专著作者．书名〔M〕．版本(第一版不著录)．出版地∶出版者，出版年∶起止页码
论文集作者．题名〔C〕．编者．论文集名，出版地∶出版者，出版年∶起止页码
期刊作者．题名〔J〕．刊名，出版年，卷(期)∶起止页码
拓展资料：
根据GB3469-83《文献类型与文献载体代码》规定，以单字母标识：
1 、期刊作者．题名〔J〕．刊名，出版年，卷(期)∶起止页码
2、 专著作者．书名〔M〕．版本(第一版不著录)．出版地∶出版者，出版年∶起止页码
3、 论文集作者．题名〔C〕．编者．论文集名，出版地∶出版者，出版年∶起止页码
4 、学位论文作者．题名〔D〕．保存地点．保存单位．年份
5 、专利文献题名〔P〕．国别．专利文献种类．专利号．出版日期
6、 标准编号．标准名称〔S〕
7、 报纸作者．题名〔N〕．报纸名．出版日期(版次)
8 、报告作者．题名〔R〕．保存地点．年份
9 、电子文献作者．题名〔电子文献及载体类型标识〕．文献出处，日期
10、学位论文作者．题名〔D〕．保存地点．保存单位．年份
拓展资料：
1、非纸张型载体电子文献，在参考文献标识中同时标明其载体类型：
DB/OL——联机网上的数据库
DB/MT——磁带数据库
M/CD——光盘图书
CP/DK——磁盘软件
J/OL——网上期刊
EB/OL——网上电子公告
2、电子文献载体类型用双字母标识，具体如下：
①磁带〔MT〕 ②磁盘〔DK〕 ③光盘〔CD〕 ④联机网络〔OL〕
3、电子文献载体类型的参考文献类型标识方法为：〔文献类型标识/载体类型标识〕。
例如： ①联机网上数据库〔DB/OL〕 ②磁带数据库〔DB/MT〕 ③光盘图书〔M/CD〕 ④磁盘软件〔CP/DK〕 ⑤网上期刊〔J/OL〕 ⑥网上电子公告〔EB/OL〕
参考资料：文献类型与文献载体代码
代表类型如下：
1、M——专著（含古籍中的史、志论著）。指的是针对某一专门研究题材的，是著作的别称。根据学术论文的长短，又可以分为单篇学术论文、系列学术论文和学术专著三种。一般而言，超过4—5万字的，可以称为学术专著。
2、C——论文集。论文集从字面上来解释就是把各种主题类似的论文集合在一起。比如说：法律论文集里的论文都是与法律相关的。论文集可以作为一本书或期刊的增刊正式出版，用以区别学术期刊。论文集也可以是综合多种形式的论文集结在一起，合订成的一本书。
3、J——期刊文章。是由依法设立的期刊出版单位出版图书。期刊出版单位出版期刊，必须经新闻出版总署批准，持有国内统一连续出版物号，领取《期刊出版许可证》。
1、文献标识码(Document code)是按照《中国学术期刊（光盘版）检索与评价数据规范》规定的分类码，作用在于对文章按其内容进行归类，以便于文献的统计、期刊评价、确定文献的检索范围，提高检索结果的适用性等。
2、具体如下：A--理论与应用研究学术论文（包括综述报告）；B--实用性技术成果报告（科技）、理论学习与社会实践总结（社科）；C--业务指导与技术管理性文章（包括领导讲话、特约评论等）；D--一般动态性信息（通讯、报道、会议活动、专访等）；E--文件、资料（包括历史资料、统计资料、机构、人物、书刊、知识介绍等）。
M代表专著（含古籍中的史、志论著）； J代表期刊文章 ；C代表论文集 。
根据GB3469-83《文献类型与文献载体代码》规定，以单字母标识：
M——专著（含古籍中的史、志论著）
C——论文集
J——期刊文章
N——报纸文章
J——期刊文章
D——学位论文
R——研究报告
S——标准
P——专利
A——专著、论文集中的析出文献
Z——其他未说明的文献类型
电子文献类型以双字母作为标识：
DB——数据库
CP——计算机程序
EB——电子公告
非纸张型载体电子文献，在参考文献标识中同时标明其载体类型：
DB/OL——联机网上的数据库
DB/MT——磁带数据库
M/CD——光盘图书
CP/DK——磁盘软件
J/OL——网上期刊
EB/OL——网上电子公告
一、参考文献著录格式
1 、期刊作者．题名〔J〕．刊名，出版年，卷(期)∶起止页码
2、 专著作者．书名〔M〕．版本(第一版不著录)．出版地∶出版者，出版年∶起止页码
3、 论文集作者．题名〔C〕．编者．论文集名，出版地∶出版者，出版年∶起止页码
4 、学位论文作者．题名〔D〕．保存地点．保存单位．年份
5 、专利文献题名〔P〕．国别．专利文献种类．专利号．出版日期
6、 标准编号．标准名称〔S〕
7、 报纸作者．题名〔N〕．报纸名．出版日期(版次)
8 、报告作者．题名〔R〕．保存地点．年份
9 、电子文献作者．题名〔电子文献及载体类型标识〕．文献出处，日期
二、文献类型及其标识
1、根据GB3469 规定，各类常用文献标识如下：
①期刊〔J〕
②专著〔M〕
③论文集〔C〕
④学位论文〔D〕
⑤专利〔P〕
⑥标准〔S〕
⑦报纸〔N〕
⑧技术报告〔R〕
2、电子文献载体类型用双字母标识，具体如下： ①磁带〔MT〕
②磁盘〔DK〕
③光盘〔CD〕
④联机网络〔OL〕
（即引文出处）的类型以单字母方式标识，具体如下： M——专著 J——期刊文章 C——论文集 D——学位论文 N——报纸文章 R——报告对于不属于上述的文献类型，采用字母“Z”标识。 参考资料引自百度文库
注参考文献，根据GB3469-83《文献类型与文献载体代码》规定，以单字母标识： M——专著（含古籍中的史、志论著） C——论文集 N——报纸文章 J——期刊文章 D——学位论文 R——研究报告 S——标准 P——专利 A——专著、论文集中的析出文献 Z——其他未说明的文献类型 电子文献类型以双字母作为标识： DB——数据库 CP——计算机程序 EB——电子公告非纸张型载体电子文献，在参考文献标识中同时标明其载体类型： DB/OL——联机网上的数据库 DB/MT——磁带数据库 M/CD——光盘图书 CP/DK——磁盘软件 J/OL——网上期刊 EB/OL——网上电子公告
教材属于专著，用［M］表示。具体表示如下：
［序号］主要责任者．文献题名［M］．文献类型标识出版：出版者，出版年．起止页码。
专著（个人著作）［序号］主要责任者．文献题名［M］．版次（第一版略）、出版地：出版者，出版年．起页－止页。
专著（集体著作）［序号］章节责任者．题名．［M］．见（In）：主编．书名．出版地：出版者，出版年．起页－止页。
示例：柯斯文．原始文化史纲［M］．北京：人民出版社，1955．28－38．
扩展资料
其他参考文献的表示
1、期刊：著者．题名［J］．刊名．出版年，卷（期）∶起止页码．
2、论文集：著者．题名．编者．论文集名［C］．出版地∶出版者，出版年∶起止页码．
3、学位论文：著者．题名［D］．保存地点．保存单位．年份．
4、专利：题名［P］．国别．专利文献种类．专利号．出版日期．
5、技术标准：编号．标准名称［S］．
6、报纸：著者．题名［N］．报纸名．出版日期（版次）．
7、科技报告：著者．题名［R］．保存地点．年份．
规范的参考文献格式 参考文献（即引文出处）的类型以单字母方式标识：M——专著，C——论文集，N——报纸文章，J——期刊文章，D——学位论文，R——报告，S——标准，P——专利；对于不属于上述的文献类型，采用字母“Z”标识。
引起精子活力低下的病因较多。归纳起来主要有以下几类：
一，感染
附睾、输精管、精囊和前列腺等生殖道或生殖腺体的急慢性炎症都可降低精子的运动能力。感染对精子活力的影响可以是多方面的。微生物对精子的直接作用，如支原体可以吸附于精子的头部、中段及尾部，使精子作前向运动时，流体动力学阻力加大，运动速度减慢，影响精子活力及穿透卵细胞的能力。此外，支原体可造成部分精子膜缺损甚至膜结构破坏，影响精子的受精能力。大肠杆菌可通过自身的受体与精子发生结合降低精子活力;微生物对精子的间接作用，可以通过产生或释放毒性物质，支原体在生长过程中产生NH3对精子有直接毒性作用。大肠杆菌可产生精子制动因子。感染造成精子活力下降还可以通过改变精浆pH值来达到，当pH值低于7或高于9时，精子活力下降明显。急性附属性腺炎症或附睾炎症病人，pH多偏碱，而慢性附属性腺炎可使pH值低于7以下。此外，炎症引起的精液中白细胞增多，可以通过直接和间接的原因导致精子运动的下降。前列腺炎引起精子活力不足可能是多种因素综合的结果，除微生物、白细胞、pH值等因素外，还可能与锌的障碍有关。
二，精液液化异常
精液不液化或粘稠度高是引起男性不育的病因之一，其中很重要的因素可能是通过影响精子的运动能力而导致不育。精液不液化的精浆中可见到细长的纤维蛋白并相互间网织使精子活动的空间减少，精子被牵制，同时还见到粗纤维被许多的细纤维连接成网络，这些可能是机械性限制精子前向运动的原因。本文作者曾对不液化精液标本体外单独使用尿激酶型纤溶酶原激活因子(uPA)时发现，当精液由不液化变为液化状态时，精子活率和前向运动能力明显提高，用糜蛋白酶也获得相同效果。
三，免疫因素
抗精子抗体(AsAb)可以从几个不同途径影响精子的受精功能。对精子的活力影响可能是AsA b与精子的尾部结合，精子的活力受到妨碍，运动能力下降，穿透能力也差，这已通过针对精子尾部存在抗精子抗体时，穿透宫颈粘液的能力明显下降而得到了证实。有学者用AsAb阳性血清和人精子接触，观察到一种所谓精子的“颤动现象’(shaking phenomenon)主要是精子的头部和整个尾部结合了抗精子抗体，精子的前向运动受抑，但存活率无明显变化。
四，内分泌因素
内分泌激素除了对精子的发生和成熟有作用外，还影响精子的运动能力。Gonzales等人发现精浆中催乳素与精子活动呈线性关系，它提高精子对氧的摄取或通过cAMP系统影响精子活力，血清中E2水平升高时，降低精子的活力。精浆中睾酮过高可能抑制精子的运动。
五，Kartagener's综合征
20世纪30年代初期卡氏最早发现一种病症，后来被其他学者证实是一种先天性纤毛结构缺乏，表现为体内的各纤毛细胞的纤毛不能运动，主要是外周微管的纤毛动力蛋白臂(dynein alms)缺如。有这一综合征的患者除了精子不能运动外，还可能从病史中追问到慢性呼吸道感染的疾患。
六，染色体异常
常染色体和性染色体畸变除影响精子数目外，还影响到精子的活率和前向运动能力。已知与精子运动有关的超微结构装置可以因遗传因素的原因而出现精子尾部结构异常，例如：缺乏内支臂或外支臂或二臂均无。也可以是缺乏中央连接和中央复合结构，因为中央微管与放射辐间的相互作用可以调接外侧微管的滑行，当这一结构异常，精子会出现运动障碍。
七，精索静脉曲张
精索静脉曲张可通过多种途径导致男性不育，它不仅仅对精子的发生造成影响，还会造成精子活力下降。其机理可能是由于曲张静脉的血液滞留，微循环障碍，营养供应缺乏和氧分压降低，能量生成不足和内分泌功能障碍引起。此外，也可能是因为精索静脉曲张导致自身免疫如抗精子抗体的产生和支原体的感染间接引起精子活力下降。
八，其他因素
(1)微量元素精浆中锌、铜、镁与精液质量有关，精浆锌含量是血浆含量的100倍以上，精子活力低下患者的精浆中锌、铁、镁的含量显著低于活力正常的健康男子。锌可延缓细胞膜的脂质氧化，维持细胞结构的稳定性和通透性，从而确保精子良好活动力。微量元素镉(Cd)含量高时，可导致精子活动度降低，镉可直接抑制精子的氧化酶及直接抑制精子的运动器官，不育的男子精液中镉含量明显高于生育男子。
(2)与精子运动有关的酶类缺乏或酶活性降低，维生素类缺乏，从事高温、放射职业和接触化学毒物都可引起精子活力降低。
(3)吸烟、饮酒以及yao物因素 烟草中的尼古丁等通过对精子的直接和间接损伤而影响精子活力，长期嗜酒者可以直接和间接影响精子的运动能力，影响精子活力的yao物较多。
还有一些查不出病因的精子活力低下者，称之为特发性弱精子症。
参考资料；弱精_百度百科
根据你的描述，精子质量不好和平时生活习惯有一定关系，休息充足睡眠，劳逸结合，不要喝酒，吸烟，多吃富含维生素和锌的食物，保持心情平和。
身体的保养和吃饭的饮食有很大的因素，戒烟戒酒是必要的。
少精症、弱精是导致男性不育症最常见的临床病因。按照世界卫生组织第五版精液诊断标准，精液中精子浓度和向前运动精子百分比下降，即为少弱精子症。由于睾丸产生精子的能力降低，导致每天产生的精子数达数千万，而产生的精子活力差或成熟障碍，女性生殖道内的精子数量达不到一定数量，是很难让女性怀孕的。少精弱精怎么引起的1、肾虚会对男性的性功能造成很大的影响，男性少精弱精都是由于肾虚引起的。如为肾虚所致，首先应调整肾虚的问题。日常生活中可多吃一些补肾的食物，如山药，补肾效果很好。2、男人内分泌异常也会影响精子质量，严重的内分泌会导致少精弱精，所以要注意身体的内分泌状况，饮食中要注意补充精氨酸丰富的食物，这类食物有海参、章鱼、墨鱼、西瓜、南瓜等。3、精子质量的好坏主要取决于蛋白质和锌硒元素的缺乏，男性在日常生活中应该多吃一些含有这些元素的食物，如果经过一段时间的调理，少精弱精的情况没有改善，就应该到医院进行检查，让医生给出专业的治疗方案。
晕，怎么都是关于这样的文章，我都回答4道了。内容：基因工程是指重组DNA技术的产业化设计与应用，包括上游技术和下游技术两大组成部分。上游技术指的是基因重组、克隆和表达的设计与构建（即重组DNA技术）；而下游技术则涉及到基因工程菌或细胞的大规模培养以及基因产物的分离纯化过程。 基因工程是利用重组技术，在体外通过人工“剪切”和“拼接”等方法，对各种生物的核酸（基因）进行改造和重新组合，然后导入微生物或真核细胞内进行无性繁殖，使重组基因在细胞内表达，产生出人类需要的基因产物，或者改造、创造新的生物类型。 从实质上讲，基因工程的定义强调了外源DNA分子的新组合被引入到一种新的寄主生物中进行繁殖。这种DNA分子的新组合是按工程学的方法进行设计和操作的，这就赋予基因工程跨越天然物种屏障的能力，克服了固有的生物种间限制，扩大和带来了定向创造生物的可能性，这是基因工程的最大特点。 基因工程包括把来自不同生物的基因同有自主复制能力的载体DNA在体外人工连接，构成新的重组的DNA，然后送到受体生物中去表达，从而产生遗传物质和状态的转移和重新组合。 基因工程要素：包括外源DNA，载体分子，工具酶和受体细胞等。 一个完整的、用于生产目的的基因工程技术程序包括的基本内容有：（1）外源目标基因的分离、克隆以及目标基因的结构与功能研究。这一部分的工作是整个基因工程的基础，因此又称为基因工程的上游部分；（2）适合转移、表达载体的构建或目标基因的表达调控结构重组；（3）外源基因的导入；（4）外源基因在宿主基因组上的整合、表达及检测与转基因生物的筛选；（5）外源基因表达产物的生理功能的核实；（6）转基因新品系的选育和建立，以及转基因新品系的效益分析；（7）生态与进化安全保障机制的建立；（8）消费安全评价。目的基因导入受体细胞后，是否可以稳定维持和表达其遗传特性，只有通过检测与鉴定才能知道。这是基因工程的第四步工作。 以上步骤完成后，在全部的受体细胞中，真正能够摄入重组DNA分子的受体细胞是很少的。因此，必须通过一定的手段对受体细胞中是否导入了目的基因进行检测。检测的方法有很多种，例如，大肠杆菌的某种质粒具有青霉素抗性基因，当这种质粒与外源DNA组合在一起形成重组质粒，并被转入受体细胞后，就可以根据受体细胞是否具有青霉素抗性来判断受体细胞是否获得了目的基因。重组DNA分子进入受体细胞后，受体细胞必须表现出特定的性状，才能说明目的基因完成了表达过程。忘了问一下，是多少字的论文。（希望能采纳，一个字一个字打进去的，没有功劳也有苦劳）
基因工程是在分子生物学和分子遗传学综合发展基础上于 20 世纪 70 年代诞生的一门崭新的生物技术科学。下面是由我整理的基因工程学术论文，谢谢你的阅读。 基因工程学术论文篇一 摘 要：基因工程是在分子生物学和分子遗传学综合发展基础上于 20 世纪 70 年代诞生的一门崭新的生物技术科学。基因工程是一项很精密的尖端生物技术。可以把某一生物的基因转殖送入另一种细胞中，甚至可把细菌、动植物的基因互换。当某一基因进入另一种细胞，就会改变这个细胞的某种功能。这项工程创造出原本自然界不存在的重组基因。它不仅为医药界带来新希望，在农业上提高产量改良作物，并且对环境污染、能源危机提供解决之道，甚至可用在犯罪案件的侦查。基因工程的发展现状和前景是怎么样呢，而又有哪些利弊? 关键词：基因工程;发展现状;发展前景;基因工程利弊 一、基因工程 (一)基因工程的概念及发展 1.概念 基因工程又称基因拼接技术和DNA重组技术，是以分子遗传学为理论基础，以分子生物学和微生物学的现代方法为手段，将不同来源的基因按预先设计的蓝图，在体外构建杂种DNA分子，然后导入活细胞，以改变生物原有的遗传特性、获得新品种、生产新产品。 2.发展 生物学家于20 世纪50 年代发现了DNA 的双螺旋结构，从微观层面更进一步认识了人类及其他生物遗传的物质载体，这是人类在生物研究方面的一次重大突破。60 年代以后，科学家开始破译生物遗传基因的遗传密码，简单地说，就是将控制生物遗传特征的每一种基因的核苷酸排列顺序弄清楚。在搞清楚某些单个基因的核苷酸排列顺序基础上，进而进行有计划、大规模地对人类、水稻等重要生物体的全部基因图谱进行测序和诠释。 (二)基因工程的发展现状及前景 1.发展现状 (1)基因工程应用于农业方面。运用基因工程方法，把负责特定的基因转入农作物中去，构建转基因植物，有抗病虫害，抗逆，保鲜，高产，高质的优点。 下面列举几个代表性方法。 ①增加农作物产品营养价值如：增加种子、块茎蛋白质含量，改变植物蛋白必需氨基酸比例等。 ②提高农作物抗逆性能如：抗病虫害、抗旱、抗涝、抗除草剂等性能。 ③生物固氮的基因工程。若能把禾谷等非豆科植物转变为能同根瘤菌共生，或具固氮能力，将代替无数个氮肥厂。④增加植物次生代谢产物产率。植物次生代谢产物构成全世界药物原料的 25% ，如治疗疟疾的奎宁、治疗白血病的长春新碱、治疗高血压的东莨菪碱、作为麻醉剂的吗啡等。 ⑤运用转基因动物技术，可培育畜牧业新品种。 二、基因工程应用于医药方面 目前，以基因工程药物为主导的基因工程应用产业已成为全球发展最快产业之一，前景广阔。基因工程药物主要包括细胞因子、抗体、疫苗、激素和寡核甘酸药物等。对预防人类肿瘤、心血管疾病、遗传病、糖尿病、包括艾滋病在内的各种传染病、类风湿疾病等有重要作用。我们最为熟悉的干扰素(IFN)就是一类利用基因工程技术研制成的多功能细胞因子，在临床上已用于治疗白血病、乙肝、丙肝、多发性硬化症和类风湿关节炎等多种疾病。 并且应用基因工程研制的艾滋病疫苗已完成中试，并进入临床验证阶段;专门用于治疗肿瘤的“肿瘤基因导弹”也将在不久完成研制，它可有目的地寻找并杀死肿瘤，将使癌症的治愈成为可能。 三、基因工程应用于环保方面 工业发展以及其它人为因素造成的环境污染已远远超出了自然界微生物的净化能力，基因工程技术可提高微生物净化环境的能力。美国利用DNA 重组技术把降解芳烃、萜烃、多环芳烃、脂肪烃的4 种菌体基因链接，转移到某一菌体中构建出可同时降解4 种有机物的“超级细菌”，用之清除石油污染，在数小时内可将水上浮油中的2/3 烃类降解完，而天然菌株需 1 年之久。90 年代后期问世的DNA 改组技术可以创新基因，并赋予表达产物以新的功能，创造出全新的微生物，如可将降解某一污染物的不同细菌的基因通过PCR 技术全部克隆出来，再利用基因重组技术在体外加工重组，最后导入合适的载体，就有可能产生一种或几种具有非凡降解能力的超级菌株，从而大大地提高降解效率。 (一)发展前景 基因工程应用重组DNA 技术培育具有改良性状的粮食作物的工作已初见成效。重组DNA 技术的一个显著特点是，它注往可以使一个生物获得与之固有性状完全无关的新功能，从而引起生物技术学发生革命性的变革，使人们可以在大量扩增的细胞中生产哺乳动物的蛋白质，其意义无疑是相当重大的。将控制这些药物合成的目的基因克隆出来，转移到大肠杆菌或其它生物体内进行有效的表达，于是就可以方便地提取到大量的有用药物。目前在这个领域中已经取得了许多成功的事例，其中最突出的要数重组胰岛素的生产。 重组DNA 技术还有力地促进了医学科学研究的发展。它的影响所及有疾病的临床诊断、遗传病的基因治疗、新型疫苗的研制以及癌症和艾滋病的研究等诸多科学，并且均已取得了相当的成就。 (二)基因工程的利与弊 1.基因工程的利 遗传疾病乃是由于父或母带有错误的基因。基因筛检法可以快速诊断基因密码的错误;基因治疗法则是用基因工程技术来治疗这类疾病。产前基因筛检可以诊断胎儿是否带有遗传疾病，这种筛检法甚至可以诊断试管内受精的胚胎，早至只有两天大，尚在八个细胞阶段的试管胚胎。做法是将其中之一个细胞取出，抽取DNA，侦测其基因是否正常，再决定是否把此胚胎植入母亲的子宫发育。胎儿性别同时也可测知。 基因筛检并不改变人的遗传组成，但基因治疗则会。目前全世界正重视发展永续性农业，希望农业除了具有经济效益，还要生生不息，不破坏生态环境。基因工程正可帮忙解决这类问题。基因工程可以改良农粮作物的营养成分或增强抗病抗虫特性。可以增加畜禽类的生长速率、牛羊的泌乳量、改良肉质及脂肪含量等。 2.基因工程的弊 广泛的基因筛检将会引起一连串的社会问题。虽然基因筛检可帮助医生更早期更有效地治疗病人，但可能妨碍他的未来生活就业。基因工程会产生“杀虫剂”的作物，也可能对大环境有害，它们或许会杀死不可预期的益虫，影响昆虫生态的平衡。转基因食品不同于相同生物来源之传统食品，遗传性状的改变，将可能影响细胞内之蛋白质组成，进而造成成份浓度变化或新的代谢物生成，其结果可能导致有毒物质产生或引起人的过敏症状，甚至有人怀疑基因会在人体内发生转移，造成难以想象的后果。转基因食品潜在危害包括：食物内所产生的新毒素和过敏原;不自然食物所引起其它损害健康的影响;应用在农作物上的化学药品增加水和食物的污染;抗除草剂的杂草会产生;疾病的散播跨越物种障碍;农作物的生物多样化的损失;生态平衡的干扰。 四、结束语 随着社会科技的进步，基因工程的发展将成为必然。尽管它会给我们带来一些危害但是仍然为我们带来了很多好处。不仅为我们提供了新的能源而且促进了各国的经济的发展，所以在我们发展基因工程的同时应该尽力避免一些危害，而让有利的方面尽可能应用。 参考文献： [1]陈宏.2004.基因工程原理与应用.北京：中国农业 出版社 [2]胡银岗.2006.植物基因工程.杨凌.西北农林科技大学出版社 [3]刘祥林.聂刘旺.2005.基因工程.北京：科学出版社 [4]陆德如.陈永青.2002.基因工程.北京：化学工业出版社 [5]王关林.方宏筠.2002.植物基因工程.北京：科学出版社 基因工程学术论文篇二 基因工程蛋白药物发展概况 【摘要】近些年，随着生物技术的发展，基因工程制药产业突飞猛进，本文就一些相关的重要蛋白药物的市场概况和研究进展作一概述。 【关键词】基因工程 蛋白药物 发展概况 中图分类号：R97 文献标识码：B 文章编号：1005-0515(2011)6-255-03 基因工程制药是随着生物技术革命而发展起来的。1980 年，美国通过Bayh-Dole 法案，授予科学家 Herbert Boyer 和 Stanley Cohen 基因克隆专利，这是现代生物制药产业发展的里程碑。1982 年，第一个生物医药产品在美国上市销售，标志着生物制药业从此走入市场[1]。 生物制药业有不同于传统制药业的特点：首先，生物制药具有“靶向治疗”作用;其次，生物制药有利于突破传统医药的专利保护到期等困境;再次，生物制药具有高技术、高投入、高风险、高收益特性;此外，生物制药具有较长的产业链[1]。生物制药业这一系列的特点决定了其在21世纪国民经济中的重要地位，历版中国药典收录的生物药物品种也是逐渐增多[2](图一)。 当前生物制药业的发展趋势在于不断地改进、完善和创新生物技术，在基因工程药物研发投入逐年增加的基础上，我国生物制药的产值及利润增长迅猛， 2006-2008年三年就实现了利润翻番[2](表一)。随着研究的深入，当前生物药的热点逐渐聚焦到通过新技术大量生产一些对医疗有重要意义且成分确定的蛋白上。研究表明，在我国的基因工程药物中，蛋白质类药物超过50%[3]。而这些源自基因工程菌表达的蛋白，如疫苗、激素、诊断工具、细胞因子等在生物医学领域的应用主要包括4个方面：即疾病或感染的预防;临床疾病的治疗;抗体存在的诊断和新疗法的发现。利用基因工程技术(重组DNA技术)生产蛋白主要有三方面的理由：1.需求性，天然蛋白的供应受限制，随需求的不断增加，数量上难以满足，使它得不到广泛应用;2.安全性，一些天然蛋白质的原料可能受到致病性病毒的污染，且难以消除或钝化;3.特异性，来自天然原料的蛋白往往残留污染，会引起诊断试验所不应有的背景[4]。 以下将介绍一些基因工程产物的市场概况和研究发展。 1 促红细胞生成素 是细胞因子的一种，在骨髓造血微环境下促进红细胞的生成。1985年科学家应用基因重组技术，在实验室获得重组人EPO(rhEPO)，1989年安进(Amgen)公司的第一个基因重组药物Epogen获得FDA的批准，适应症为慢性肾功能衰竭导致的贫血、恶性肿瘤或化疗导致的贫血、失血后贫血等[5,6]。 2001年，EPO的全球销售额达21.1亿美元，2002年达26.8亿美元，2003年全世界EPO的年销售额超过50亿美元。创下生物工程药品单个品种之最，是当今最成功的基因工程药物。用过EPO的大多数病人感觉良好，在治疗期间无明显毒副作用或功能失调。重组体CHO细胞可以放大到生产规模以满足对EPO的需求。 2 胰岛素 自1921 年胰岛素被Banting 等人成功提取并应用于临床以来，已经挽救了无数糖尿病患者的生命。仅2000年，胰岛素在全球范围内就大约延长了5100万名I型糖尿病病人的寿命。20世纪80年代初，人胰岛素又成为了商业现实;80 年代末利用基因重组技术成功生物合成人胰岛素，大肠杆菌和酵母都被用作胰岛素表达的寄主细胞[7]。 国内外可工业化生产人胰岛素的企业只有美国的礼来公司、丹麦的诺和诺德公司、法国的安万特公司和中国北京甘李生物技术有限公司等，胰岛素类似物也仅在上述4个国家生产，且每个公司只能生产艮效或速效类似物巾的个品种，主要原因是要达到生物合成人胰岛素产业化的技术难度特别大，若无高精尖的高密度发酵技术、纯化技术和工业化生产经验是无法实现的[8]。 3 疫苗 在人类历史上，曾经出现过多种造成巨大生命和财产所示的疫症，而在预防和消除这些疫症的过程中疫苗发挥了十分关键的作用。所以疫苗被评为人类历史上最重大的发现之一。 疫苗可分为传统疫苗(t raditional vaccine) 和新型疫苗(new generation vaccine)或高技术疫苗( high2tech vaccine)两类,传统疫苗主要包括减毒活疫苗、灭活疫苗和亚单位疫苗,新型疫苗主要是基因工程疫苗。疫苗的作用也从单纯的预防传染病发展到预防或治疗疾病(包括传染病) 以及防、治兼具[2]。 随着科技的发展，对付艾滋病、癌症、肝炎等多种严重威胁人类生命安全的疫苗开发取得巨大进展，这其中也孕育着巨大的商业机会[9]， 2007年全球疫苗销售额就已达到163亿美元，据美林证券公布的一份研究报告显示，全球疫苗市场正以超过13%的符合增长率增长。而我国是疫苗的新兴市场，国内疫苗市场发展潜力巨大，年增长率超过15%。 在以细胞培养为基础的疫苗、抗体药物生产中，Vero细胞、BHK21细胞、CHO细胞和Marc145细胞是最常用的细胞，这些细胞的反应器大规模培养技术支撑着行业的技术水平[4]。建立细胞培养和蛋白表达技术平台，进一步完善生物反应器背景下的疫苗生产支撑技术是当前国际疫苗产业研究的重点。 4 抗体 从功能上划分，抗体可分为治疗性抗体和诊断性抗体;从结构特点上划分，抗体可分为单克隆抗体和多克隆抗体。抗体可有效地治疗各种疾病，比如自身免疫性疾病、心血管病、传染病、癌症和炎症等[10,11]。抗体药物的一大特点在于其较低甚至几乎可以忽略的毒性。另外一个优势是，抗体本身也许既可被当作一种治疗武器，也可被用作传递药物的一种工具。除了全人源化抗体以外，与小分子药物、毒素或放射性有效载荷有关的结合性抗体也已经在理论上显示出了强大的潜力，尤其是在癌症治疗方面[12]。 治疗性抗体是世界销售额最高的一类生物技术药物,2008 年治疗性抗体销售额超过了300 亿美元,占了整个生物制药市场40%。在美国批准的99 种生物技术药物中,抗体类药物就占了30 种;在633 种处于临床研究的生物技术药物中, 有192 种为抗体药物,而在抗癌及自身免疫性疾病的治疗研究中,治疗性抗体占了一半[2]。截止2007年，美国FDA批准上市的抗体药物见表二[13]。 参考文献 [1] 章江益, 孙瑜, 王康力. 美国生物制药产业发展及启示[J]. 江苏科技信息. 2011, 1(5): 11-14. 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