范围。
西北工业大学的聂中明[10]研究了高电阻CdZnTe半导体(简称CZT)接触电极与引线的超声波焊接。认为：CZT晶片经机械抛光表面处理后，通过离子溅射法制备的金电极与外引线间具有较高的超声波焊合率，能获得最佳焊点质量的电极厚度为180nm。此外，确定CZT接触电极制备工艺后，楔入压力成为影响CZT接触电极与引线超声波焊接质量的主要因素，焊接功率则为次要因素。
3 总结
目前，对超声波金属的焊接机理认识不足，超声金属焊接作为一种固相焊接方法，或者说是金属间的“键合”过程，在焊接过程中，是否无金属熔化还有待进一步研究。还有在材料焊接中应用超声波，虽然焊接效果比较好，但是对于由超声波发生器、声学系统与机械系统相结合的整个系统来说，在稳定性、可操作性、可靠性等方面依然存在问题，所以声学系统的设计，以及声学系统与试件之间的连接方式等都非常重要。另外，从微观力学的角度研究超声波振动对晶粒和织构的影响也是未来研究的重要方向。
参考文献：
[1]李小明，李彦生，韩景芸.基于超声波焊接技术的快速成型方法研究[J].机床与液压，2007，35(3)：4-6.
[2]崔岩.超声波焊在坦克铝件维修中的应用[J].工业技术经济，2000，19(3)：114-116.
[3]杨圣文，吴泽群，陈平池.铜片-铜管太阳能集热板超声波焊接试验研究[J].焊接，2005(9)：32-35.
[4]张秋峰.钛与不锈钢的超声波扩散焊接[J].机械工程与自动化，2008(1)：125-127.
[5]闫久春，孙小磊.超声波振动辅助钎焊技术[J].焊接，2009(3)：6-12.
[6]朱政强，马国红，E.Ghassemieh.铝合金AA6061超声波焊接下组织演变分析[A].第七届中国机器人焊接学术与技术交流会议文集[C]，2008：107-110.
[7]郭毓峰.聚对苯二甲酸乙二醇酯/聚乙烯薄膜的超声波焊接[J].宇航材料工艺，2010(4)：53-55.
[8]赵钢，曹智，董双辉.超声波焊接在汽车传感器封装中的应用[J].沈阳航空工业学院学报，2007(4)：25-28.
[9]赵仕彬.超声波焊接在连接器中的应用[J].机电元件，2006(4)：36-39.
[10]聂中明，傅莉，任洁，查钢强.CdZnTe接触电极与引线的超声波焊接[J].中国有色金属学报，2009，19(5)：919-923.
超声波焊接技术在工业产品设计中的应用探索
【摘 要】本文通过对超声波焊接技术原理的阐述及对超声波影响因素的探究，分析超声波焊接技术的优劣，结合笔者的设计实践，探索超声波焊接技术的发展，抛砖引玉，就基于超声波焊接技术未来的应用领域进行探索。
【关键词】超声波;焊接技术;工业产品
Ultra-sonic Welding Technology in the Application of Industrial Product Design’s Exploration
HE Jun-hua1 MA Wen-juan2 LV Shuang-shuang3 WENG Mao-hong1 GUAN Jun1 GONG Yun1
(1.School of Engineering， Zhejiang A&F University， Lin’an Zhejiang， 311300， China;
2.School of Agricultural and Food Science， Zhejiang A&F University， Lin’an Zhejiang， 311300， China;
3.School of Landscape Architecture and Architecture， Zhejiang A&F University， Lin’an Zhejiang， 311300， China)
【Abstract】The article through to the illustration of the principle of ultra-sonic welding and the affecting factors of ultra-sonic probe， analyseing the advantages and disadvantages of ultra-sonic welding technology， combined with the author’s design practice， explore the development of ultrasonic welding technology， topic and is based on the exploration on the application felid of ultra-sonic welding technology in the future.
【Key words】Ultra-sonic; Welding technology; Industrial product
在工业产品制作中，经常会用到一些工业材料，像塑料、金属、木材等一些其他工业材料。在日常生活中我们经常会看到某件产品不只用一种材料来制作;我们也经常看到一件产品由多个部分组成、并且各部分之间还会产生空隙，这不仅会影响产品的质量，还会影响产品的美观度。这就要求把它们彼此之间焊接起来。随着技术的发展，人们对焊接技术的要求越来越高，目前传统的焊接技术不但成本较高，而且焊接的质量不高，往往会产生细小的缝隙。因此人们希望运用新的焊接技术来提高产品的质量。
1943年，在总结前人理论和实践的基础上，美国的Behl发明了超声波焊，从此推动了超声波焊接技术的发展。由于超声波焊接技术具有节能、无须装配散烟散热装置、焊接时无须焊接附件、成本低、效率高、密封性好、易实现自动化生产等优点，超声波焊接技术发展的越来越快。
1 超声波焊接技术在工业产品中的应用现状
像在航空航天、核能工业、电子工业等这样一些精度要求很高的工业产品领域中，使用传统的焊接技术很难达到技术要求，而且成本高、效率低。目前，超声波焊接技术在各行各业都有广泛的应用，像医疗机械、包装、五金等行业;能焊接的产品也很多，像汽车零部件、光学镜头、U盘等。
2 超声波焊接技术的原理和特点
超声波是一种频率高于20000赫兹的声波，因此能量大。超声波焊接是利用超声波频率(超过20000赫兹)的机械振动能量，连接同种或异种金属、半导体、塑料及金属陶瓷等材料的特殊焊接方法[1]。超声波作用于热塑性的塑胶表面时，会产生每秒上万次的高频振动，这种达到一定振幅的高频振动，通过上焊件把超声波能量传到焊区，又由于焊区即两个焊接的交界面处声阻比较大，因此会产生局部高温。又由于塑料制品导热性差，一时还不能及时散发出聚集的能量，因此能量就会聚集在焊区，致使两个塑料的接触面迅速熔化，加上一定的压力后，就会使其融合成为一体。当超声波停止作用后，让压力再持续几秒钟，使其凝固成型，这样就形成一个坚固的分子链，从而达到焊接的目的。在对金属进行超声波焊接时，既不向工件输送电流也不向工件施以高温热源，只是在静压力作用之下，将弹性振动能量转变为工件界面间的摩擦功、形变能及有限的温升，使得焊接区域的金属原子被瞬间激活，两相界面处的分子相互渗透，最终实现金属焊件的固态连接。其焊接原理示意图如图1所示[2]。
2.1 超声波焊接技术的优点
与传统焊接技术相比较，超声波焊接技术有如下优点：(1)焊接速度快、焊接精度高、焊接焊点强度高;(2)焊接范围广、稳定性好、被焊接后的工件变形很小;(3)焊接物表面清洁美观、平整光滑;(4)焊接时，不需添加焊接剂，对被加工物不产生污染、不产生有害气体，因此是一种环保的焊接方法;(5)焊接时，只需提供较小的动力即可进行焊接，耗能低;(6)操作简单、成本低、效率高、密封性好。
图1 超声波金属焊接原理示意图
2.2 超声波焊接技术的缺点
尽管超声波焊接技术有很多的优点，但也存在不足之处，因此不得不加以重视。超声波焊接技术有如下缺点：(1)对超声波焊接机理的认识还不够全面;(2)对金属进行焊接时，焊件不能太厚;(3)对超声波焊接技术的影响因素比较多，不易进行把握分析和总结;(4)制造一些大功率的超声波焊接机成本高、而且比较困难;(5)对焊接好后的工件进行焊接处质量检测比较困难，因此给大批量生产带来阻碍。 3 影响超声波焊接质量的因素
虽然超声波焊接技术有众多优点，但其焊接质量与熔融量、材料的材质等因素有关，概括起来主要包括以下几方面的因素，如图2所示。
图2 影响超声波焊接质量的因素
(1)焊接材料的材质：一般来说焊接质量与材料的物性和材料的改性有关。材料的物性包括材料的弹性模量、摩擦系数、热导率、熔点等。物件的焊接质量与材料的弹性模量、摩擦系数、热导率成正比，与其密度、熔点成反比。材料的改性指的是在适宜的工艺条件下加入一些填料以改善材料的原有性能，使其满足客户的使用要求。在适宜的工艺条件下加入一些性能相近的材料，可以提高焊接接头强度。
(2)焊头与焊件的接触面：焊接面的清洁度、材料表面的粗糙度会影响焊件的焊接质量。增加材料的表面粗糙度可以提高焊接质量;焊接面的清洁度越高，焊接质量也越高。
(3)其他因素：焊接技术的工艺参数、焊接件的结构、连接形式、焊接时的熔融量、超声波的功率等。为达到最佳的焊接效果，在产品研发阶段，要对这些因素进行综合考虑。
4 超声波焊接技术在工业产品设计中的应用案例
正如以上所述，基于超声波焊接技术的产品研发，先要进行综合考虑影响焊接质量的因素，然后结合产品的市场前景，产品的成本，生产技术要求等条件，合理生产设计要素。
下面仅就一个设计案例――美国苹果公司发明的超声波塑料与金属焊接专利技术进行解读，从实践的角度来理解超声波焊接技术在实际中的应用。原有技术的不足：在还没有发明这项专利技术之前，所有的便携式设备(如手机)不能将金属与塑料进行融合，因此某些部件不能用塑料部件来代替，这样生产出来的手机不仅厚重、外形呆板而且缺少个性，设计上也不够自由、缺少灵活性。并且制作成本高、操作复杂、使用不方便，按键操作过多时，会接触不灵。解决案例：采用全新的超声波塑料与金属焊接技术，在手机内部某些部件使用塑料材质，减轻了手机的重量的同时也减少了金属的使用量。在壳体方面采用一次成型工艺，使外壳更加简约、流畅，操作简单，设计灵活，给人一种高端、大气的感觉。先进的超声波焊接技术一般还要使用多种材料融合的技术工艺，设计更加的自由和灵活，设计线条采用极简主义的风格，色彩上运用浅色，给人轻松、愉悦的感觉。在结构上更符合超声波焊接工作原理，使焊接质量更佳。
5 针对超声波焊接技术应用的案例得出的结论和展望
通过这次调研，作者通过对超声波焊接技术的了解，对超声波焊接技术应用进行研究，由于条件有限，在调查研究过程中还有不足之处，在此将在调研过程中涉及到的问题及解决办法总结一下，为后面进一步研究做铺垫。针对焊接质量的问题，我们得出在焊接时应保持接触面清洁和材料表面的粗糙度。要了解用户需求，针对特定的用户进行设计，设计出多种不同的外观形态，为不同的客户量身打造;在设计时还应该考虑情趣化的问题，设计出更加有情趣化的产品，营造轻松愉悦的环境。针对超声波焊接技术在产品设计中的展望，作者经过探索发现可以在工作时增加音乐播放功能，使焊接过程轻松、愉快。未来的超声波焊接技术也将更加的人性化。
【参考文献】
[1]关长石，费玉石.超声波焊接原理与实践[J].机械设计与制造，2004(6).
[2]朱政强，吴宗辉，范静辉.超声波金属焊接的研究现状与展望[J].焊接技术，2010，39(12).
针对我国高速铁路客运专线规划决策中的主要技术经济问题，本文在广泛分析国内外有关研究资料的基础上，结合作者承担或参与的国家高技术发展计划（863）课题和铁道部高速铁路研究课题，综合运用工程技术科学、宏观经济学、微观经济学、决策科学、数量经济学和统计学的理论和方法，对高速客运专线的客运需求、速度目标值、建设时机、技术系统选择、国民经济评价方法等问题进行了研究，研究方法均为国内首次采用。为我国高速铁路规划决策的科学化、定量化提供了有益的支持工具。主要研究成果如下： （1）在高速铁路客运市场份额研究方面，通过研究旅客对交通工具的选择行为，分析了影响旅客选择行为的经济、技术、心理和生理因素，首次将交通工具的多种技术特征引入效用函数中，建立了客运交通工具的效用评价理论；进而用多目标决策、数量经济学和统计学理论建立了交通工具市场份额分析模型。该模型从理论上避免了目前一些常用分析理论在某些交通走廊应用的误差较大甚至出现矛盾的现象。由该模型算出的客运需求变化规律与理论分析具有很好的一致，实例验证取得较好的结果。 （2）在高速铁路客运需求的长期变化规律方面，分析了社会经济发展规模、社会经济结构发展变化、信息传输技术进步等因素对社会客运需求影响，结合国内外社会经济和交通发展的统计资料，提出了社会客运需求长期变化规律的数学模型；从旅客对交通工具服务质量要求的提高、自然资源与环境保护、各种交通技术的发展趋势等方面，论证了高速铁路客运市场份额和客运需求的长期变化规律并建立相应模型。以京沪线为例进行的计算表明，高速铁路客运需求的长期变化规律是：首先因经济发展规模的增长而增加，后因旅客对服务质量的要求发生变化，市场份额降低，客运需求增速减缓甚至下降。这一规律符合培育、发展、饱和和停滞的商品经济规律。 （3）在国内首次系统地通过理论研究和总结实际定线资料，研究了高速铁路速度目标值与其客运需求、工程投资、机车车辆购置费、运营支出等技术经济指标的量化关系。为我国高速铁路项目的科学化、定量化决策提供了良好的研究基础。 （4）在速度目标值决策方面，考虑速度目标值对客运需求、土建工程投资、机车车辆购置费、运营有关支出、无关支出等基础数据的影响，以高速铁路项目的经济效益为目标，用技术经济学的理论研究速度目标值。以京沪线为例的计算结果证实了最佳速度目标值的存在。该最佳速度目标值是基于我国的经济发展水平和市场需求状况的结果，与国外发达国家的高速列车速度水平具有一定的差距。 （5）在高速铁路的建设时机决策方面，提出了以旅客对旅行时间节省的支付意愿为表征的高速铁路建设时机研究方法。以各种交通工具的技术经济特征为基础，运用本模型的计算结果表明，目前我国东部经济发达地区已进入建设高速铁路的合理时机。同时，以财务内部收益率为评价指标，通过分析高速铁路建设期和运营期的投入和产出，结合高速铁路市场需求长期变化规律的分析，以京沪线为例进行的计算表明：目前就是京沪高速铁路的最佳时机。上述研究结论与国内高速铁路技术的成熟性、经济发展对客货运输能力的综合要求、项目建设资金的供给条件等研究相结合，可为我国高速铁路的建设时机决策提供有益的参考。当然，本文算例结论的前提是各种交通方式的技术经济特征保持相对稳定。一旦某种交通工具的服务水平取得重大突破，或者有新的交通系统被引入，研究结论将可能发生变化。 （6）在铁路建设项目经济评价理论方面，本文分析了西方国家、联合国工业发展组织和我国的交通建设项目国民经济评价理论和方法，提出我国现行的铁路建设项目国民经济评价办法中效益计算部分尚待探讨。提出了计算交通建设项目国民经济效益的新观点。并对其中一些观点提出了算法。 （7）在高速磁悬浮铁路技术经济特征分析方面，全面研究了国外高速磁浮交通系统资料，在国内首次系统地总结了高速磁悬浮铁路的线路设计理论；提出了影响通过能力和输送能力的因素和磁浮列车追踪间隔的计算方法；全面分析了高速磁悬浮铁路的工程投资、运营支出等经济特征和能量消耗、土地占用与地表破坏、交通噪声、有害物质排放、磁辐射等环境影响特征。为我国开展高速磁悬浮交通系统的工程应用研究提供了良好的基础。 （8）在高速交通技术系统比较方面，针对我国对两种技术系统的研究基础相差很大，难以进行工程应用全面对比的情况，本文从两种系统的技术原理出发，通过理论分析、试验定线和试验设计，对土建投资、列车费用和运营支出进行了比较。另外，从市场适应性角度出发，分析了两种系统的综合服务质量，以旅客平均时间价值为指标，提出了各自适应的经济发展水平。 本文提出的研究成果，可作为我国高速铁路规划中科学化、定量化决策的辅助工具。本文重点研究辅助决策的技术经济学方法，在具体应用项目的技术经济决策分析中，尚应深化研究主要基础数据，以保证模型计算结果的可靠性。
一、中国学术期刊网络出版总库：
1、高铁建设对粤港澳大湾区城市群空间经济关联的改变及影响分析[J]. 李彦,王鹏,梁经伟. 广东财经大学学报. 2018(03)
2、高速铁路、城市发展与区域经济发展不平等——来自中国的经验数据[J]. 鲁万波,贾婧. 华东经济管理. 2018(02)
3、高速铁路建设对长三角经济区城市化发展的影响研究[J]. 徐玉萍,唐青,付来美,陆宇. 华东交通大学学报. 2017(06)
4、高速铁路对中国城市可达性和区域经济的影响[J]. 刘莉文,张明. 国际城市规划. 2017(04)
5、中国“铁路外交”:历史演变与当前类型[J]. 钟准,杨曼玲. 国际关系研究. 2018(03)
6、交通基础设施的区域经济效应与影响机制研究——来自郑西高铁沿线的证据[J]. 刘志红,王利辉. 经济科学. 2017(02)
7、我国高铁“走出国门”的机遇与挑战[J]. 陈安娜. 商业时代. 2014(17)
8、加快铁路发展对节能减排的贡献与责任[J]. 陆东福. 铁道运输与经济. 2009(12)
二、中国图书全文数据库：
1、高铁经济学导论[M]. 中国铁道出版社 , 国家铁路局《高铁经济学导论》编写组, 2018
2、高速铁路概论[M]. 中国铁道出版社 , 佟立本, 2017
3、国外铁路改革[M]. 中国铁道出版社 , 罗庆中, 2013
参考资料来源：知网-中国高铁:新时代经济社会发展的重要引擎
知网-高铁对区域城市经济发展的影响研究
轨道交通专业毕业论文参考文献
参考义献这是论文中很重要、也是存在问题较多的一部分.那么,轨道交通专业毕业论文参考文献有哪些呢?下面我为大家收集一些优秀的范例,大家不妨多加参考!
[1]艾里克.拉斯缕森,博萍与信息-博弃论概论[M].北京:北京大学出版社,2003.3.
[2]白慧明.铁路建设可持续发展面临的若干问题及建议[J]理论探讨,2011 (3) :16-18.
[3]白树强,全球竞争论[M]北京中国社会科学出版社2000.
[4]白云峰.髙速铁路对区域社会经济发展影响研究-以京津城际铁路为例[D].北京:北京交通大学,2010.
[5]包昌火,谢新洲.竞争战略与竞争优势[M]北京.华夏出版社,2002: 74.
[6]北京一上海高速铁路运输需求量顶测研究报告.北京:铁道部科学研究院,2000.
[7]陈建南,赖小平等,广东医药产业竞争力比较研究[J]世界科学技术-中药现代化2001,3 (3): 11-34.
[8]陈杰、史峰,提高广州地区铁路货运效率的分析与对策,《铁道运输与经济》,2005.2’ 44-45.
[9]陈牛生.我国铁路货运价格改革初探[J].综合运输,2005(11) :1-20.
[10]陈学武.城市客运交通方式结构预测的层次分析法[J].东南大学学报,1998,28(3) :23-26.
[11]戴玲玲.髙速铁路与其他运输方式竞争关系研究--以京沪线为例[D]:学位论文.北京:北京交通大学,2009.
[12]丁小玲.京沪高速铁路(徐沪段)绿色生态评价指标体系研究[D].成都:西南交通大学,2007.
[13]樊纲.比较优势也是竞争力[J].经济日报,2002.
[14]樊一江.交通运输规划与管理[D]:学位论文.陕西:长安大学,2009.
[15]范英书.优化运输组织扩大运输能力[J].铁道运输与经济,2006(6) :35-36.
[16]方琪根.高速铁路运营成本的作业成本法测算研究[J].铁道科学与工程学报,2006(10):134-136.
[17]费志刚.铁路、民航客运市场竞争焦点及对策探讨[J].铁路运输与经济,2003 (9):4"6.
[18]冯焕焕:区域运输通道内各种运输方式客运量分担率的研究仁[D],哈尔滨五业大学.2005:30 - 46.
[19]傅选义.高速铁路与资源节约[J].中国铁路,2010. 12
[20]高速铁路客货运量预测一我国高速铁路发展模式的研究分题报告之十[R].天津:铁道部第三勘测设计院,1995.
[21]龚深弟.国外高速铁路发展情况与趋势[J].高速铁路与铁道建筑,2003 (4): 1-13.
[22]郭大为.国外高速铁路建设与运营组织模式[J].国外铁路,2004 (8): 79-81.
[23]郭晶伟.基于效能价格的出租车合理比价研究[J].交通标准化,2009(2): 53-57.
[24]郭晶伟.基于效能价格的出租车合理比价研究[J].交通标准化,2009(2): 53-57.
[25]郭文军等.髙速铁路对交通运输实现可持续发展的重要意义[J].中国铁路,2000(4):56-59.
[26]国家体改委,中国人民大学等.中国国际竞争力发展报告(1996) [M].北京:中国人民大学出版社,1997.
[27]国家体改委,中国人民大学等.中国国际竞争力发展报告(1997) [M].北京:中国人民大学出版社,1998.
[1]安监管技装字[2003]37号、安全评价通则[S]
[2]安监管技装字[2003]79号、安全验收评价导则[S]
[3]北京市交通委员会、北京市城市轨道交通安全运营管理办法[S]、北京,2004
[4]广州市地下铁道总公司、广州地铁工程质童验收管理办法[S]、广州,2002
[5]刘铁民,钟茂华,等、地下工程安全评价[M]、北京:科学出版社,2005
[28]国建华.时代呼唤“绿色交通”--铁路与我国交通运输的可持续发展[J].铁道知识,2010(1):60-64.
[29]韩雪松.产品竞争力的综合评价[J].技术经济与管理研究,1998 (4): 30-31.
[30]郝艺.中国高速铁路与其他运输方式的.比价关系研究[D].北京:北京交通大学,2009.
1 邹胜勇．面向可持续发展的城市总体交通结构优化[J]．交通运输系统工程与信息,2006,6(2):108．
2 David BAYLISS．世界范围的城市交通可达性现状(英文)[J]．TRI杂志(交通版),2006(2):17-18．
3 樊颖玮．城市交通可持续发展问题的思考[J]．交通与运输,2006(2):67．
4 全永棠,孙壮志．关于BRT与轨道交通的理性思考[J]．交通运输系统工程与信息,2006,6(2):117．
5 孙章．城市轨道交通的世纪回眸[J]．上海交通运输,2006(3):14．
6 P．Y．Loo,L．Y．Chow．可持续城市交通:理念,政策与方法(英文)[J]．ASCE,2006(6):76-77．
[1]芮睿,王昊,杜春茂等、浅议轨道交通项目环境影响评价要点[J]、黑龙江交通科技,2013,33(4):156-157
[2]刘磊,孙智宏,周鹏等、提高轨道交通环境影响评价公众参与有效性的建议[J]、都市快轨交通,2014,27(2):30-34
[3]肖本江、景观影响调查在轨道交通项目竣工环境保护验收中的初步尝试[J]、铁道劳动安全卫生与环保,2007,34(3):111-115
[4]孙翠菊,陈侠,李晓娟等、城市轨道交通项目环境影响评价方法与指标体系研究[J]、城市建设理论研究(电子版),2013,(24)
[1]孙宁.我国城市轨道交通行业发展现状与对策[J].中国铁路,2008(4):51-55.
[2]欧阳洁,钟振远,罗竞哲.城市轨道交通发展现状及趋势[J].中国新技术新产品,2008,(12):32.
[3]李耀宗.关于我国城市轨道交通规划与规模的反思[J].都市快轨交通,2005,18(4):83-85.
[4]孟迎春.我国城市轨道交通规模研究[D].北京:北京交通大学,2009.
[5]杨京帅.城市轨道交通线网合理规模与布局方法研究[D].成都:西南交通大学,2003.
［1］谢凯旋,缑小涛,孙天轶．轨道交通站域建筑一体化设计---以杭州地铁一号线乔司站为例［J］．建筑技艺,2015,10:112-115．
［2］杨佩云．对城市轨道交通公共室内空间设计的调查研究［J］．设计,2015,21:111-113．
［3］李政,王操．城市轨道交通换乘空间的导向研究---以武汉轨道交通换乘站为例［J］．长江大学学报(自科版),2016,10:56-60+4．
［4］王成芳,孙一民,张春阳,黄烨勍,李敏稚．基于“节点-场所”特性的轨道交通站点地区规划设计［J］．规划师,2014,10:30-34．
[1]中国城市轨道交通网
[2]朱顺应、郭志勇.城市轨道交通规划与管理[U].东南大学出版社,2008
[3]赵惠祥、余世昌. 城市轨道交通系统的安全性与可靠性[J].城市轨道交通研究,2006.1
[4]张殿业、金键、杨京帅. 城市轨道交通安全研究体系[J].都市快轨交通,2004.4[5]施毓凤、杨晟、孙力彤.城市轨道交通的安全管理问题[J].城市轨道交通研究;2003.6
[6]《北京市城市轨道交通安全运营管理办法》.2009
[7]费安平.地铁运营安全管理.2006.12
[8]费安平、周世爽、吴静.城市轨道交通运输设备运用.西南交通大学出版社,2008
[9]费安平、顾炎.城市轨道交通行车组织.西南交通大学出版社,2008.1
[10] 韩荔.站务员行车组织教材.2008.2
[1] GB50157-2003,地铁设计规范[S].
[2] GB50090-99, 铁路线路设计规范[S].
[3] 许有全,高 亮.城市轨道交通用道岔有关问题的探讨[J].铁道标准设计,2003(5).
[4] 陈后军.城市轨道交通发展探讨[J].铁道标准设计,2003(8).
[1]杜建卿.新公共管理理论评析[J].现代商贸工业,2011,14.
[2]谢晓忠,李淑庆,冯绍海.城市土地利用与轨道交通建设关系研究[J].交通信息与安全,2010,05.
[3]陆锡明,陈必壮,王祥.基于轨道交通网络的大城市综合交通规划理念[J].城市交通,2010,04.