高磷血症新药司维拉姆的制作工艺和配置秘方
中文摘要 I
英文摘要 II
目录 III
1. 绪论 1
1.1 背景 1
1.1.1 高血磷症概况 2
1.1.2 高磷血症对策 3
1.1.3 相关知识 5
1.2 司维拉姆的合成 8
2. 实验部分 11
2.1 实验仪器和试剂 11
2.1.1 实验仪器 11
2.1.2 实验试剂 11
2.2实验步骤 12
2.2.1 丙烯胺盐酸盐的制备及聚合 12
2.2.2 聚丙烯胺的交联 12
3. 结果与讨论 13
3.1 丙烯胺盐酸部分 13
3.1.1 丙烯胺盐酸盐的产率 13
3.1.2 丙烯胺盐酸盐的制备及聚合过程中需要注意的问题 13
3.2 聚丙烯胺的交联部分 14
3.2.1 聚丙烯胺的交联产率 14
3.2.2 聚丙烯胺的交联过程中需要注意的问题 14
3.3 磷酸结合度的分析 14
4．总结与展望 16
致谢 17
参考文献 18
1 绪论
1.1 背景
內容：随着当今社会高磷血症的得病率不断攀升，各界对于医治此病药物的研究关注度正在不断加强。由于药物使用的习惯与重症照护的进步，使得中国地区长期透析病友的人数居高不下，其发生率已在全世界中名列前茅。仅台湾现有约4万名的长期洗肾病友，每年更新增加六至七千名这方面病患。肾友长期并发症的处理，尤其是慢性肾衰竭病人钙磷代谢异常的治疗，已经是肾脏医学界的一项不可忽视的课题。
钙和磷在正常人体内保持精密的平衡，它们都在肾脏、骨骼和内分泌系统的严格控制下，依据人体的需要来吸收、排除与流动。而骨骼就是扮演一个巨大又可交换的钙磷贮藏处，也是这些矿物质的提供和缓冲处。而慢性肾衰竭病人钙磷的平衡已经受到严重破坏和影响，因为饮食中的磷无法避免地吸收到体内，体内的磷酸盐又不能有效排除，使得血中磷酸盐过多常常会有高磷血症的问题。以美国为例，血液中磷值高 (血磷值大于5.0mg/dL) 的患者约占所有洗肾病人的70%。进一步分析则发现，血磷值大于6.5mg/dL的患者约占所有洗肾病人的39%，这些患者相对于血磷值正常者，其死亡率风险值则高出约27%。原因可能是高磷血症的患者长久会有多种并发症：包括次发性副甲状腺机能亢进症、肾性骨病变、软组织钙化等。由于磷酸盐是由饮食从小肠被吸收到人体，所以饮食控制是降低血磷值的最基本方法。透析也是另外一种降低血磷值的方法。但不论是使用饮食控制或是透析，大部份的病患 (90-95%) 仍必须服用磷结合剂来控制高磷血症。
目前市面上所使用的磷结合剂内，铝氢氧化物是一个较强的磷结合药物，但此类药物有一些严重的副作用如骨病变、贫血和老年失智症之类的脑神经病变，所以已在很多先进国家禁止使用。这些病人都需要磷结合剂来治疗。含钙的磷结合剂像是碳酸钙或醋酸钙，在近十年来成为主流。然而，服用大量的碳酸钙或醋酸钙当磷结合剂，所引发的一个重要问题是血液中钙的浓度增加，甚至产生了高血钙症，亦即血钙值高于10.5mg/dL。目前我国长期洗肾病患中，每五个人就有一人具高血钙症。长期高血钙将会增加血管钙化和心血管疾病的危险率例如心肺衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心律不整甚至减少末期肾病变病患者的存活率。所以高血钙副作用及心血管或软组织的钙化已造成使用含钙的磷结合剂的限制，并且是激发世界各地的学者寻找新一代磷结合剂的重要原因。
在新一代磷结合剂的发展上，盐酸司维拉姆在药理分类上是全新的药物，其特色为不含铝、不含钙、亦不含任何金属成份的聚分子化合物，病人在三餐同时与药物并服，它以类似树脂交换离子方式吸附肠道中的磷酸，结合后再由粪便排出体外。由于它无全身性吸收，所以安全性高，可以有效控制血磷值并且不会导致高血钙症等副作用。磷能解锭的使用禁忌，主要是对低血磷、大肠阻塞、以及对该药成份会过敏的患者。
长期洗肾的病友，还需考虑软组织钙化，尤其是动脉钙化问题，这可能与心脏血管疾病有密切关联。Braun等人在二年的长期临床试验中，研究了114位洗肾病友，发现盐酸司维拉姆与其它含钙制剂的降磷效果相当。但使用含钙制剂的病人，有明显较多的高钙血症与PTH的过度抑制现象。其中高钙血症 (Ca ＞2.8 mmol/L) 在含钙制剂组与司维拉姆治疗组的出现比例，分别是19%与0%。另一方面，使用含钙制剂的病人，其心血管钙化程度有明显的增加 (median +34% in coronary artery)， 而服用盐酸司维拉姆的肾友则未观察到这个问题。
1.1.1 高磷血症概况
內容：血清磷成年人大于l.61mmol/L，儿童大于l.90mmol/L，称高磷血症(hyperphosphatemia)。
它的病因和发生机制：
(1) 急、慢性肾功能不全：肾小球滤过率在20-30ml／min以以下时，肾排磷减少，血磷上升。继发性PTH分泌增多，骨盐释放增加；
(2) 甲状旁腺功能低下(原发性、继发性和假性)： 尿排磷减少，导致血磷增高。
(3) 维生索D中毒：促进小肠及肾对磷的重吸收。
(4) 磷向细胞外移出：急性酸中毒，骨骼肌破坏，高热，恶性肿瘤(化疗)，淋巴性白血病。
(5) 其他：甲状腺功能亢进，促进溶骨。肢端肥大症活动期生长激素增多，促进肠钙吸收和减少尿磷排泄、使用含磷缓泻剂及磷酸盐静注。
慢性肾功能衰竭患者磷代谢紊乱，出现高血磷症。高血磷刺激甲状旁腺大量分泌甲状旁腺激素(PTH)，引起继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)、维生素D代谢障碍及肾性骨病等严重危害。近来研究发现高血磷能增加转移性钙化的发生，钙磷可沉积在心血管、肾等软组织，诱发冠状动脉、颈动脉及心脏瓣膜钙化等病变，是终末期肾病患者心血管疾病发生率及死亡率增高的重要因素，引起人们的高度重视[12]。合理调节磷代谢是降低这些疾病的发病率和死亡率的关键。
过去认为血磷增高后与血钙结合沉积于组织，使血钙降低;同时血磷增高抑制近曲小管产生骨化三醇，加重低血钙的发生;低血钙刺激甲状旁腺分泌增加，引起SHPT。但近年来认为高血磷是SHPT发生的直接因素。高血磷直接刺激甲状旁腺细胞增生、促进PTH基因表达、mRNA合成、PTH分泌，引起SHPT。SHPT反过来又加重高血磷、低血钙和活性维生素D缺乏，形成恶性循环。SHPT可导致严重的骨骼、神经系统损害、贫血和心血管疾病，使病死率明显增加。高磷血症可抑制肾脏1α-羟化酶和骨的重吸收。其临床表现与高磷血症诱导的低钙血症和异位钙化有关。
1.1.2 高磷血症对策
治疗SHPT的首选方法是在降低血磷及调整血钙的基础上应用活性维生素D。活性维生素D可促进肠道吸收钙，增加血钙浓度，间接抑制甲状旁腺分泌PTH;活性维生素D还直接在基因水平抑制PTHRNA的合成，从而
抑制PTH的合成与分泌;大剂量活性维生素D可激活核酸酶，使甲状旁腺细胞核固缩死亡，腺体体积缩小等。高磷血症可抑制肾脏1α-羟化酶和骨的重吸收。其临床表现与高磷血症诱导的低钙血症和异位钙化有关。 治疗原发病，降低肠吸收磷，必要时使用透析疗法。
磷是维持骨和细胞正常代谢的重要成分，大约85%分布在骨骼，14%在软组织，1%在细胞外液，仅极少量(约总体重0.03%)在血浆中。磷在血浆中10%与蛋白质结合，56%为离子状态，34%与钙、镁、钠等形成复合物，后两者能被透析膜滤出体外。正常成人每日摄取磷约1 000～1 800 mg，主要由小肠吸收，磷的排除则约70%由肾完成[3]。剩余部分经粪便排除。正常情况下血磷浓度为1.13 mmol/L(35 mg/L)，波动范围在0.81～1.45 mmol/L(25～45 mg/L)之间。慢性肾功能衰竭早期时，血磷轻度升高，低血钙引起PHT分泌增加，使肾小管对磷的重吸收减少，故血磷仍维持在正常范围内。当肾小球滤过率(GFR)低于20～50 mL/(min•1.13 m2)时，就可以出现血磷升高[4]。最近的K/DOQI(关于慢性肾脏病骨代谢和骨病的临床实践指南)建议透析患者的治疗目标为血钙维持在正常范围或正常低限：84～95 mg/L (2.10～2.37 mmol/L);血磷34～50 mg/L(1.13～1.78 mmol/L);钙磷乘积﹤5 500，PTH 150～300 ng/L之间。要达到上述目标，具体治疗措施有磷结合剂和透析法[5]。
磷结合剂可减少肠道对磷的吸收。临床上应用磷结合剂降低血磷目前具有不可代替的作用。传统的磷结合剂主要有含铝磷结合剂和含钙磷结合剂。含铝磷结合剂主要有氢氧化铝和碳酸铝，由于长期应用会引起铝在体内潴留，损伤中枢神经系统、骨骼等，出现痴呆、铝骨病和难治性小细胞性贫血等症状，故含铝磷结合剂仅用于短期治疗和其他治疗方法无效的患者[6]。
含钙结合剂主要有碳酸钙和醋酸钙，可作为一线磷结合剂使用。碳酸钙结合磷能力较差，结合1 mmol磷需钙2.02 mmol，故欲将血磷控制在适当范围内，需要较大剂量的碳酸钙。通常碳酸钙每日用量1～10 g不等，口服后体内可吸收20.5～30%，约1/3患者可发生高钙血症。长期高钙血症会增加血管钙化及心血管疾病发生的几率。醋酸钙溶解度高，结合磷的能力强于碳酸钙，结合1 mmol磷需钙0.73 mmol，故醋酸钙是更有效的磷结合剂。应用醋酸钙引发高钙血症的发生率明显低于碳酸钙[7]。此外，枸橼酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙等也有结合磷的作用，但由于疗效不如前两者及不良反应的出现，限制了其临床应用。
由于高血磷后果严重，传统的治疗药物和方法又有很多不足，人们试图寻找更加有效的新药物以达到治疗目的。目前开发的新药有盐酸司维拉姆(sevelamer hydrochloride,SH)、碳酸镧等，属于非铝非钙结合剂。盐酸司维拉姆是一种阳离子多聚体，主要成分是盐酸多聚丙烯酰胺，可与磷结合。生理pH下其氨基几乎完全质子化，通过离子交换结合磷，在胃肠道内水合膨胀成数倍于原体积的凝胶，且不被肠道吸收[8]。临床试验表明盐酸司维拉姆能有效地降低血磷水平，其效果可与含钙磷结合剂媲美[9]。盐酸司维拉姆不会引起高钙血症，可显著减少心血管病变的发病率。此外，应用盐酸司维拉姆降低血磷时，可以使用钙三醇控制继发性甲状旁腺功能亢进。目前盐酸司维拉姆被认为是一种较理想的磷结合剂。但有报道盐酸司维拉姆有轻度降低血液中碳酸氢盐的水平、减少脂溶性维生素A、D、E、K的吸收等副作用[10 11]，使其临床应用受到一定限制。盐酸司维拉姆长期使用的安全性仍有待进一步验证[12 13]。
对于血液透析的患者，每次血液透析能移除800 mg磷。无论使用高通透量透析膜还是低通透量透析膜，对血磷的清除没有明显差异[14]。这与磷在体内分布特点有关。每周3次、每次4 h的普通血液透析对血磷的清除是不充分的。有人建议通过延长透析时间或夜间8 h透析，以及增加透析频率来提高磷的清除率。但这些方法在实际应用过程中存在诸多不便，难以实施[15 16 17]。
除此之外进行针对性健康教育，使患者认识高血磷发生的原因和危害性。为减少并发症，提高生活质量、延长生命，进行合理的饮食治疗(作为基础治疗)，可收到一定疗效[18]。控制磷的摄入量，一般每天不超过800～1 000 mg，减少消化道对磷的吸收，有利于控制高磷血症[19]。一般说来高蛋白质食物中磷含量较高，但透析患者由于蛋白质消耗过多，对蛋白质的需求相对增加，每天需要约1.2 g/kg的蛋白，故仅能适当限制牛奶、鸡蛋、肉类等食物的摄入[20 21]。因此在一定范围内限制磷的摄入量，控制高血磷的效果是有限的[22]。
1.1.3 相关知识
自由基聚合（free radical polymerization）为用自由基引发，使链增长（链生长）自由基不断增长的聚合反应。又称游离基聚合。加成聚合反应,绝大多数是由含不饱和双键的烯类单体作为原料,通过打开单体分子中的双键,在分子间进行重复多次的加成反应,把许多单体连接起来,形成大分子。它主要应用于烯类的加成聚合。最常用的产生自由基的方法是引发剂的受热分解或二组分引发剂的氧化还原分解反应，也可以用加热、紫外线辐照、高能辐照、电解和等离子体引发等方法产生自由基。
该聚合反应属链式聚合反应，分为链引发、链增长和链终止3个基元反应 。
链引发又称链的开始 ，主要反应有两步：形成活性中心——游离基，进而游离基引发单体。主要的副反应是氧和杂质与初级游离基或活性单体相互作用使聚合反应受阻。一般需要有引发剂进行引发，常用的引发剂有偶氮引发剂、过氧类引发剂和氧化还原引发剂等，偶氮引发剂有偶氮二异丁腈，偶氮二异丁酸二甲酯引发剂，V-50引发剂等，过氧类有BPO等。
链增长是活性单体反复地和单体分子迅速加成，形成大分子游离基的过程。链增长反应能否顺利进行，主要决定于单体转变成的自由基的结构特性、体系中单体的浓度及与活性链浓度的比例、杂质含量以及反应温度等因素。
链终止主要由两个自由基的相互作用形成，指活性链活性的消失，即自由基的消失而形成了聚合物的稳定分子。终止的主要方式是两个活性链自由基的结合和歧化反应的双基终止，或二者同时存在。
按反应体系的物理状态自由基聚合的实施方法有本体聚合、溶液聚合、悬浮聚合、乳液聚合四种方法。它们的特点不同，所得产品的形态与用途也不相同。
本体聚合是不加任何其他介质，只有单体在引发剂、
热、光、辐射等引发下进行的聚合。有时还须加入少量色料、增塑剂、润滑剂、分子量调节剂等助剂。因此本体聚合主要特点是产物纯净，工艺过程、设备简单，适于制备透明和电性能好的板材、型材等制品。不足之处是反应体系粘度大，自动加速显著，聚合反应热不易导出，温度不易控制，易局部过热，引起分子量分布不均。气态、液态、固态单体均可进行本体聚合，液态单体的本体聚合最重要。
溶液聚合：单体和引发剂溶于适当溶剂中进行的聚合方法称作溶液聚合法。溶液聚合反应生成的聚合物溶解在所用的溶剂中为均相聚合，如聚合物不溶于所用溶剂中而沉淀析出，则为非均相聚合又称沉淀聚合。
溶液聚合过程中使用溶剂，使体系粘度降低，因此混合和传热较易，温度容易控制，较少凝胶效应，可以避免局部过热。
另外，由于溶液聚合过程中使用溶剂，体系单体浓度低，聚合速率较慢，设备生产能力与利用率下降。如生产固体产品，则须进行后处理，溶剂的回收费用高，增加生产成本。因此工业上溶液聚合多用于聚合物溶液直接使用的场合，如涂料、胶粘剂、浸渍剂、分散剂、增稠剂等。如果要求得到固体聚合物，则可在溶液中加入与溶剂互溶而与聚合物不溶的其它溶剂使聚合物沉淀析出，再经分离、干燥而得到固体聚合物。
溶液聚合所用溶剂主要是有机溶剂或水。溶剂的选择在溶液聚合中是很重要的。在自由基溶液聚合中选择溶剂时要注意：
溶剂对引发剂的诱导分解作用，以及对链自由基的链转移反应。
可按聚合产品对分子量的要求，参考CS值来选择溶剂。
根据溶剂对聚合物溶解性能和聚合产品的用途选择适当的溶剂。常用的有机溶剂有醇、酯、酮、苯、甲苯等。
离子聚合选用溶剂时首先要考虑到溶剂的溶剂化能力，其次再考虑到链转移反应。
溶液聚合选用有机溶剂时，引发剂为可溶于有机溶剂的过氧化物或偶氮化合物。根据反应温度和引发剂的半衰期选择适当的引发剂。
用水作为溶剂时，采用水溶性引发剂，如过硫酸盐及其氧化-还原体系。
溶液聚合反应温度在溶剂的回流温度下进行，所以大多选用低沸点溶剂。为了便于控制聚合反应温度，溶液聚合通常在釜式反应器中半连续操作。直接使用的聚合物溶液，在结束反应前应尽量减少单体含量，或采用化学方法或蒸馏方法将残留单体除去。要得到固体物料须经过后处理，即采用蒸发、脱气挤出、干燥等脱除溶剂与未反应单体，制得粉状聚合物。
改变引发剂用量，单体与溶剂的用量比，添加分子量调节剂等方法来控制产物的分子量。
悬浮聚合：溶有引发剂的单体以液滴状悬浮于水中进行自由基聚合的方法称为悬浮聚合法。整体看水为连续相，单体为分散相。聚合在每个小液滴内进行，反应机理与本体聚合相同，可看作小珠本体聚合。同样也可根据聚合物在单体中的溶解性有均相、非均相聚合之分。如是将水溶性单体的水溶液作为分散相悬浮于油类连续相中，在引发剂的作用下进行聚合的方法，称为反相悬浮聚合法。
悬浮聚合体系一般有单体、引发剂、水，分散剂四个基本组分组成。不溶于水的单体在强力搅拌作用下，被粉碎分散成小液滴，它是不稳定的，随着反应的进行，分散的液滴又可能凝结成块，为防止粘结，体系中必须加入分散剂。
悬浮聚合产物的颗粒粒径一般在0.05～0.2mm。其形状、大小随搅拌强度和分散剂的性质而定。
悬浮聚合法因以水为介质，体系粘度低，传热好，温度易控制。产品分子量及其分布比较稳定。产物是固体微粒，后处理简单，只需经离心、干燥即可，因此成本较低。但也存在自动加速效应，使聚合速度不易控制；产品中的分散剂不能彻底清除，影响产品纯度。 悬浮聚合法广泛应用于工业生产。
乳液聚合是可用于某些自由基聚合反应的一种独特的方法，它涉及以乳液形式进行的单体的聚合反应。它是指单体在乳化剂和机械搅拌作用下，在分散介质中分散成乳状液而进行的聚合反应。乳液聚合体系的组成比较复杂，一般是由单体、分散介质、引发剂、乳化剂四组分组成。经典乳液聚合的单体是油溶性，分散介质通常是水，选用水溶性引发剂。当选用油溶性单体时，则分散介质为有机溶剂，引发剂是油溶性的，这样的乳液体系称为反相乳液聚合。
另外，乳液聚合也存在不足之处，即产品中留有乳化剂等物质，影响产物的电性能。需要得到固体产品时，乳液需经过凝聚（破乳）、洗涤、脱水、干燥等工序，生产成本较高。
1.2 司维拉姆的合成
从目前的研究来看，通过司维拉姆给药可以有效的控制高磷酸水平。
图 1 司维拉姆的合成
司维拉姆的合成首先是通过烯丙胺盐酸盐的自由基聚合得到聚丙烯胺盐酸盐，然后经环氧氯丙烷进行交联得到。
表氯醇加入的量根据司维拉姆盐酸盐的公式计算得出。具体如下：
图 2 司维拉姆盐酸盐
从结构中可以看出，司维拉姆整个分子单元中，含有11个丙烯胺单体和一个表氯醇。一个表氯醇对应两个丙烯胺单体，另外还有9个丙烯胺单体相对应。加之，整个交联过程产率为100％，没有任何损失，因此可以计算得到表氯醇分子的摩尔含量为1/11。
司维拉姆的其他合成方法：
还有专利报到了利用交联剂直接在聚合过程中得到司维拉姆盐酸盐。
司维拉姆结合磷酸的反应机理
磷酸结合主要原理如下图：
图 3 磷酸结合主要原理图
从上面可以看出，空腔的大小影响磷酸结合度。
2 实验部分
2.1 实验仪器和试剂:
2.1.1 实验仪器
三口烧瓶（5000ml,2000ml,100ml,50ml），锥形瓶（100ml），球型冷凝管，直型冷凝管，弯管，烧杯（5000,1000,500ml,250ml,100ml,50ml），铁架台，电子天平，量筒(50ml,100ml)，玻璃棒，蒸馏头，温度计，恒压滴液漏斗，布氏漏斗，油浴加热器，机械搅拌器，升降台，胶头滴管，加热套，镊子，分液漏斗，冰箱，循环水式真空泵SnCl4，薄层色谱板，圆底烧瓶，磁力搅拌器，旋转蒸发仪，搅拌子，试管。
2.1.2 实验试剂
表 1 实验试剂及其规格和产地表
名 称 规格 产地
甲醇 AR 上海申翔化学试剂有限公司
丙烯胺 AR 上海申翔化学试剂有限公司
无水氯化钙 AR 国药集团化学试剂有限公司
浓盐酸 AR 兰溪市六洞山化工试剂厂
聚丙烯胺 AR 杭州化学试剂有限公司
氢氧化钠 AR 杭州市高晶精细化工有限公司
无水乙醇 AR 上海申翔
化学试剂有限公司
表氯醇 AR 杭州市高晶精细化工有限公司
环氧氯丙烷 AR 杭州市高晶精细化工有限公司
石油醚 AR 上海申翔化学试剂有限公司
2,2'-偶氮(2-甲基丙基脒)•二盐酸盐 杭州市高晶精细化工有限公司
2.2 实验步骤
2.2.1 丙烯胺盐酸盐的制备及聚合
将浓盐酸1.1kg（36％）加入5L反应瓶中，降温至0℃左右，并保持温度在5℃下将丙烯胺570g（10 mol）缓慢滴加入反应瓶中，滴加完毕保温0~5℃反应1h，在50℃下，减压蒸除少量水和过量的HCl至浓度在70%左右）。体系然后通入氮气30分钟除去体系中的氧气，
在另一棕色瓶中称取12g引发剂2,2'-偶氮(2-甲基丙基脒)•二盐酸盐，加入纯化水使之溶清后，通入N2 30分钟以除去溶液中的氧气，然后将引发剂溶液加入到以上烯丙胺盐酸盐溶液中，保持在50～52℃，反应30h后，再次加入引发剂2,2'-偶氮(2-甲基丙基脒)•二盐酸盐12g水溶液，继续反应40h，反应结束后加入少量纯化水稀释后，喷雾干燥除去水份后得到固体粉末加入6倍量甲醇打浆后快速过滤，鼓风烘箱T=70～75℃干燥后得到聚烯丙胺盐酸盐，密封。
2.2.2 聚丙烯胺的交联
将聚丙烯胺盐酸盐162g溶于480g水中，维持温度20~25℃，缓慢滴加83.2gNaOH溶液（50％），滴加完毕后，然后加入表氯醇14.6g，搅拌反应1-4h后，形成溶胶，将得到的溶胶取出，放置24h后，加入少量纯化水打浆3次后，干燥，得到sevelamer HCl。
3 结果与讨论
3.1 丙烯胺盐酸盐部分
3.1.1 丙烯胺盐酸盐的产率
经计算得本实验产率为80.1%。
3.1.2 丙烯胺盐酸盐的制备及聚合过程中需要注意的问题：
表2 实验相关数据表
序号 盐酸滴加时间 过滤时间 通氮气 产率%
1 10分钟 5分钟 否 37
2 10分钟 10分钟 否 35
3 30分钟 5分钟 否 46
4 30分钟 12分钟 否 40
5 10分钟 5分钟 是 58
6 30分钟 10分钟 是 62
7 30分钟 5分钟 是 80
8 30分钟 7分钟 是 77
9 20分钟 5分钟 是 78
a、丙烯胺与盐酸生成盐的过程是一个大量放热的过程，加入过程中，一定要注意滴加的速度，约2ml/min。同时控制温度在0℃或0℃以下。
b、减压除水的过程比较漫长，对于控制在70％，只做预估就可以。
c、在反应液中通入氮气，以及在氮气气氛下反应，一定要做到无氧存在。过程要在30min左右。
d、引发剂要先溶于水中，同时向水中通入氮气除去氧。
e、由于聚丙烯胺盐酸盐是非常容易吸水的，在陈出过程需要较长时间，并在后面的过滤过程中，要快速，减少吸水。
3.2 聚丙烯胺部分
3.2.1 聚丙烯胺的交联产率
聚丙烯胺成凝胶状，完全反应，没有任何损失，其交联产率为100%。
3.2.2 聚丙烯胺的交联过程中需要注意的问题：
a、滴加NaOH溶液过程中，由于聚丙烯胺盐酸盐与NaOH反应有一定的时间，需要充分搅拌反应，该过程要持续1h左右，使PH值处于 9.8-10.4之间。
b、滴加表氯醇的过程中要充分搅拌，使表氯醇完全分散在整个体系中，搅拌反应成为溶胶后，现象很明显。有可能会出现搅拌不能进行，这时要停止搅拌，将溶胶通过空气压力将其压出，釜壁上附着的产品加入少量的水洗涤。
c、将溶胶放置24后，这时要通过研磨，过筛，得到要求粒度大小的产品，然后将其真空干燥，温度控制在70-80℃。
3.3 磷酸结合度分析：
从表2中可以看出，在固定环氧氯丙烷及氢氧化钠用量的基础上，采用甲醇得到的聚合物采用不同的处理方式，对磷酸结合度的影响也不同。甲醇陈出的样品，分别改变环氧氯丙烷的用量及NaOH的用量，得到的磷酸结合度不同。批号0911005，环氧氯丙烷用量为1/11，NaOH的用量提高到0.6，交联得到的磷酸结合度在PH3.0为5.490，Ph7.0为5.067。批号0911006，环氧氯丙烷用量为1/11.5，NaOH的用量提高到0.6，交联得到的磷酸结合度在PH3.0为5.490，Ph7.0为5.067。批号0911007，环氧氯丙烷用量为1/11，NaOH的用量提高到0.67，交联得到的磷酸结合度在PH3.0为5.678，Ph7.0为4.600。比较这三组数据可知，减少环氧氯丙烷的用量会降低磷酸结合度，而提高NaOH的用量也会降低磷酸结合度。在上三批样品结果的基础上，将甲醇陈出的样品进一步纯化以得到不含有小分子的聚合物，按照同样的条件，环氧氯丙烷用量为1/11，NaOH的用量提高到0.6，得到的磷酸结合度在PH3.0为5.635，PH7.0为3.601。结果表明，小分子的残留并没有太多的影响磷酸结合度。由于以上结果的不稳定，我们进一步考察了不同的环氧氯丙烷及氢氧化钠用量，以求来验证我们的分析结果。从而我们得出结论，在这一交联过程中，环氧氯丙烷的用量，氢氧化钠的用量，以及对聚合物的处理方式并不是决定磷酸结合度的主要因素。
表 4 结果数据
批号 聚合物处理方式 环氧氯丙烷用量 NaOH用量 磷酸结合度（mmol/g） 干失
PH=3.0 PH=7.0
0911005
0911006
0911007
0911008
0911011
0911012
0912001
0912002
0912003
外来样 甲醇沉淀
甲醇沉淀
甲醇沉淀
甲醇沉淀，加入甲醇减压蒸4h
甲醇沉淀
甲醇沉淀
甲醇沉淀后烘干粉碎，甲醇中回流洗涤
甲醇沉淀后烘干粉碎，甲醇中回流洗涤
甲醇沉淀后烘干粉碎，甲醇中回流洗涤 1/11
1/11.5
1/11
1/11
1/11.5
1/12
1/11.5
1/11
1/11.5
1/11.5 0.6mol
0.6mol
0.67mol
0.6mol
0.67mol
0.67mol
0.60mol
0.6mol
0.6mol
0.67mol 5.490
5.695
5.678
5.635
5.031
4.069
5.24
4.90
5.16
5.87 5.067
4.734
4.600
3.601
2.731
2.785
4.04
4.83
4.73
5.02 8.35
9.36
5.76
8.32
9.07
10.22
6.09
4.28
7.80
5.06
4 总结与展望
本实验丙烯胺盐酸盐的产率经计算为80.1%，聚丙烯胺的产率经计算为100%。
在磷酸结合度的结果分析中，发现环氧氯丙烷的用量，氢氧化钠的用量，以及对聚合物的处理方式并不是决定磷酸结合度的主要因素。
目前，盐酸思维拉姆被认为是一种比较理想的磷结合剂，它对于治疗高磷血症有一定疗效。生理pH下其氨基几乎完全质子化，通过离子交换结合磷，在胃肠道内水合膨胀成数倍于原体积的凝胶，且不被肠道吸收。盐酸司维拉姆能有效地降低血磷水平，其效果可与含钙磷结合剂媲美。盐酸司维拉姆不会引起高钙血症，可显著减少心血管病变的发病率。此外，应用盐酸司维拉姆降低血磷时，可以使用钙三醇控制继发性甲状旁腺功能亢进
。所以说盐酸司维拉姆是一种较理想的高磷血症用药，具有较好的药用价值，同时又因为它的卖价高昂，市场行情走高，所以它具有良好的经济投资价值。
盐酸司维拉姆的研究，一定会造福人类，为人类战胜高磷血症提供助力。
致 谢
在论文完成中，得到了许多帮助，在此表示衷心的感谢:
感谢赵先亮老师在试验中的帮助和指导，他严谨细致、一丝不苟的作风一直是我理论学习和进行实验中的榜样;他循循善诱的教导和不拘一格的思路使我在学习期间拓宽了思路，而且也将成为我日后工作的宝贵财富。
为了指导我们的毕业论文，他放弃了自己的休息时间，他的这种无私奉献的敬业精神令人钦佩，在此我向他表示我诚挚的谢意。感谢浙江科技学院生化学院的领导，感谢给化工061班上过课及指导实验全体教师的帮助、关心和支持。正是由于他们，我才能在各方面取得显著的进步，在此向他们表示我由衷的谢意，并祝所有的老师培养出越来越多的人才，学子满天下！
通过近一年的努力，我的毕业论文《高磷血症新药司维拉姆的合成及其功效研究》终于完美的画上了句号。在大学阶段，我在学习上和思想上都受益非浅，这除了自身的努力外，与各位老师、同学和朋友的关心、支持和鼓励是分不开的。
在本论文的写作过程中，我的导师，赵先亮老师倾注了大量的心血，从选题到开题报告，从写作提纲，到一遍又一遍地指出每稿中的具体问题，严格把关，循循善诱，在此我表示衷心感谢。同时我还要感谢在我学习期间给我极大关心和支持的各位老师以及关心我的同学和朋友。
最后感谢一直默默支持我的家人，谢谢父亲和母亲。
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