解剖学杂志摘要

解剖学杂志摘要

1　《中国临床解剖学杂志》为中国解剖学会主办的解剖学基础研究与临床应用相结合的专业性学术刊物，旨在为临床医学的发展提供形态学理论依据，本刊欢迎述评、应用解剖、实验研究、临床生物力学、临床应用、综述、技术方法、短篇报道等栏目的稿件。2　对来稿的要求2.1　文稿　应具有创新性、科学性、实用性，论点明确、资料可靠，文字精炼，层次清楚。论著一般不超过4000字，综述一般不超过5000字，来稿请用小四号字(1.5倍行间距)打印 。2.2　文题　力求简明、醒目，反映文章的主题。中文文题一般不超过20个汉字，英文文题应与中文文题含义一致。文题中应避免使用非公知公用的缩略语、字符等。2.3　作者署名和单位　姓名在文题下按序排列，多位作者之间用逗号“，”隔开。单位在作者下加圆括号，不同工作单位的作者应在姓名右上角加注不同的阿拉伯数字序号，并在其工作单位名称之前加与作者姓名序号相同的数字，各单位之间以分号“；”隔开。2.4　摘要　应用解剖、实验研究、临床生物力学和临床应用四个栏目的文章均须有中、英文摘要 ，两者要文意一致，字数以300字左右为宜。摘要请按目的(Objective)、方法(Methods)、结果(Results)(含主要数据)、结论(Conclusion)四层次结构写。英文摘要需单独打印1页，应包括文题、作者署名和单位及Key words.作者姓前名后，姓全大写，名的首字母大写，余均小写，双名中间加连字符，作者间加“，”。如：王锡联写为WANG Xi-lian，诸葛华写为ZHUGE Hua.2.5　关键词　3～5个，尽量采用最新版《医学索引》(Index Medicus)的《医学主题词表》(MeSH)所列的词。中文名用《医学主题词注释字顺表》中的译名。未被收录的词如确有必要也可作为关键词标注，关键词间用分号“；”隔开。2.6　中图分类号　应用 《中国图书馆分类法》(第4版)标注论文分类号，可选1～3个，主分类号排前，期间用分号“；”分隔。2.7　脚注　置于首页底左栏注明课题的资助基金及编号(编号写在圆括号内)，第一作者简介(包括姓名、出生年、性别、民族、籍贯、学位、职称、主要研究方向、电话和E-mail)。2.8　插图　要有自明性，即只看插图、图题不必阅读正文就可理解图意。照片要图像清晰、层次分明、反差良好。病理和组织学照片要求注明染色方法和放大倍数。线条图用墨水笔绘在硫酸纸上。照片与图在文中出现处留出位置，书写图说明、图序号和图题。每幅图单占一页，集中附于文后。图序贴在右下角，图内注字及符号须用印刷体字，勿用手写注字。如系应用解剖、实验研究、临床生物力学和临床应用稿图内说明、图题和图注应中、英文对照。2.9　表格　按统计学制表原则设计，尽量使用三线表。应有表题和序号(中、英文对照)，表的内容亦应用中、英文对照表示，表内数据同一指标有效位数一致并与正文相符。表中已列数据正文中不必累述。2.10　计量单位　严格执行国务院《关于在我国实行法定计量单位的命令》，全面贯彻国家标准GB3100～3102-93《量和单位》的规定。量符号以斜体拉丁或希腊字母表示，如：m(质量)，t(时间)。单位符号以正体拉丁或希腊字母表示，如：kg(千克)，m(米)。文稿的图表中，表示数量的量和单位时，应采用“量/单位”的标准化形式，如：‘t/h’(时间单位“小时”)，‘p/kPa’(压力单位“千帕”)。组合单位符号中表示相除的斜线多于1条时应采用负数幂的形式表示，2.11　统计学符号　按CT3318-82《统计学名词及符号》的有关规定书写。①样本的算术平均数用英文小写(中位数仍用M)，②标准差用英文小写s，③t检验用英文小写t，④概率用英文大写P(P值前应给出具体检验值)。2.12　数字用法　凡可以使用阿拉伯数字且得体的地方，均应使用阿拉伯数字。数值范围的表示形式：5至10应为5～10，5万至10万应为5万～10万，不能写成5～10万，3×109～6×109或(3～6)×109不能写成3～6×109，(50.2±0.6)%不写作50.2±0.6%或50.2%±0.6%。2.13　参考文献　论著以8～10篇为宜，综述不多于25篇为宜。以亲自阅读近5a的重要论著为主，提倡引用本刊文献。按文内出现先后编序，每条参考文献文题后加文献类型标识：杂志[J]，专著[M]，学位论文[D]，论文集[C]，报纸文章[N]，标准[S]，报告[R]，专利[P]。对于专著、论文集中的析出文献，其文献类型采用[A]，对其它未说明的文献采用[Z]，参考文献在文中引用处用阿拉伯数字置于右上角方括号内。文献书写格式见下例：2.13.1　期刊[1]钟世镇，徐永清，周长满，等.皮神经营养血管皮瓣解剖学基础及命名[J].中华显微外科杂志，1999，22(1)：37～39.[2]Masquelet AC,Romana MC,Wolf G,et island flaps supplied by the vascular axis of the sensitive superficial nerves:anatomic study and clinical experience in the leg[J].Plast Reconsr Surg,1992,89:115～117.2.13.2　书籍[1]徐达传.实用临床骨缺损修复应用解剖学[M].北京：中国医药科技出版社，2000.387～398.[2]Serafin of microsurgical composite tissue transplantation[M].Philadephia:rs Company,1996.339～358.2.13.3　专著中析出文献[1]兰锡纯.心脏移植[A].见：吴阶平，裘法祖.黄家驷外科学[M].上册.第4版.北京：人民卫生出版社，1986.513～516.[2]Griepp heart[A].In:Weiss and tissue biology[M].6th ore:Urban & Schwarzenberg Inc,1988.401～402.

金东洙的短篇或摘要

1．金东洙，俞东郁。延边地区朝鲜族成年人从掌骨长推算身高的研究。解剖学杂志1984; 7(sup): 92．金东洙，俞东郁。延边地区朝鲜族成年人从跖骨长推算身高的研究。解剖学杂志1984; 7(sup): 93．金东洙，俞东郁。用颅骨的弧、弦、重量和容积判定颅骨性别的研究。解剖学杂志1986;9(sup): 12-134．金东洙，俞东郁。眶部的测量和性别判别分析。解剖学杂志1986;9(sup):145．金东洙，俞东郁。上颌和腭部的性别判别分析。解剖学杂志1986; 9(sup): 14-156．金东洙，俞东郁。颅底残骸的性别判别分析。解剖学杂志1988,11(sup):7．车永哲，俞东郁，金东洙。朝鲜族成人跖骨的多元分析。解剖学杂志1988,11(sup): 28-298．金东洙。教书育人工作的点滴体会。延边医学院校报1988-3-10第三版9．金昌洙，俞东郁，金东洙。朝鲜族成人头面部多元分析。解剖学杂志1990; 13(sup): 810．金昌洙，俞东郁，金东洙。吉林省朝鲜族成人头面部指数和分型。解剖学杂志1990; 13(sup): 811．金昌洙，俞东郁，金东洙，车永哲。朝鲜族成人头面部的性差和性别判别分析。解剖学杂志1992,15(sup):812．金东洙，金昌洙，孙文。延边地区现代人颅非测量性变异的观察。解剖学杂志1994,17(sup):313．金昌洙，金东洙，俞东郁。中朝两国朝鲜族在头面部体质特征上的比较研究。解剖学杂志1994,17(sup):1014．金东洙，朱石江，许班玉，金昌洙。延边地区朝鲜族成年男性手的测量与观察。东北三省第八届（1995）解剖学学术年会论文摘要汇编：115．金东洙，金昌洙，朱石江，许班玉。延边地区朝鲜族成年男性外鼻的测量与观察。东北三省第八届（1995）解剖学学术年会论文摘要汇编：316．朱石江，李禹楠，金东洙。朝鲜族成年人重睑发生率的调查。东北三省第二届整形外科学术会议论文选编17．全贵红，金东洙。中国延边朝鲜族和延边汉族apoB和D17S30VNTR多态性研究。解剖学杂志2002,25(sup):1118．金东洙。儿童小脑肿瘤的质子半定量波谱学研究。解剖学杂志2002,25(sup):16519．周宪春，金东洙。人类乳腺肿瘤中线粒体DNA cyt-b基因突变。解剖学杂志2006,29(sup):22-2320．张默函，金东洙。右腹腔巨大肿物伴肺肝转移一例尸体解剖分析。解剖学杂志2006,29(sup):5221．李良昌，金东洙。在小鼠哮喘模型中抗氧化剂OTC调整核因子kappaB受体激活物配体的表达。解剖学杂志2006,29(sup):13322．李光昭，秦向征，李良昌，崔春爱，金东洙。肥大细胞在小鼠哮喘发病中的免疫调节机制。解剖学杂志2006,29(sup):13323．全贵红，金东洙。慢病毒载体介导人FVIII基因在大鼠中的表达。解剖学杂志2006,29(sup):14624．金东洙，周宪春，张默函。乳腺癌mtDNA D-loop HV2和cyt-b的突变及意义。解剖学报2007,38(sup):11325．金东洙，蔡丰，李良昌，秦向征，张默函。乳腺癌手术中异丙酚对过氧化-抗氧化作用的影响。解剖学报2007,38(sup):11226．金东洙，张默函，许冬明。乳腺癌中VEGF、PTEN与BRCA1表达意义的研究。解剖学报2007,38(sup):11227．金东洙，韩功帅，张默函，高秀轶。乳腺癌中血管内皮生长因子VEGF表达的意义。解剖学报2007,38(sup):11228．李莉，朴丽花，李良昌，金东洙。游泳训练对慢性酒精中毒性肌病电生理的影响。解剖学报2007,38(sup):11129．李良昌，秦向征，李莉，李光昭，金东洙。小鼠哮喘模型中VEGF受体抑制剂减轻肺部炎症研究。解剖学报2007,38(sup):11130．李良昌，孙宇，金太粉，李光昭，金东洙。在小鼠哮喘模型中强力霉素降低肺血管通透性。解剖学报2007,38(sup):11031．朴丽花，金东洙，李莉，蔡英兰。翻白草对实验性糖尿病大鼠的降血糖作用。解剖学报2007,38(sup):15032．朴丽花，李莉，金东洙，蔡英兰。悦肝胶囊对实验性大鼠肝纤维化防治作用的研究。解剖学报2007,38(sup):15033．全贵红，奇花淑，金东洙。慢病毒载体介导不同内部启动子驱动LacZ基因表达效率。解剖学报2007,38(sup):9634．王冲，许冬明，高秀轶，李光昭，金东洙。哮喘模型中N-乙酰-L-半胱氨酸减轻肺部炎症。解剖学报2007,38(sup):11035．张默函，孙宇，金东洙。乳腺癌中线粒体DNA拷贝量变化意义的研究。解剖学报2007,38(sup):9936．张默函，申载贤，金东洙。下颌管的解剖结构与牙种植关系的研究。解剖学报2007,38(sup):11037．金日浩，金昱，金东洙。腕尺管的解剖学研究。解剖学报2007,38(sup):11138．辛红伟，金映杉，张默函，金东洙。延边地区朝鲜族和汉族mtDNA D-loop区多态性研究。解剖学杂志2008，31（sup）：1639．李淑萍，金东洙，张默函，李良昌。乳腺癌患者血液中mtDNA拷贝量与抗氧化体系的相关性研究。解剖学杂志2008，31（sup）：2140．李良昌，李光昭，金东洙。川芎嗪抗哮喘作用的实验研究。解剖学杂志2008，31（sup）：4541．李良昌，李光昭，金东洙。小鼠哮喘模型中N-乙酰-L-半胱氨酸降低肺血管通透性。解剖学杂志2008，31（sup）：45~4642．孙宇，金东洙。面下颌区的应用解剖学研究。解剖学杂志2008，31（sup）：5043．许冬明，金东洙。除眉间皱纹防止血管神经损伤的解剖学研究。解剖学杂志2008，31（sup）：5044．刘环宇，金东洙。颊脂肪垫的解剖学观测。解剖学杂志2008，31（sup）：50~5145．许东元，金元哲，金东洙。不同麻醉药对室旁核-交感神经通路敏感性的影响。解剖学杂志2008，31（sup）：10146．金范学，许东元，金东洙。三黄泻心汤水提取液对大鼠离体胸主动脉环的舒张作用及机制。解剖学杂志2008，31（sup）：17447．朴丽花，李莉，金东洙。悦肝口服液对D-半乳糖致衰老大鼠肝细胞保护作用的实验研究。解剖学杂志2008，31（sup）：18948．朴丽花，李莉，金东洙。悦肝口服液对四氯化碳所致培养肝细胞损伤的影响。解剖学杂志2008，31（sup）：18949．金德山，秦向征，李相伍，金东洙。胆结石的异常1例。第二届全国解剖学技术学术会议论文集2009

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周期素依赖性蛋白激酶5及其激动剂在神经系统发育中的作用
李红丽蔡文琴
(第三军医大学组织学与胚胎学教研室，发育生物学教研室，重庆市神经科学中心，重庆400038)
周期素依赖性蛋白激酶5(cyclin dependent kinase 5，
CDKS)是CDKs家族的成员之一，属于丝氨酸苏氨酸激酶家
族，具有与其他的CDKs成员同源的序列⋯。CDK5最早是从
Hela细胞中分离并克隆，并且发现是一种PSSALRE激酶与
cdc2和CDK2的基因序列有57％的同源性【2j，故又称为cdc2相
关的蛋白激酶。近年的研究表明CDK5并不像其他家族成员
(cDKs)主要参与细胞周期的调控，而是在神经系统通过调节分
裂后神经元的靶蛋白磷酸化，参与发育中神经元的迁移、突起的
生长和轴突模式的形成等bo；最近有研究显示也参与神经退行
性疾病的发生，以及急性神经损伤时，CDK5也表现出其活性功
能的失调¨j。细胞周期调控基因参与神经系统的发育、分化及
重塑的作用已经渐为研究者关注。现就近年来有关CDK5与神
经系统发育的研究进展做一综述。
1 CDK5的分布及细胞内定位
CDK5是33kD的蛋白质，是脯氨酸指向的蛋白激酶。1994
年Hidetoshi等L5j用小鼠CDK5探针(1．6 kb和2．1 kb)检测发
现，CDK5 mRNA广泛地存在于哺乳动物组织中。采用Northern
blot及酶活性检测分析显示脑内CDK5含量最丰富、活性最
高；其次是肾。睾丸和卵巢含量最少。至今为止，CDK5已在人、
牛、鼠和爪蟾、斑马鱼等多种种属中被克隆。不同种属的CDK5
氨基酸序列差异非常小，尤其是人和小鼠，在292个氨基酸序列
中仅有1个不同(99．7％的同源性)。这种在不同种属间结构的
高度保守性提示CDK5可能还具有除调节细胞增殖以外的其他
重要功能。
对其他CDKs成员的活性研究显示，CDKl和CDK2、
CDK4等的活性在分化中的神经前体细胞中较高，而已分化的
细胞中则较低。CDK5的活性存在与其他CDKs成员不同，在处
于增殖期的细胞内较低，而在刚退出分裂(分裂后)的细胞内则
有很高表达。脑内CDK5被发现主要存在于已终末分化的、失
去增殖能力的神经元中，而胶质细胞内则几乎未见L6j。原位杂
交和免疫组织化学的结果显示CDK5的mRNA及蛋白产物主
要定位于神经元胞质及核周，树突区含量稍低。采用Northern
blot技术[7]对不同发育时期小鼠的观察显示，脑内CDK5 mR—
NA于胚胎中期(胚胎12 d，E12)即见表达，E15后逐渐增多并
保持一个上升趋势到出生，成年后仍维持到老年。从大鼠脑发
育的资料来看，E16～E20是大脑皮质神经细胞分化的时期，因
此推测CDK5的表达模式与神经元的分化密切相关。同时，研
究还显示CDK5在不同脑区内的含量也有差别，如海马内有高
水平表达，主要集中在锥体细胞层，其中CAl和CA3区最显著，
而CA2区、齿状回的颗粒细胞较弱；小脑中仅浦肯野细胞有明
第1作者E-mail：lihlimm@yahoo．corn
收稿日期；2009—01—22；修回H期：2009-05—19
显的CDK5 mRNA的表达，颗粒细胞呈弱表达，分子层和髓质
内无杂交信号。胼胝体、星形胶质细胞和少突胶质细胞中均未
见CDK5的表达。
2 CDK5的生化特性及其激动剂
尽管CDK5广泛存在于多种组织中，但细胞内单体状态的
CDK5与其他CDKs一样无活性，也必须与其特异的激动蛋白结
合才具有活性并发挥作用。目前已发现并证实CDK5的内源性
激动蛋白主要有p35、p39及Munc-18／p67 3种L2涪”，它们的转
录片段被发现仅存在于神经系统中，而不像CDK5有广泛表达，
故又称神经特异性的激动蛋白(neuronal specific CDK5 activa—
tor，Nck5a)。此外，CDK5活化剂的蛋白裂解产物如p25和p29
同样能与CDK5结合而调节其活性。对这些激动蛋白的序列分
析显示，它们均属于非周期素蛋白，与周期素的蛋白序列几乎没
有同源性；但近年采用计算机模拟分析及突变学研究后发现p35
或p39与周期素蛋白的三级结构极为相似，即它们的折叠方式
与不同的周期素非常相近【2】。因此认为这些Nck5a与cyclins
家族有相似的作用，也参与细胞周期调控。采用免疫印迹分析
显示，脑中的CDK5是以蛋白质联合状态存在，其形式至少有3
种：单独的CDK5(多数)；CDK5同完整p35的复合物及CDK5
同p25结合形成的异二聚体(少量)。
此外，CDK5除能同自身的激动剂结合外，还能与神经巢蛋
白(nestin)，突触蛋白(synapsin)、Tau蛋白、争链蛋白(catenins)
和N-钙黏着蛋白(cadherins)等多种底物相结合，在细胞内形成
一些大的高分子量如：60，200，450和670 kD等形式复合物，在
不同的信号传导通路上参与靶蛋白的磷酸化功能，蛋白质的磷
酸化是调节生物体生化功能的主要机制之一，提示CDK5是一
个多功能的蛋白质。
2．1 CDK5的主要激动荆p35及其功能
由于CDK5的活性只在神经系统中被检测到，与其蛋白在
体内有广泛的分布这一现象不相符。CDK5的活性是受其特异
的激动剂调节。研究已显示p35与p39是CDK5的主要激动
剂，p35为一种膜相关蛋白，与CDK5直接结合成为CDK5／p35
复合物而活化CDK5。它主要存在于中枢神经系统内，脑中的
表达比脊髓高。运用原位分子杂交技术观察到p35 mRNA局限
于刚退出细胞周期并开始迁移的、幼稚的分裂后神经元中。在
胚胎期的新形成的轴突束内也有表达，尤其在发育期神经元轴
突的生长锥非常丰富。从其表达的时间看p35 mRNA在鼠胚胎
15 d(E15)表达已较高，以皮质板最为丰富；但出生后p35 mRNA
信号逐渐下降，因而认为p35对大脑皮质早期发育有重要意
义。成年后只在边缘系统(梨状皮质、海马)中仍保持相对高水
平的p35信号，提示CDK5／p35在成熟脑中可能具有调节神经
元可塑性的作用I 10]。
神经发育过程中神经元中的CDK5／p35复合体的活性受到
多种方式的调节。由于p35的半衰期是20～30 rain导致
CDK5／p35复合体不稳定，一旦形成其活性维持的时间非常有
限。Patrick等的研究显示，p35可通过泛素介导的蛋白降解系
统降解为p25和p10两种多肽，p25的半衰期是p35的5～10
倍，而且p25也能作为CDK5的底物并形成CDK5／p25异二聚
体。使CDK5／p25复合物比CDK5／p35复合物更加稳定，从而
造成CDK5的活性延长及分布改变。通常p35存在于整个神经
细胞及突起的j贝端，ffIj p25只分布十腮体和核，正常杀件卜p25
的产生是非常有限的，p25的产生增多被发现与神经细胞氧化
应激、钙超载以及缺血等神经损伤有关[11‘，其机制町能是钙平
衡的失控使钙激活蛋白酶所调节的泛素一蛋白降解过程的
启动。
2．2脑内其他内源性激动剂
比较单纯CDK5(-／一)小鼠与单纯p35(一／-)小鼠的表型发
现，两者有部分相似的缺陷，但CDK5(-／一)小鼠比p35(一／一)鼠
的缺陷更多、更为严重。因而认为p35(-／一)表型只是CDK5(-／
一)表型的一个亚型，原因在于脑内仍有另外的CDK5激动剂如
p39及Munc-18／p67等存在，可部分代偿p35的作用。
p39与p35为同源序列，现已证实他们之间有57％的氨基
酸是一致的L8j。p39也像p35一样能与CDK5相互结合并激活
CDK5。此后研究提示当CDK5与p39结合后则能使该位点处
的CDK5对Tau蛋白磷酸化的能力增强，进一步支持是p39弥
补或代偿了p35的部分功能[12|。p39与p35的分布区域相互重
叠，但有明显不同，p39在生长锥、突触、不溶解的细胞骨架和膜
成分等亚细胞区域中有明显表达。p39的免疫阳性物被观察到
在胚胎后脑和脊髓中有分布，但主要存在于出生后的大脑皮质、
海马、基底神经节．的神经元胞体，以及小腩蒲肯野细胞中；大脑
各区还町见散在的p39阳性星形胶质细胞和少突胶质细胞，这
与p35的细胞定位有明显差别(p35免疫阳性物只在神经元中观
察到，胶质细胞中未见。)。有实验表明p39对海马神经细胞的
发育起非常关键的作用。但p39突变小鼠的表型没有明显的皮
质板分层等缺陷，表明p39对CNS的调节作用与p35不同，p39
对神经迁移的作用可能不大。
Munc-18／p67也是CDK5的激动剂之一，免疫组织化学研
究显示在生后大鼠小脑的某些纤维束中Munc-18／p67与CDK5
共存。发育期Munc-18／p67 mRNA仅在小脑和海马内的迁移
后、已分化的神经元中能检测到；Munc-18／p67 mRNA开始表达
的时间明显晚于p35，提示Munc-18／p67可能参与了小脑和海
马的发育。同样，对p35(-／一)小鼠检查显示，尽管大脑皮质有明
显的异常，但海马仅见轻微中断，小脑形态则基本正常，提示了
Munc-18／p67对小脑和海马的发育影响，可能在发育后期及成
年期起弥补p35的作用L9J。
3 CDKS／p3S与神经系统发育
CDK5／p35参与早期脑发育的确切证据，主要是通过对基
因敲除或转基因小鼠的形态学观察，通过运用反义核酸封闭和
负性显性突变等技术来观察其对体外培养神经元模型的影响而
获得。这些研究提示CDK5／p35至少参与了两个主要的神经发
育事件即神经迁移和突起生长，轴突形成和／或导向。
3．1 CDK5参与发育早期神经元迁移
哺乳动物脑发育的早期，在神经上皮不断增殖的过程中细
胞也开始进行迁移和分化。正常发育时由于成神经细胞分批分
和迁移的细胞，最终其位置越深；越晚产生和迁移的细胞，其位
置越表浅，即越靠近皮质表层。对CDK5(一／一)小鼠的胚胎脑详
细检查后显示[1⋯，皮质发育障碍发生在前皮质板期以后至皮质
板形成完成以前的阶段。这种基因敲除小鼠皮质板只形成缘
层、早期皮质板、皮质板下层和一层分裂后神经元聚集的深层底
板4层结构。这～现象的发生目前认为是由于神经细胞在皮质
板发生期，皮质板形成过程中迁移停止。此外，研究还显示在皮
质板生成阶段以后生成的神经细胞，似乎能够从脑室层迁移，但
不能穿过皮质板下层或先前的神经元，故堆积在中间层和脑室
下层。此后，CDK5(-／一)小鼠就表现为中枢神经系统从大脑皮
质、小脑皮质、海马到脑干的发育异常，大脑颗粒细胞保持在分
子层，不迁移到颗粒细胞层；小脑蒲肯野细胞分布异常等缺陷。
这种基因敲除小鼠在出生前或出生后早期即死亡。
单纯p35(一／一)小鼠意味着CDK5／p35激酶活性缺失，此时
胚胎脑也出现严重的皮质板层缺陷，但部分这种小鼠仍能正常
存活至成年。皮质缺陷包括皮质板层结构缺乏，皮质神经元排
列顺序逆转，主要表现为较早生成的神经元定位于皮质表层，而
后新生成的神经元占据深层，表明CDK5／p35在使神经板的神
经元迁移并穿越他们前辈并向外迁移的过程中起了关键作用，
CDK5的缺失致使较晚形成的神经元不能迁移到达更浅的位
置，故在CDK5(一／-)或p35(一／一)小鼠町观察到大脑皮质的“外层
内层化”现象[1“。这种大脑皮质分层异常表现为锥体神经元出
现在第1层(正常时位于第V层)，小锥体细胞则位于深皮质区，
新皮质的迷行纤维束断裂。此外，p35(-／一)小鼠也有海马神经
细胞结构排列混乱，CA3锥体细胞异位，齿状回的颗粒细胞分散
等轻度异常；小脑则未见明显发育异常。部分小鼠患有自发性
癫痫等症。最近有实验表明正常脑中CDK5发挥支持发育中神
经元存活的作用，并通过对Bcl-2磷酸化来降低凋亡发生[15|。
由此可见，CDK5对胚胎脑发育过程中神经元的迁移起着重要
的调节作用。
3．2 cDK5参与轴突形成／与导向调节
CDK5／p35激酶的另一主要作用是作为神经元分化必须
的调节因子，参与对轴突生长发育的调节【2]，脑发育过程中
神经元发育首先是退出细胞周期，成为分裂后细胞；这一过
程必须有CDK5参与Lsj。同时，神经元分化成熟的又一重要
过程是轴突沿特定的路线生长、延长，并伸向将与它建立突
触联系的靶目标或神经元胞体、树突或轴突。其中，生长锥
是所有轴突、树突分枝活跃生长的尖端，生长锥的功能与神
经突起的生长、轴突特殊途径的选择、靶细胞的识别和突触
的形成密切相关。
免疫组织化学研究显示在终末神经元分化期间CDK5／p35
激酶主要分布于神经元轴突通路上，例如胼胝体和外囊。在原
代培养的皮质神经元中观察到CDK5／p35激酶聚集在生长锥的
引导区，并在轴突形成和神经元极性建立期间，可发生从胞体到
轴突生长锥再分布的现象，提示CDK5／p35可能有调节轴突向
外生长的作用。采用免疫金标记法进一步证实了CDK5／p35免
疫阳性产物存在于生长锥的周边区域，是肌动蛋白丰富的区域。
分离生长锥中的包含颗粒并作免疫印迹法分析证实，位于大脑
皮质、小脑处的生长锥中均有CDK5／p35激酶的存在。此后，对
小脑的大神经细胞的观察也显示C【)K5／p35激酶的表达与轴突
的延长在时间、空间上高度相关。利用体外皮质神经元培养模
型获得了直接证据：皮质神经元在含CDK5负性显性突变蛋白
的培养液中培养，可见其轴突向外生长受抑制；当加入含野生型
万方数据
CHINESEJOURNAL OF ANAToMYVoL 32 No．6 2009 解剖学杂志2009年第32卷第6期
蛋白的培养液后神经元轴突又能恢复向外生长的能力。用反义
p35的表达载体转染相同模型也发现轴突向外生长受抑制的现
象，但这一现象只能被p35挽救，而不是CDK5。综上所述，表明
CDK5／p35复合物是突起发生的必要条件，能作为轴突伸长的
调节子，并在维持神经元的存活和促进神经细胞的形态成熟中
起重要作用[1 51。此外，在果蝇中发现CDK5活性的增加或减少
均能使轴突导向发生错误，导致运动神经元对其靶区的识别异
常，说明CDK5还参与轴突导向的调节。
总之，由于CDK5活性调节的复杂性及其激动剂和所涉及
底物的多样性，其磷酸化作用调节神经发育、轴突生长与导向、
突触功能以及CDK5活性失调所导致的神经系统的发育缺陷等
过程中的许多具体机制仍不清楚，尤其是在神经系统早期发育
所涉及的CDK5的信号通路，包括其上游或下游的信号调节子
的识别等；仍需进一步深入探讨。寻找对CDK5活性失调的有
效地控制方式，认清CDK5在正常神经系统发育、畸变及退变过
程中的作用通路，还有很长的路要走。

细胞周期素依赖性激酶一5研究进展
王颖综述王韵’审校
【摘要】细胞周期素依赖性激酶一5属于小丝氨酸／苏氨酸周期素依赖性激酶家族成员 虽与其
他成员序列具有同源性，但功能却完全不一样，即与细胞周期关系不大，却在中枢神经系统的发育和
神经元正常功能的维持中发挥重要作用，并与一些退行性疾病及药物成瘾有密切联系，是神经系统中
重要的蛋白激酶之一，可能成为防治中枢神经系统疾病的靶分子。现就细胞周期素依赖性激酶一5的
一些最新研究进展进行综述。
【关键词】细胞周期蛋白质依赖激酶类； 中枢神经系统疾病； 药物成瘾
真核细胞的细胞分裂周期(cell division cycle，
Cdc)受磷酸化／脱磷酸化事件调控，参与调控的分子
成员由Cdc2同源催化亚单位和属于细胞周期素家族
成员的调节亚单位细胞周期素组成。由于这些激酶
需要与细胞周期素结合才具有激酶活性，因此称为周
期素依赖性激酶(cyclin—dependent kinase，Cdk)。
Cdk5最早是从筛选Cdc2相关激酶中得到的[1]，属于
小丝氨酸／苏氨酸周期素依赖性激酶家族成员，它与
人的Cdc2和Cdk2同源性分别为58 和62 。尽管
该酶与细胞分裂周期激酶有高度同源性，也可以与细
胞分裂周期素D1、D2结合，但结合后没有激酶活性，
与细胞分裂周期也没有关系，却与神经系统发育、神
经元正常功能的维持密切相关，参与发育过程中神经
元的迁移、神经突起的生长、轴突运输、胞吐、药物成
瘾等，在该激酶家族中可谓“标新立异”。现重点介绍
Cdk5研究的最新进展。
Cdk5的细胞学定位
Cdk5蛋白由292个氨基酸残基组成，相对分子
质量为33×10 ，与小鼠Cdkl激酶氨基酸序列同源性
为58 。在不同种属(人、牛、大鼠、小鼠)之间，氨基
酸序列同源性达到99 ，表明该蛋白在脊椎动物中是
高度保守的。
1．Cdk5在细胞系中的表达：Cdk5在细胞系中的
转录体表达含量高，在Nalm6(前B细胞白血病)、
T98G(胶质母细胞瘤)、SKNSH(神经母细胞瘤)、
Wl38(双倍体人纤维母细胞)、SAOS2(骨肉瘤)、293
基金项目：国家自然科学基金资助项目(30371635)；国家重点基础
研究计划“脑功能和脑重大疾病的基础研究”资助项目(G1999054000)
作者单位：100083北京大学神经科学研究所(教育部神经科学重点
实验室) ， ’
’通讯作者：王韵，E-mail：wangy66@bjmu．edu．cn
· 综述·
(腺病毒转化的人肾上皮细胞)和HepG2(肝癌)9种
细胞系中也都能检测到Cdk5的蛋白表达。
2．Cdk5在组织中的表达分布：对于Cdk5在组织
中的表达情况，研究者发现Cdk5 mRNA在成年鼠脑
内表达最高，在肾、胸腺、结肠、睾丸、卵巢、空肠、回肠
和十二指肠有中等程度的表达，肝、心脏、脾、胃和肺
几乎不表达。Ino H等[2]对Cdk5在神经系统的分布
进行了细致的研究，发现Cdk5转录体几乎存在于整
个中枢和外周神经系统的神经元，但是也有例外，如
小脑粒细胞；Cdk5在一些大神经元，如海马的锥体细
胞、小脑蒲肯野细胞、皮层神经元、脊髓运动神经元、
脑干和外周感觉神经元等表达更高，提示其大量mR—
NA可能聚集在胞体中。此外，他们发现Cdk5不仅
分布在胞浆内，也分布在细胞核中，如小脑蒲肯野细
胞核内、分子层一些未知细胞核内、外周神经系统的
感觉神经元细胞核内，但没有在核仁中检测到Cdk5
的信号。
Cdk5的激酶活性
与传统的细胞周期素依赖性激酶不同，Cdk5虽
然可以同cyclin D1、cyclin D2结合，但是并没有激酶
活性。Cdk5的激酶活性分布局限，主要存在于脑内。
1．Cdk5激酶活性调节因子p35和p39：大部分
Cdk5以单体形式存在，没有激酶活性，只有与调节因
子p35或p39结合才表现酶活性，而p35和p39主要
存在于脑和神经元细胞系。p35和p39可以单独活化，
Cdk5，二者的氨基酸序列同源性达57 ，这就不免使
人产生疑惑，为什么脑内要存在两种功能相似的分子
呢?Zheng等研究发现，P35蛋白和mRNA水平在成
年大鼠脑内表达更高，而p39主要在脊髓中表达。
p35结合及活化Cdk5的能力更强。在神经系统发生
过程中，二者的表达开始时间和表达区域都很相似，
但p35在喙侧前脑表达水平高，提示在端脑的形态发