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1.肛门栓塞法治疗肛肠疾病的进展. 中医杂志.1993.7:4342.中西医结合肛瘘括约肌保留手术对肛门功能的保护评价.北京中医学院学报.1993.2:233.脊髓截瘫者的肛门外括约肌功能(译文). 中国脊柱脊髓杂志.19944.WB--100II型微波多功能治疗机治疗常见肛肠论坛99例.中国肛肠病杂志.1994.5:215.内口缝合药捻脱管法治疗肛瘘. 中国肛肠病杂志.1993.3:36.我国肛肠病研究新进展. 福建中医药.1993.6:547.清燥救肺汤治疗慢性喉痹73例. 中国医学文摘.耳鼻喉科学.1993.3:958.肛瘘手术前后括约肌肌电图的研究. 中国肛肠病杂志.1991.3:109.小儿后天性直肠前庭瘘的治疗体会. 中肛肠病杂志.1993.3:3410.消炎痛栓致过敏性休克的报告. 中国肛肠病杂志.1990.1:3011.中医肛门直肠给药法治疗肛肠疾病的进展. 中药新药与临床药理.1992. 4:5012.中西医结合肛瘘括约肌保留手术治疗肛瘘36例. 四川中医.1993.9:3513.内口闭锁药捻脱管法治疗肛瘘45例分析. 实用中医药杂志.1994.1:814.便秘的中医治疗. 现代中医.1993.4:2215.内口闭锁药捻脱管法对肛门功能的保护---临床与测压研究. 成都中医学院学报. 1994.1:2416.内口缝合药捻脱管法治疗肛瘘的临床研究. 冶金医学.1992.2:10517.肛门直肠内给药法治疗痔科疾病的现状(上). 中医临床与保健.1993.3:6318.肛门直肠内给药法治疗痔科疾病的现状(中). 安徽中医临床杂志.1994. 1:2219.国内外肛瘘治疗现状. 湖南中医学院学报.1992.3:6120.清燥救肺汤治疗慢性喉痹73例. 实用中西医结合杂志.1992.9:53321.消肿止痛汤治疗肛肠病术后肛门水肿61例. 陕西中医.1994.10:46222.切缝法治疗前庭大腺炎继发肛瘘的体会. 实用中医药杂志.1991.3:823.罕见肛周多间隙脓肿合并股后深间隙脓肿的治疗. 实用中医药杂志. 1992.4:1824.肛瘘中医治法原流与现状简述. 重庆中医药杂志.1990.3:2825.国外肛瘘治疗简述. 中医药信息报.1989.1:2126.曹吉勋痔瘘学术思想及成就探讨. 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III度直肠前突的临床研究.中华中医药学刊2008，26：335-337123.矾藤痔注射液治疗痔病的临床对照研究.中华中医药学刊2008，26：347-348124.玄参汤加减治疗肛门直肠神经症58例.中国肛肠病杂志,2009年1月,第29卷第1期125.十全大补汤减轻大肠癌化疗副作用的临床观察.中国肛肠病杂志,2009年2月,第29卷第2期126.结肠瘫痪症的神经病因学探讨.结直肠肛门外科,2009年2月,第15卷第1期127.便秘导致精神心理障碍的探讨.中国肛肠病杂志,2009年7月,第29卷第7期128.幻肛痛的理论探讨.结直肠肛门外科杂志,2010年4月,16卷2期129.外痔切剥辅助PPH术治疗混合痔的临床研究.结直肠肛门外科杂志,2010年6月,16卷3期130.利用网络媒体优势推进肛肠专业网站建设.结直肠肛门外科杂志,2010年8月,16卷2期131.益生菌在炎症性肠病中应用的研究进展.结直肠肛门外科，2011年6月，17（3）194-197132.慢传输型便秘机理的研究近况.结直肠肛门外科，2011年8月，17（4），264-267133.结直肠管型吻合器的应用方法与技巧.结直肠肛门外科，2011年12月，17（6），394-396134.玄参汤加减治疗肛肠直肠神经症58例.中国肛肠病杂志,2009年1月，29（1），52135.一代宗师黄济川肛肠学术思想的传承.中国肛肠病杂志,2010年12月，46-48136.外痔切剥辅助吻合器痔上粘膜环切术治疗混合痔的临床研究.中国肛肠病杂志,2011年3月
【关键词】 靶向给药；药剂学；药物载体0引言常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用. 因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeted drug delivery system, TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点〔1〕. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.1载体介导的靶向给药常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒(0.1~3.0 μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球（DHAQ BSA MS）的体内分布研究发现，给药20 min时，DHAQ BSA MS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏，而85.9%以上的DHAQ存在于血液中〔2〕. 张莉等〔3〕考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂〔4〕. 王剑红等〔5〕采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在5.1~25.0 μm范围的占总数87.36%，体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等〔6〕以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果〔7〕. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等〔8〕制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24） nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75） nm的1.58倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应. Gibaud等〔9〕以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等.2受体介导的靶向给药利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为4.66，比未修饰纳米粒的靶向效率高3.7倍〔10〕. 药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言，较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨.半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体〔11〕. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究〔12〕.表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等〔13〕成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.3抗体介导的靶向给药mAb是药物良好的靶向性载体， 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等〔14〕利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 67.6与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的〔15〕，当CMA676与CD33抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，calicheamicin衍生物被水解释放，通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡〔16〕. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225, ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗〔17〕. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率〔18〕. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘〔13lI〕美妥昔单抗注射液，日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.4制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障（bloodbrain barrier, BBB）的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH, NH2, COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等〔19〕合成了3′, 5′二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布，结果表明，氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α, β, γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸（5ASA）与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物〔20〕. 糖皮质激素共价连接于多糖〔21〕，环糊精〔22〕制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗. 我们〔23，24〕合成了果胶酮洛芬（PTKP）前药，进行了体内外评价. 结果表明，此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统〔25〕.5化学传递系统化学传递系统（chemical delivery system, CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等〔26〕设计了Tyr Lys的脑靶向CDS，并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱（含吡啶结构）制成Tyr Lys CDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明，Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等〔27〕将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益.【参考文献】〔1〕 Theresa MA, Pieter RC. Drug delivery systems: Entering the mainstream 〔J〕. Science, 2004；303（5665）：1818-1822.〔2〕 张志荣，钱文. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究〔J〕. 药学学报，1997；32（1）：72-78.Zhang ZR, Qian WJ. Study on mitoxantrone albumin microspheres for liver targeting 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1997；32（1）：72-78.〔3〕 张莉，向东，洪诤，等. 肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究〔J〕. 药学学报，2004；39（8）：650-655.Zhang L, Xiang D, Hong Z, et al. 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(注*者为通讯作者)1. 李进,胡宏远,赵亚南.正常妊娠血管紧张素转换酶的变化.笫二军医大学学报, 1989,10(5) :438.2. Jin Li,Yanan Zhao,Hongyuan Hu.The influence of normotensive pregnancy on serum angiotensin converting enzyme activity. J Med Coll PLA 1990,5(1):84.7. 2.3．李进,胡宏远,赵亚南.妊高症血管紧张素转换酶的活性.中华妇产科杂志, 1991,26(1):9.4. 李进,胡宏远.血管紧张素转换酶与妊高症.国外医学妇产科分册1991, (6):322.5. 李进,赵亚南,苗志军.盆腔动脉栓塞化疗后组织耐受性研究.中华妇产科杂志, 1993,28(1) :41.6．Jin Li, Hongyuan Hu, Yanan Zhao. Angiotensin converting enzyme activity in pregnancy induced hypertension.Gynecol Obstet Invest 1992,3(3):138.1.7．Jin Li, Ya-nan Zhao,Zi-jun Miao. Tissue tolerance to pelvic TACE with cisplatin-lipiodol suspension. 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发病的原因，一个是跟种群有关系，白人的发病率比较高。第二个是跟免疫状态是有关系的。还有可能是因为肠道的感染。
与慢性长期结肠炎和机体免疫功能紊乱导致的免疫因素侵犯结肠黏膜导致结肠黏膜损伤有关。
这样你确定通过的了？
关于溃疡性结肠炎的病因：1、自身免疫系统紊乱，导致自我攻击。2、具有家族遗传性制。3、和饮食相关，不健康饮食也会危害身体。
细胞生长的调节
要说到这两个基因的功能，不得不先提到细胞的生长。
构成人体的细胞并不是永生不老的，都具有一定的生命周期。机体在生命活动中，其细胞的生长、增殖、分化和死亡都是受到相应调控的，这种调控能使细胞在种类和数量上保持平衡。而肿瘤细胞则是打破了平衡，其具有无限增殖的特点，成为了“不死”的细胞。
机体对细胞生长的调控主要由谁来完成呢？即 原癌基因 和 抑癌基因 。
原癌基因
别一听原癌基因就觉得它一定是个坏基因。它是在细胞内的一类正常基因，在机体生长发育过程中起到至关重要的作用。
在正常细胞中，原癌基因的表达量一般较低，其表达主要与细胞分化阶段、类型和所处周期有关。如果原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多，则会使细胞过度生长，最坏的结果就是形成肿瘤。
抑癌基因 tumor suppressor genes
即抗癌基因，也是细胞内的正常基因。和原癌基因相反，其主要作用为抑制细胞的生长、增殖和分化过程。当该基因突变或者失活，则无法起到抑制细胞生长的作用，即无法维持细胞种类和数量上的平衡，导致肿瘤发生。
抑癌基因中，明星基因当属TP53，它是目前我们研究得最多也是最透彻的基因，50%的恶性肿瘤会出现该基因的突变。
抑癌基因或肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）又称抗癌基因（anti-onco—gene），是指能够抑制细胞癌基因活性的一类基因，其功能是抑制细胞周期，阻止细胞数目增多以及促使细胞死亡。通常是一对等位基因均告缺失或都因突变而失去活性时，细胞发生癌变，此时缺失或突变的基因一般就是抑癌基因。因此，抑癌基因反映了基因的功能丢失（loSS of function）。抑癌基因原先有对细胞分裂周期或细胞生长设置限制的功能，当抑癌基因的一对等位基因都缺失或都失去活性时，这种限制功能也就随之丢失，于是出现了细胞癌变。抑癌基因与癌基因之间的区别在于癌基因只要有一个等位基因发生突变时就可引起癌变，而抑癌基因只要有一个等位基因是野生型时，就可抑制癌变。目前已发现的抑癌基因有10多种。例如，P53基因是于1979年发现的第一个肿瘤抑制基因，开始时被认为是一种癌基因，因为它能加快细胞分裂的周期，以后的研究发现只有在pJ3的失活或突变时才会导致细胞癌变，才认识到它是一个肿瘤抑制基因。（一）视网膜母细瘤基因（Rb基因）Rb 基因是最早发现的肿瘤抑制基因，最早发现于儿童的视网膜母细胞瘤，因此称为Rb基因。当Rb基因一旦丧失功能或先天性缺乏，视网膜母细胞则出现异常增殖，形成视网膜母细胞瘤。Rb基因失活还见于多种肿瘤，具有一定的广泛性。Rb基因比较大，编码蛋白质为P105，定位于核内，有磷酸化和非磷酸化两种形式，非磷酸化形式称活性型，能促进细胞分化，抑制细胞增殖。Rb基因对肿瘤的抑制作用与转录因子（E－2F）有关。E-2F是一类激活转录作用的活性蛋白，在G 0、G 1期，低磷酸化型的Rb蛋白与E－2F结合成复合物，使E－2F处于非活化状态；在S期，Rb蛋白被磷酸化而与E－2F解离，结合状态的E-2F变成游离状态，细胞立即进入增殖阶段。当Rb基因发生缺失或突变，丧失结合、抑制E-2F的能力，于是细胞增殖活跃，导致肿瘤发生。二P53 基因野生型 P53蛋白在维持细胞正常生长、抑制恶性增殖中起着重要作用，P53基因时刻监控着基因的完整性，一旦细胞DNA遭到损害，P53蛋白与相应基因的DNA部位结合，起特殊转录因子作用，活化P21基因转录，使细胞停滞于G 1期；抑制解链酶活性；并与复制因子A相互作用参与DNA的复制与修复；如果修复失败，P53蛋白即启动程序性死亡过程诱导细胞自杀，阻止有癌变倾向突变细胞的生成，从而防止细胞恶变。当P53发生突变后，不单失去野生型P53抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。
我们可以发现有很大治愈机会的结肠癌患者都会出现多发肝转移，因为癌细胞在经过手术之后都是会扩散的，他扩散到哪里，谁也说不定如果说你有结肠癌的话，你的肠胃就一定不是很好的，而且可能会造成你的身体内其他器官的衰竭，所以你的肝就变成了癌细胞的靶细胞
事实上，结肠癌早期症状多不明显，常被漏诊。而结肠癌它又是这样一个可以存在两种或两种以上的组织类型、且分化程度不一致的癌瘤，出现漏诊，就会导致治疗上的盲点，另一个“漏网之鱼”趁机病变，出现转移了。肿瘤分期是决定结肠癌治愈率最重要的因素，结肠癌可以分为一二三四期，一期是早期结肠癌，治愈率超过90%，二期为中期大肠癌，治愈率可以达到70至80%；三期的大肠癌，已经有淋巴结转移，治疗效果要差一些
结肠癌患者出现肝转移的非常多，有统计说甚至可以达到50%左右，结肠癌发生肝转移多从血液转移的，因为肝脏是收集肠道血流的器官，但是有一点比较耐人寻味，那就是这个过程时间比较缓慢肝脏是结肠癌最容易发生转移的脏器。这和解剖结构有直接关系。胃肠道的静脉血回流首先通过门静脉系统进入肝脏，经过肝脏的代谢后再通过下腔静脉回流进入心脏。因此，如果癌细胞经过血液循环转移的话
不是说结肠癌可以治愈吗，为什么还会转移？很多患者有疑问，为什么别人可以不复发而自己的就复发了。早期结肠癌可以治愈，大概率90％来说可以治愈，中期有50-60％可以治愈，但是依然有那么10-40％的人会复发。结肠癌是有很大的治愈机会，从Ⅰ期到Ⅲ期结肠癌的治愈率分别达到了94%、84%、67%。即使是发生肝转移、肺转移的临床病理分期Ⅳ期患者，虽然疗效很差，但五年生存率仍然可以达到11%。
现在的我也是转移肝和肺。一直和癌症在抗争。所以只能寄希望在中药上了，现在是稳固在正常下，也没有向恶化发展，这样就已经谢天谢地啦。也只能听天由命了。在此向各位病友说一下，千万别走我的老路。
有一位50多岁男性升结肠癌患者，因为大便习气改动肠镜检查发现升结肠癌，分期检查为中期。行腹腔镜辅佐右半结肠癌根治术，手术很顺畅，术后1周出院。患者术后病理分期为低危三期，溃疡性中分解腺癌，可见脉管癌栓，肠周淋巴结1/19。
根据术后病理陈述看，患者是应该做术后的辅佐化疗。分解类型看是最常见的类型，中分解，伴有少量的粘液腺癌。脉管癌栓，说明肿瘤内部血管内有癌细胞，理论上讲可能有单个癌细胞随着血液循环到了别处，这是血行搬运的高危要素，因而被称作复发的高危要素之一，也是需要术后辅佐化疗的指征之一。
可是该患者无论如何主张便是不做化疗。曾经多次电话联络，以至于不再接医师电话，也就不再劝说了。一开始自己挑选路途，最终挑选成果自己术后大概半年多，家族带着复查片子门诊找我看，发现肝脏多处搬运。特别的遗憾，这个患者假如术后及时做辅佐化疗，是有很大机会能够治好的，因为三期结肠癌根治术后，联合辅佐化疗治好率很高。当然，即便做了化疗，也不能确保不复发，可是复发的危险会显着下降。
好在结肠癌即便肝搬运了，假如活跃医治，医治效果一般会很好，少数患者仍有治好机会。于是再次主张患者家族劝患者化疗联合靶向药物医治，但仍旧没有音讯。我很奇怪，一般没有这么固执的患者，必定有某些原因。于是进一步询问家族原因，总算奉告实情，便是患者街坊有个肿瘤晚期患者，不是肠癌，其它的恶性肿瘤，偏晚期，化疗进程比较苦楚，奉告患者“一定不要做化疗，化疗不只没有效果，反而损伤身体”。患者对此告诫毫不怀疑，医师的主张底子不予理会。
我听到这个原因后，深感无奈。现实中，的确有癌症患者化疗很难过，乃至没有显着效果。可是，个体不能代表悉数，不能因为某个人或某些人化疗后没有显着效果，就否定了化疗的活跃意义，否定化疗显着下降复发搬运危险的事实。
必须承认，化疗有副反应。化疗药物全身应用，会对处于割裂增殖期的细胞，比方骨髓造血细胞，肝细胞，头发，胃肠道黏膜上皮细胞等产生显着损坏效果，这便是化疗药物能够杀灭癌细胞机制，癌细胞一般都是处于割裂增殖状况。化疗药物关于肌肉，骨骼等没有显着的效果。可是，还要承认，化疗药物关于灵敏癌细胞的杀伤效果，是能够显着下降复发危险，这是大量的临床研究已经证实的理论，并且是世界各大肿瘤威望指南拟定化疗方案的根底。就像这个患者，有淋巴结搬运，有脉管癌栓，那么就有复发的危险，尽管做了根治性手术切除，可是关于潜在已经搬运的癌细胞(还没有形成癌灶)，不能通过手术解决，这时就需要在术后借助化疗药物进一步剿灭，下降乃至防止复发。
写这篇文章，不是证明化疗是多么的好，仅仅主张在肿瘤的医治方面，需要遵从专业医师的主张，该做的医治不要随意被非专业的主张所左右，不能盲目的自傲，否则会耽搁自己。当然不应做的化疗也坚决不做。患者术后是否需要化疗，主要参考是术后病理分期，其非必须结合患者的一般状况，身体状况欠好的，能够减量或者中止。
期刊：Cell；影响因子：38.637 发表单位：休斯敦贝勒医学院 肿瘤与正常组织之间的蛋白质组差异对于癌症生物标志物的发现至关重要，但尚未在大型结肠癌肿瘤队列中进行系统表征。在这篇《Cell》文章中，报道了110例结肠癌患者的遗传、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学的综合信息。通过比较分析和多组学数据的整合，发现了许多新的生物标志物和药物靶标，以推进精确治疗。 这篇文章为我们展现了多维组学服务于临床治疗的巨大潜力，并强调系统整合多组学分析能够揭示仅通过基因组评估无法获得的潜在临床价值。特别是，蛋白质组学能够发现基因组学不能发现的治疗靶点和致病机制，是需要临床疾病研究重要的前进方向。 对前瞻性收集的结肠癌队列进行了首次蛋白质组学研究。对配对的肿瘤和正常相邻组织进行的蛋白质组和磷酸化蛋白质组分析比较，得出了与结肠癌相关的蛋白质和磷酸位点，包括已知和推定的新生物标记、药物靶标以及癌症/睾丸抗原。蛋白质组整合不仅将基因组推断的靶标（例如拷贝数驱动器和突变衍生的新抗原）确定为优先事项，而且还产生了新发现。磷酸蛋白质组学数据将Rb磷酸化与结肠癌的增殖增加和凋亡减少相关联，这解释了为什么这种经典的抑癌基因在结肠肿瘤中被扩增，并为在结肠癌中靶向Rb磷酸化提供了理论依据。蛋白质组学确定了在高度微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤中CD8 T细胞浸润减少和糖酵解增加之间的关联，这表明糖酵解是克服MSI-H肿瘤对免疫检查点封锁抵抗的潜在目标。蛋白质组学为生物学发现和治疗发展提供了新途径。 结肠癌相关蛋白和磷酸化位点的系统鉴定； 蛋白质组学支持的新抗原和78％的肿瘤中的癌症/睾丸抗原； Rb磷酸化是结肠癌的致癌驱动力和可能的靶标； 糖酵解抑制可能使MSI肿瘤对检查点封锁更敏感。 第一部分是样本整体概述。收集了110例结肠癌患者的肿瘤标本、配对的正常相邻组织（NAT）和血液样本，进行了全外显子测序、拷贝数阵列、RNA-Seq、miRNA-Seq、蛋白质组学和磷酸蛋白组学分析。与TCGA队列结肠肿瘤相比，mRNA表达谱高度相关，蛋白组的主成分分析显示肿瘤和NAT的有效区分。证实蛋白质组学在评估基因功能方面的附加价值。 首先描述了样本的体细胞突变特征和微卫星不稳定性，并根据突变频谱区分患者亚群以及鉴定显著突变基因。随后对基因突变与蛋白组的关联进行了分析，揭示一些高协同的基因。APC中的终止和移码突变导致无义的mRNA衰变或蛋白被截断，TGFBR2中移码突变导致磷酸位点TGFBR2-S553的丰度降低了。高迁移率组（HMG）转录因子SOX9蛋白水平明显过表达，大多数截短突变都发生在HMG-box域的下游和进化保守的泛素靶位点K398的上游，通过截短的突变去除K398泛素化位点可以稳定SOX9蛋白并增加蛋白丰度，支持SOX9在原代CRC细胞中的致癌作用而非肿瘤抑制作用。 该部分主要通过体细胞突变分析寻找并描述结肠癌中显著突变基因的特征，以及联系突变位点和蛋白表达和磷酸化水平的变化提示仅凭突变无法预测蛋白功能复杂性。 进行体细胞拷贝数改变（SCNA）分析，确定了与TCGA队列非常相似的臂级SCNA，包括1q、7p/q、8p/q、13q和20p/q的扩增，以及1p、14q、15q、17p/q、18p/q和22q的缺失。队列中发现了先前大量报道的SCNA，第20号染色体（20p12.1、20q13.12、20q13.13）和第18号染色体（18q21.2）中分别包含最频繁扩增和缺失的焦点区域，还确定了18q局灶性缺失区域中的著名肿瘤抑制物SMAD4。SCNA与mRNA和蛋白质丰度的相关性比蛋白质丰度更强。SCNA基因和显著突变基因显著富集的术语包括细胞增殖、细胞死亡、Hippo信号通路。位于整个基因组不同局灶性缺失区域的六个基因富集了内吞作用，表明多个缺失事件会收敛以抑制内吞途径，这可能使肿瘤获得生长信号的自给自足。 继续描述基因组全局的拷贝数变异特征，并讨论了拷贝数变异区域中的一些重要基因，及对拷贝数扩增和或缺失水平、mRNA和蛋白丰度作了关联。结合富集分析阐述突变基因或扩增/缺失基因参与的通路激活或抑制是否与肿瘤信号有关。 成视网膜细胞瘤（RB1）基因的蛋白（Rb）是一种肿瘤抑制因子，Rb的丢失会通过消除细胞增殖的阻碍而促进细胞不良行为并促进癌变。然而在结肠癌中，发现Rb的扩增和过度表达与其在其它癌症中的频繁突变和缺失相矛盾，值得深思。通过观察Rb的磷酸化，发现即使细胞中有更多的RB1拷贝或表达水平，但Rb蛋白由于被高度磷酸化而失活，这种构型使其不像肿瘤抑制因子一样起作用。 抑癌基因RB1由于同时的高度磷酸化而失活，因此高拷贝或高丰度并未表现出抑癌功能，蛋白组和磷酸化联合分析颠覆了单一基因组或蛋白组学的一般推论，这是多组学分析优势所在。 作者分析了肿瘤和正常组织之间的差异蛋白，并将分析的重点放在肿瘤中升高了2倍以上的31种蛋白上，这些蛋白被定义为结肠癌相关蛋白。这31种蛋白质与人类分泌蛋白、膜蛋白质组和酶相关联，发现这些蛋白质中有15种具有临床实用性，可作为诊断标志物、结果标志物或治疗靶标，包括临床实践中使用最广泛的CRC标志物CEACAM5。还根据磷酸化位点丰度的差异，定位了与癌症相关的50种蛋白质的63个磷酸位点，其中4种符合与癌症相关的蛋白质的标准。蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据的互补提示可寻找基因组研究中遗漏的结肠癌基因。激酶底物富集分析鉴定了4种激酶，除了已知的药物靶向激酶CDK、MELK和PFKFB3外，激酶PI4KB作为新的候选治疗靶点可能值得进一步研究。 该部分集中在蛋白组，通过传统的差异分析、功能富集等比较并鉴定了结肠癌肿瘤中的标志物蛋白和磷酸位点。通过进一步联系已知的药物研究，提供了潜在的治疗靶点。 综合考虑转录组、蛋白质组以及MSI分型各因素占比，总结得三个新的结肠癌分子亚型特征，并根据其将结肠癌病人分为四个亚型，且对每个亚型的特征展开研究。其中CIN亚型的肿瘤显示出更高的染色体不稳定性。许多miRNA和磷酸位标记与亚型特异性特征具有已知关系，包括在MSI亚型中miR-552、miR-592和miR-181d的表达降低，在间充质亚型中miR-200家族的表达降低， MSI和间充质亚型中STAT1和STAT3的磷酸化水平分别升高。CIN亚型中RB1的拷贝数更高，且Rb-S811和S807显著增加，并进一步表明CDK2抑制在CIN亚型中可能是最有效的。管MSI和间充质亚型均比CIN亚型具有更高的免疫浸润性，但MSI亚型特别富含细胞毒性免疫细胞。MSI亚型中的糖酵解酶广泛增加，揭示了蛋白质水平的适应性在MSI亚型中产生了强烈的Warburg效应，并建议将检查点和糖酵解抑制相结合的治疗可能为治疗对检查点封锁有抵抗力的MSI肿瘤提供有效的策略。 最后是肿瘤分子亚型及其特征分析，这在大规模肿瘤组学研究中是必不可少的，以试图为不同亚型的患者制定更合适的靶向治疗方案提供线索。 本篇研究对人类结肠癌进行了前所未有的分子表征，证实了蛋白质组学整合在揭示新型癌症生物学中的价值，并进一步证明了蛋白质组学在治疗假说产生中的实用性。 除了加强或补充基因组数据外，蛋白质组学整合还可纠正基于基因组数据的不准确推论，并带来意想不到的发现和治疗机会。一个例子是蛋白质组学将SOX9鉴定为致癌基因，而根据体细胞突变数据预测它是一种肿瘤抑制因子。另一个例子是磷酸蛋白质组学数据使Rb磷酸化成为结肠癌的致癌驱动因素，这表明通过CDK2抑制靶向结肠癌中Rb磷酸化的独特机会。 基于多组学的亚型分析提供了基于三种UMS亚型（即MSI、CIN和间充质）的结肠癌分子异质性的统一视图。蛋白质组学数据将MSI肿瘤中CD8浸润减少与糖酵解增加相关联，这支持了新出现的观点，即肿瘤糖酵解增加会损害T细胞功能并增加肿瘤微环境来抑制抗肿瘤免疫力，因此可以考虑通过糖酵解抑制来克服MSI肿瘤对免疫检查点封锁的抵抗力。 综合蛋白质组学表征揭示了靶向结肠癌治疗中信号蛋白、代谢酶和肿瘤抗原的新治疗机会。尽管这些治疗假说的验证不在当前研究的范围之内，但这些新假说最终可能使结肠癌的分子指导精确治疗取得实质性进展。