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企业网络成为当今企业的客观存在方式,随着环境的变迁,其面对的不确定性日益增加。下面是我为大家整理的浅谈企业网络管理论文，供大家参考。

《 中小企业网络安全与网络管理 》

摘要：本文对中小企业网络安全与网络管理进行了简要论述。

关键词：网络安全 网络管理

中国拥有四千万中小企业，据权威部门调研发现，90%以上的中小企业至少都已经建立了内部网络。但是，随之而来的，就是企业内部网络的安全性问题。多核、万兆安全、云安全这些新技术对于他们而言或许过于高端，中小企业应该如何进行网络安全管理?又该从哪入手呢?

1 企业内部网络建设的三原则

在企业网络安全管理中，为员工提供完成其本职工作所需要的信息访问权限、避免未经授权的人改变公司的关键文档、平衡访问速度与安全控制三方面分别有以下三大原则。

原则一：最小权限原则

最小权限原则要求我们在企业网络安全管理中，为员工仅仅提供完成其本职工作所需要的信息访问权限，而不提供其他额外的权限。

如企业现在有一个文件服务器系统，为了安全的考虑，我们财务部门的文件会做一些特殊的权限控制。财务部门会设置两个文件夹，其中一个文件夹用来放置一些可以公开的文件，如空白的报销凭证等等，方便其他员工填写费用报销凭证。还有一个文件放置一些机密文件，只有企业高层管理人员才能查看，如企业的现金流量表等等。此时我们在设置权限的时候，就要根据最小权限的原则，对于普通员工与高层管理人员进行发开设置，若是普通员工的话，则其职能对其可以访问的文件夹进行查询，对于其没有访问权限的文件夹，则服务器要拒绝其访问。

原则二：完整性原则

完整性原则指我们在企业网络安全管理中，要确保未经授权的个人不能改变或者删除信息，尤其要避免未经授权的人改变公司的关键文档，如企业的财务信息、客户联系方式等等。

完整性原则在企业网络安全应用中，主要体现在两个方面。一是未经授权的人，不能更改信息记录。二是指若有人修改时，必须要保存修改的历史记录，以便后续查询。

原则三：速度与控制之间平衡的原则

我们在对信息作了种种限制的时候，必然会对信息的访问速度产生影响。为了达到这个平衡的目的，我们可以如此做。一是把文件信息进行根据安全性进行分级。对一些不怎么重要的信息，我们可以把安全控制的级别降低，从而来提高用户的工作效率。二是尽量在组的级别上进行管理，而不是在用户的级别上进行权限控制。三是要慎用临时权限。

2 企业内部网络暴露的主要问题

2.1 密码单一

2.1.1 邮件用统一密码或者有一定规律的密码

对于邮件系统、文件服务器、管理系统等等账户的密码，设置要稍微复杂一点，至少规律不要这么明显，否则的话，会有很大的安全隐患。

2.1.2 重要文档密码复杂性差，容易破解

纵观企业用户，其实，他们对于密码的认识性很差。有不少用户，知道对一些重要文档要设置密码，但是，他们往往出于方便等需要，而把密码设置的过于简单。故我们对用户进行网络安全培训时，要在这方面给他们重点提示才行。

2.2 网络拥堵、冲突

2.2.1 下电影、游戏，大量占用带宽资源

现在不少企业用的都是光纤接入，带宽比较大。但是，这也给一些酷爱电影的人，提供了契机。他们在家里下电影，下载速度可能只有10K，但是，在公司里下电影的话，速度可以达到1M，甚至更多。这对于喜欢看电影的员工来说，有很大的吸引力。

2.2.2 IP地址随意更改，导致地址冲突

有些企业会根据IP设置一些规则，如限制某一段的IP地址不能上QQ等等一些简单的设置。这些设置的初衷是好的，但是也可能会给我们网络维护带来一些麻烦。

2.3 门户把关不严

2.3.1 便携性移动设备控制不严

虽然我们公司现在对于移动存储设备，如U盘、移动硬盘、MP3播放器等的使用有严格的要求，如要先审批后使用，等等。但是，很多用户还是私自在使用移动存储设备。

私自采用便携性移动存储设备，会给企业的内部网络带来两大隐患。

一是企业文件的安全。因为企业的有些重要文件，属于企业的资源，如客户信息、产品物料清单等等，企业规定是不能够外传的。二是，若利用移动存储设备，则病毒就会漏过我们的设在外围的病毒防火墙，而直接从企业的内部侵入。

2.3.2 邮件附件具有安全隐患

邮件附件的危害也在慢慢增大。现在随着电子文档的普及，越来越多的人喜欢利用邮件附件来传递电子文档。而很多电子文档都是OFFICE文档、图片格式文件或者RAR压缩文件，但是，这些格式的文件恰巧是病毒很好的载体。

据相关网站调查，现在邮件附件携带病毒的案例在逐年攀升。若企业在日常管理中，不加以控制的话，这迟早会影响企业的网络安全。

3 企业内部网络的日常行为管理

由于组织内部员工的上网行为复杂多变，没有哪一付灵药包治百病，针对不同的上网行为业界都已有成熟的解决方案。现以上网行为管理领域领导厂商深信服科技的技术为基础，来简单介绍一下基本的应对策略。

3.1 外发Email的过滤和延迟审计。

防范Email泄密需要从事前和事后两方面考虑。首先外发前基于多种条件对Email进行拦截和过滤，但被拦截的邮件未必含有对组织有害的内容，如何避免机器识别的局限性?深信服提供的邮件延迟审计技术可以拦截匹配上指定条件的外发Email，人工审核后在外发，确保万无一失。

事后审计也不容忽视。将所有外发Email全部记录，包括正文及附件。另外由于Webmail使用的普遍，对Webmail外发Email也应该能做到过滤、记录与审计。

3.2 URL库+关键字过滤+SSL加密网页识别。

通过静态预分类URL库实现明文网页的部分管控是基础，但同时必须能够对搜索引擎输入的关键字进行过滤，从而实现对静态URL库更新慢、容量小的补充。而对于SSL加密网页的识别与过滤，业界存在通过代理SSL加密流量、解密SSL加密流量的方式实现，但对于组织财务部、普通员工操作网上银行账户的数据也被解密显然是存在极大安全隐患的。深信服上网行为管理设备通过对SSL加密网站的数字证书的进行识别、检测与过滤，既能满足用户过滤 SSL加密网址的要求，同时也不会引入新的安全隐患。

3.3 网络上传信息过滤。

论坛灌水、网络发贴、文件上传下载都需要基于多种关键字进行过滤，并应该能对所有成功上传的内容进行详细记录以便事后查验。但这是不够的，如藏污纳垢的主要场所之一的互联网WEB聊天室绝大多数都是采用随机动态端口访问，识别、封堵此类动态端口网址成为当下上网行为管理难题之一，只有部分厂商能妥善解决该问题，这是用户在选择上网行为管理网关时需要着重考虑的问题。

3.4 P2P的精准识别与灵活管理。

互联网上的P2P软件层出不穷，如果只能封堵“昨天的BT”显然是不足的。在P2P的识别方面深信服科技的P2P智能识别专利技术――基于行为统计学的分析的确有其独到之处。基于行为特征而非基于P2P软件本身精准识别了各种P2P，包括加密的、不常见的、版本泛滥的等。有了精准识别，这样的设备对P2P的流控效果格外出众。

3.5 管控各种非工作无关网络行为。

业界领先厂商都已摒弃基于IP、端口的应用识别方式，而采用基于应用协议特征码的深度内容检测技术，区别仅在于哪个厂商的应用识别库最大、更新最快。基于精准的应用识别，加上针对不同用户、时间段分配不同的网络访问策略，必将提升员工的工作效率。

伴随着组织内网员工非善意上网行为的泛滥与蔓延，符合中国客户需求的上网行为管理技术与解决方案也将快速发展，以持续满足广大用户的需求。

《 企业网络基本搭建及网络管理 》

摘要：伴随着Internet的日益普及，网络应用的蓬勃发展，本文在分析当前企业网络建设和管理中存在的问题的基础上,提出了解决问题的具体对策,旨在提高企业对营销网络的建设质量和管理水平。系统的保密性、完整性、可用性、可控性、可审查性方面具有其重要意义。通过网络拓扑结构和网组技术对企业网网络进行搭建，通过物理、数据等方面的设计对网络管理进行完善是解决上述问题的有效 措施 。

关键词：企业网 网络搭建 网络管理

企业对网络的要求性越来越强，为了保证网络的高可用性，有时希望在网络中提供设备、模块和链路的冗余。但是在二层网络中，冗余链路可能会导致交换环路，使得广播包在交换环路中无休止地循环，进而破坏网络中设备的工作性能，甚至导致整个网络瘫痪。生成树技术能够解决交换环路的问题，同时为网络提供冗余。

以Internet为代表的信息化浪潮席卷全球，信息 网络技术 的应用日益普及和深入，伴随着网络技术的高速发展，企业网网络需要从网络的搭建及网络管理方面着手。

一、 基本网络的搭建

由于企业网网络特性(数据流量大、稳定性强、经济性和扩充性)和各个部门的要求(制作部门和办公部门间的访问控制)，我们采用下列方案：

1.网络拓扑结构选择：网络采用星型拓扑结构(如图1)。它是目前使用最多，最为普遍的局域网拓扑结构。节点具有高度的独立性，并且适合在中央位置放置网络诊断设备。

2.组网技术选择：目前，常用的主干网的组网技术有快速以太网(100Mbps)、FTDH、千兆以太网(1000Mbps)，快速以太网是一种非常成熟的组网技术，它的造价很低，性能价格比很高;FTDH ;是光纤直接到客户，是多媒体应用系统的理想网络平台，但它的网络带宽的实际利用率很高;目前千兆以太网已成为一种成熟的组网技术， 因此个人推荐采用千兆以太网为骨干，快速以太网交换到桌面组建计算机播控网络。

二、网络管理

1.物理安全设计。为保证企业网信息网络系统的物理安全，除在网络规划和场地、环境等要求之外，还要防止系统信息在空间的扩散。计算机系统通过电磁辐射使信息被截获而失密的案例已经很多，在理论和技术支持下的验证工作也证实了这种截取距离在几百米甚至可达千米的复原显示技术给计算机系统信息的__带来了极大的危害。为了防止系统中的信息在空间上的扩散，通常是在物理上采取一定的防护措施，来减少或干扰扩散出去的空间信号。正常的防范措施主要在三个方面：对主机房及重要信息存储、收发部门进行屏蔽处理，即建设一个具有高效屏蔽效能的屏蔽室，用它来安装运行主要设备，以防止磁鼓、磁带与高辐射设备等的信号外泄。为提高屏蔽室的效能，在屏蔽室与外界的各项联系、连接中均要采取相应的隔离措施和设计，如信号线、电话线、空调、消防控制线，以及通风、波导，门的关起等。对本地网 、局域网传输线路传导辐射的抑制，由于电缆传输辐射信息的不可避免性，现均采用光缆传输的方式，大多数均在Modem出来的设备用光电转换接口，用光缆接出屏蔽室外进行传输。

2.网络共享资源和数据信息设计。针对这个问题，我们决定使用VLAN技术和计算机网络物理隔离来实现。

VLAN是在一个物理网络上划分出来的逻辑网络。这个网络对应于OSI模型的第二层。通过将企业网络划分为虚拟网络VLAN，可以强化网络管理和网络安全，控制不必要的数据广播。VLAN将网络划分为多个广播域，从而有效地控制广播风暴的发生，还可以用于控制网络中不同部门、不同站点之间的互相访问。 人们对网络的依赖性越来越强，为了保证网络的高可用性，有时希望在网络中提供设备、模块和链路的冗余。但是在二层网络中，冗余链路可能会导致交换环路，使得广播包在交换环路中无休止地循环，进而破坏网络中设备的工作性能，甚至导致整个网络瘫痪。生成树技术能够解决交换环路的问题，同时为网络提供冗余。 天驿公司有销售部和技术部，技术部的计算机系统分散连接在两台交换机上，它们之间需要相互通信，销售部和技术部也需要进行相互通信，为了满足公司的需求，则要在网络设备上实现这一目标。 使在同一VLAN中的计算机系统能够跨交换机进行相互通信，需要在两个交换机中间建立中继，而在不同VLAN中的计算机系统也要实现相互通信，实现VLAN之间的互通

使在同一VLAN中的计算机系统能够跨交换机进行相互通信，需要在两个交换机中间建立中继，而在不同VLAN中的计算机系统也要实现相互通信，实现VLAN之间的通信需要三层技术来实现，即通过路由器或三层交换机来实现。建议使用三层交换机来实现，因为使用路由器容易造成瓶颈。

VLAN是为解决以太网的广播问题和安全性而提出的，它在以太网帧的基础上增加了VLAN头，用VLANID把用户划分为更小的工作组，限制不同工作组间的用户二层互访，每个工作组就是一个虚拟局域网。虚拟局域网的好处是可以限制广播范围，并能够形成虚拟工作组，动态管理网络。从目前来看，根据端口来划分VLAN的方式是最常用的一种方式。许多VLAN厂商都利用交换机的端口来划分VLAN成员，被设定的端口都在同一个广播域中，实现网络管理。

企业内部网络的问题，不仅是设备，技术的问题，更是管理的问题。对于企业网络的管理人员来讲，一定要提高网络管理识，加强网络管理技术的掌握， 才能把企业网络管理好。

参考文献：

[1]Andrew S. Tanenbaum. 计算机网络(第4版)[M].北京：清华大学出版社，2008.8

[2]袁津生，吴砚农.计算机网络安全基础[M]. 北京：人民邮电出版社，2006.7

[3]中国IT实验室.VLAN及技术[J/OL]，2009

《 企业网络化管理思考 》

摘要：企业实行网络化管理是网络经济的特征之一，企业的管理流程、业务数据、与业务相关的财务数据、以及企业的各种资产都需要网络化管理。建立以业务为中心的企业资源计划系统是 企业管理 信息化的目标。最后分析了这类系统成败的因数等。

关键词：管理流程网络化;网络财务;资源计划

Abstract: enterprises implement the network management is one of the characteristics of network economy, enterprise management process and business data, and business related financial data, and all kinds of assets of the enterprise need network management. Establish business centered enterprise resource planning system is the enterprise management information goal. In the final analysis, the success or failure of this kind of system of Numbers.

Keywords: management flow network; Financial network; Resource planning

中图分类号：C29文献标识码：A 文章 编号：

前言

企业的形式不一样，主营业务不一样，管理水平不一样，企业内部的管理系统可能会千差万别。随着企业主的商业活动的扩大，需要给出的决策越来越多，越益复杂多样，不久就认识到，不可能同时在各处出现，不可能把所有的数据都囊括，为给出决策需求从而要求的能力水准，已经大大超出了一个管理人员的才能。因此企业进行决策就要进行多方面的考察研究,要借助于诸如财务、销售、生产和人事等职能部门,解决这些问题的第一个步骤是把责任委托给下属(职责下放给下属)，因此每一个职能部门的工作人员，在完成他们的任务的过程中要充分发挥创新精神，并开始独立地收集和整理与他们的本职工作有关的数据。结果是产生一种信息系统，其信息由各部门数据组合而成，

尽管收集和存储这种多路数据流时，在企业范围内存在着许多重复工作，但当时企业确实首次开始考虑用侧重于管理的正式信息系统来代替簿记。这就是管理信息系统的最初动因。随着设备技术的发展，各种自动化设备都可以帮助管理的信息化和网络化，其中计算机在其中扮演着重要的角色。计算机及网络的发展给网络化管理带来了方便，同时也给传统的企业分工提出了新的要求。并且在技术、操作和经济上可行的管理方案也必须要专业的部门配合才行。

网络对经济环境、经济运行方式都产生了变革式的影响。网络对经济的影响，产生了继农业经济、工业经济之后的一种新的经济方式——网络经济。管理的网络化是网络经济的特征之一，在这种情况下企业的资金流、物资流、业务流与信息流合一，可以做到精细化管理。

1.企业建立网络化管理的必要性

1.1 企业的管理流程需要网络化

传统企业的管理就像管理地球仪上的经线(代表管理的各个层面)和纬线(代表管理上的各级部门)的交点(代表部门的管理层面)一样，是立体化的。采用网络化来管理流程能够做到扁平化的管理，能够跨越多个部门而以业务为主线连接在一起。

1.2 企业的业务数据需要网络化管理

一旦对业务数据实现网络化管理，财务上的每一笔账的来源就会非常清楚，业务溯源就会很方便;并且管理流程的网络化也需要夹带各个业务流程的数据。

1.3 企业财务数据需要网络化管理

传统非网络化的 财务管理 系统有诸多缺陷，如财务核算层面难以满足财务管理的需要、财务控制层面的缺陷和对财务决策的支持手段非常缺乏等;传统财务管理信息系统无法实现上级部门对下级部门财务收支两条线的监控、无法满足规范化统一管理需求、无法控制数据的真实性和有效性等。鉴于这些缺陷，建立业务事件驱动的网络化财务管理系统是非常必要的。

1.4 企业的物资设备、人力技术、客户关系以及合作伙伴也需要网络化管理

企业的有形资产、无形资产及企业的知识管理实现网络化统一调度以后，效率会有很大程度的提高，各种机器设备及人力的利用率也会提高;企业知识的形成是企业能够克隆和复制壮大的基础。

2.建立网络化的管理系统

2.1 业务和财务数据的网络化

信息化网络对网络经济具有重大的意义，可以说，如果没有信息化网络的产生，那么也就不会出现有别于农业经济、工业经济的网络经济。网络按照网络范围和互联的距离可划分为国际互联网络、企业内部网络、企业间网络。国际互联网是按照一定的通信协议将分布于不同地理位置上，具有不同功能的计算机或计算机网络通过各种通信线路在物理上连接起来的全球计算机网络的网络系统。企业内部网络是应用国际互联网技术将企业内部具有不同功能的计算机通过各种通信线路在物理上连接起来的局域网。在该网络中企业内部部门之间可以共享程序与信息，增强员工之间的协作，简化工作流程。

建立业务事件驱动的信息系统是网络化管理的开端，它就是指在网络经济环境下，大量利用成熟的信息技术的成就，使管理流程与经济业务流程有机地融合在一起。当企业的一项经济业务(事件)发生时，由业务相关部门的一位员工负责录入业务信息，当信息进入系统后，立即存储在指定的数据库;同时，该业务事件通过管理平台，生成实时凭证，自动或经管理人员确认后显示在所有相关的账簿和报表上，不再需要第二个部门或任何其他员工再录入一遍。这样，信息为所有“授权”的人员共同享用。每个业务管理与财会人员每天必须打开某个信息屏幕，管理和控制相关的经济业务，做到实时、迅速响应外界及内部经济环境的变化;所有管理人员都按照统一、实时的信息来源作出决策，避免了不同的决策单位或个人，由于信息所依据的来源不同而作出相互矛盾的决定，造成管理决策的混乱。在这个财务信息系统当中，大部分事件数据都以原始的、未经处理的方式存放，实现了财务信息和非财务信息的同时存储，实现了物流、资金流、业务数据流的同步生成;原来由财会人员编制的业务凭证、报表等等财务资料，可由计算机实时生成、输出，大大减少财务部门的重复劳动，提高工作效率的同时减少了差错做到“数出一门，信息共享”。

以业务事件为驱动，建立业务数据和生成财务信息后，可设立一个与数据库直接相连的管理模型库，在模型库当中设立先进的管理模型，如预警模型、预测模型、决策模型、筹资模型等。对于特殊的信息使用者，可以根据自己的需要，自己设计一些模型满足企业自身的需要，如根据企业的需要可在企业内部设立成本核算模型、库存预警模型，满足企业自身管理的需要。这些模型所需的数据可直接从数据库中进行提取。

2.2 企业资源计划(ERP)系统

在网络经济下，企业之间的竞争，是全方位的竞争，不仅包括企业内部管理等资源的竞争，更包括外部的资源供应链、客户资源等外部资源的竞争。所以，在网络经济下，要想使企业能够适应瞬间变化的市场环境，立于不败之地，建立企业整个资源计划系统是企业管理的必然趋势。企业资源计划系统对人们来说，已不再陌生，企业资源计划是在20世纪90年代中期由美国著名的咨询公司加特纳提出的一整套企业管理系统体系标准，并很快被管理界和学术界所承认，逐步扩大使用。企业资源计划系统实际上是先进的管理思想与信息技术的融合，它认为企业资源包括厂房、仓库、物资、设备、工具、资金、人力、技术、信誉、客户、供应商等全部可供企业调配使用的有形和无形的资产，它强调人、财、物、产、供、销全面的结合，全面受控，实时反馈，动态协调，解决客户、供应商、制造商信息的集成，优化供应链，实现协同合作竞争的整个资源的管理。企业资源计划系统是以业务为中心来组织，把企业的运营流程看作是一个紧密的供应链，从供应商到客户，充分协调企业的内部和外部资源，集成企业的整个信息，实现企业的全面竞争。

3.管理系统的问题

再好的管理系统也要靠人来参与，如果参与人员觉得系统与他无关，输入的是垃圾数据，那么输出的也是垃圾数据，管理系统也起不到应有的作用。这就要求开发管理系统的人员尽量让系统简便地输入、精确地输入和不重复录入数据，这些应该尽量采用自动化的输入设备，让数据采集自动化，减少人为出错因数。管理系统应当量身定制，做到适用和实用。另外，企业各级领导的重视程度也是这类管理系统成败的重要因数。

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多篇论文报道CasRx在动物体内靶向沉默RNA的应用新成果

从简单地剪切致病基因，到开发出不再传播疾病的工程动物，基因编辑技术已经释放出巨大的潜力。随着研究的深入，科学界还发现，除了编辑具有遗传讯息的DNA片段，编辑RNA可以在不改变基因组的情况下，帮助调整基因表达方式，此外，RNA的寿命是相对短暂的，这也意味着它的变化是可以逆转的，从而避免基因工程中的巨大风险。

2017年10月，来自Broad研究所的张锋研究团队在《自然》期刊上发表了题为“RNA targeting with CRISPR-Cas13”的文章，首次将CRISPR-Cas13系统公之于众，证实了CRISPR-Cas13可以靶向哺乳动物细胞中的RNA。仅仅时隔三周，又一篇名为“RNA editing with CRISPR-Cas13”的力作发表于《科学》期刊。在该研究中，张锋研究团队再次展示了这一RNA编辑系统，能有效地对RNA中的腺嘌呤进行编辑。

在CRISPR出现之前，RNAi是调节基因表达的理想方法。但是Cas13a酶一大优势在于更强的特异性，而且这种本身来自细菌的系统对哺乳动物细胞来说，并不是内源性的，因此不太可能干扰细胞中天然的转录。相反，RNAi利用内源性机制进行基因敲除，对本身的影响较大。但CRISPR-Cas13系统还有一个重要的问题，Cas13a酶本质上是一种相对较大的蛋白质，因此很难被包装到靶组织中，这也可能成为RNA编辑技术临床应用的一大障碍。

2018年3月16日，一项发表在《细胞》期刊的重磅成果为RNA编辑技术带来一大步飞跃，来自美国Salk研究所的科学家利用全新的CRISPR家族酶扩展了RNA编辑能力，并将这个新系统命名为“CasRx”。

CasRx（品红色）在人类细胞核中靶向RNA（灰色），Salk研究所

“生物工程师就像自然界的侦探一样，在DNA模式中寻找线索来帮助解决遗传疾病。CRISPR彻底改变了基因工程，我们希望将编辑工具从DNA扩展到RNA。”研究领导者Patrick Hsu博士表示，“RNA信息是许多生物过程的关键介质。在许多疾病中，这些RNA信息失去了平衡，因此直接靶向RNA的技术将成为DNA编辑的重要补充。”

除了高效性且无明显脱靶效应，新系统的一个关键特征是其依赖于一种比以前研究中物理尺寸更小的酶。 这对RNA编辑技术至关重要，这使得该编辑工具能够更容易被包装到病毒载体，并进入细胞进行RNA编辑。来自东京大学的科学家Hiroshi Nishimasu并未参与这项研究，他表示：“在这项研究中，研究人员发现了一种较Cas13d更加‘紧凑’的酶CasRx。从基础研究到治疗应用，我认为CasRx将成为非常有用的工具。”

此外，在这项研究中，研究人员还展示了利用这种新型RNA编辑系统来纠正RNA过程的能力。他们将CasRx包装到病毒载体中，并将其递送到利用额颞叶痴呆（FTD）患者干细胞中培养的神经细胞，最终使tau蛋白水平恢复到健康水平上，有效率达到80%。

Patrick Hsu博士最后说道：“基因编辑技术通过对DNA的切割带来基因序列的改变。在经过基因编辑的细胞中，其效果是永久的。虽然基因编辑技术能够很好地将基因完全关闭，但对调节基因的表达上并不那么优秀。展望未来，这一最新工具将在RNA生物学研究中发挥重要作用，并有望在未来凭借该技术对RNA相关疾病进行治疗。”

该研究探索了Cas13d家族蛋白CasRx敲低目的基因的最佳sgRNA组合，通过尾静脉注射质粒的方式，将CasRx系统和靶向Pten基因的sgRNA导入到小鼠肝脏细胞中，成功在小鼠肝脏中实现了Pten的高效沉默。

3月18日，《蛋白质与细胞》期刊在线发表了《Cas13d介导的肝脏基因表达下调对代谢功能的调控》的研究论文，该研究由中科院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室杨辉研究组和上海科技大学生命科学与技术学院黄鹏羽研究组合作完成。该研究探索了Cas13d家族蛋白CasRx敲低目的基因的最佳sgRNA组合，通过尾静脉注射质粒的方式，将CasRx系统和靶向Pten基因的sgRNA导入到小鼠肝脏细胞中，成功在小鼠肝脏中实现了Pten的高效沉默，证实了CasRx系统在成体动物体内也具有靶向沉默RNA的活性，通过增强下游蛋白AKT的磷酸化，影响了糖脂代谢相关基因的表达。同时，利用AAV递送CasRx和靶向Pscsk9的sgRNA到小鼠肝脏，有效降低了肝脏中PCSK9的蛋白表达，以及小鼠血液中的胆固醇水平。这为治疗后天性的代谢疾病提供了新方案。

同时，杨辉研究组与上海交通大学医学院附属上海第一人民医院孙晓东研究组合作，也探究了CasRx预防严重的眼部疾病——年龄相关性黄斑变性（AMD）的可能性，研究人员发现在体内使用CasRx敲低Vegfa的mRNA可以显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积，验证了将RNA靶向的CRISPR系统用于治疗应用的潜力。相关研究论文《CasRx介导的RNA靶向策略可防止年龄相关的黄斑变性的小鼠模型中的脉络膜新生血管形成》3月3日在《国家科学评论》在线发表。

近年来，CRISPR/Cas9技术因其强大且便捷的DNA编辑能力而受到广泛关注。2016年，张锋实验室发现了一种新的Cas蛋白Cas13a，可以靶向RNA进行切割。之后人们又陆续发现了靶向RNA的Cas13b, Cas13c。由于Cas13家族蛋白靶向RNA的特点，理论上在一些特定疾病的检测和治疗上具有独特优势，因而成为近年来的研究热点。2018年，加州大学伯克利分校Patrick Hsu实验室发现了Cas13d家族。他们发现与RNA干扰技术相比，Cas13d介导的基因沉默具有更高的特异性（与数百个shRNA脱靶相比，Cas13d没有脱靶）和敲除效率（Cas13d达到96％，shRNA达到65％）。而与Cas9介导的基因敲除技术相比，Cas13d介导的基因沉默不会改变基因组DNA，因此这种基因沉默是可逆的，从而对一些后天性疾病（如因不良生活习惯导致的高血脂等后天代谢性疾病）的治疗更有优势。其中Cas13d家族的CasRx蛋白由于体积小，效率高，被认为是在未来应用中最具有优势的Cas13蛋白。

此前的工作都在细胞水平证明了CasRx的高效性和特异性，杨辉研究组的这两篇文章则更进一步在动物体内证明了CasRx的活性，为临床提供了可能性。为证明CasRx在动物体内的活性，研究人员分别针对目的基因进行了sgRNA的体外筛选，然后采用尾静脉注射敲低Pten的质粒、尾静脉注射敲低Pcsk9的AAV8病毒、眼部注射敲低Vegfa的AAV病毒。对注射后的小鼠进行相应分析，分别得到Pten基因下调及其下游蛋白AKT的磷酸化上调，Pcsk9下调造成血清胆固醇下调；Vegfa下调显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积。

2020年3月18日，《蛋白质与细胞》期刊在线发表了《Cas13d介导的肝脏基因表达下调对代谢功能的调控》的研究论文，该研究由中科院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室杨辉研究组和上海科技大学生命科学与技术学院黄鹏羽研究组合作完成。该研究探索了Cas13d家族蛋白CasRx敲低目的基因的最佳sgRNA组合，通过尾静脉注射质粒的方式，将CasRx系统和靶向 Pten 基因的sgRNA导入到小鼠肝脏细胞中，成功在小鼠肝脏中实现了 Pten 的高效沉默， 证实了CasRx系统在成体动物体内也具有靶向沉默RNA的活性， 通过增强下游蛋白AKT的磷酸化，影响了糖脂代谢相关基因的表达。同时，利用AAV递送CasRx和靶向 Pscsk9 的sgRNA到小鼠肝脏， 有效降低了肝脏中PCSK9的蛋白表达，以及小鼠血液中的胆固醇水平 。这为治疗后天性的代谢疾病提供了新方案。

同时，杨辉研究组与上海交通大学医学院附属上海第一人民医院孙晓东研究组合作，也 探究了CasRx预防严重的眼部疾病——年龄相关性黄斑变性（AMD）的可能性，研究人员发现在体内使用CasRx敲低 Vegfa的mRNA可以显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积**，验证了将RNA靶向的CRISPR系统用于治疗应用的潜力。相关研究论文《CasRx介导的RNA靶向策略可防止年龄相关的黄斑变性的小鼠模型中的脉络膜新生血管形成》3月3日在《国家科学评论》在线发表。

近年来，CRISPR/Cas9技术因其强大且便捷的DNA编辑能力而受到广泛关注。2016年，张锋实验室发现了一种新的Cas蛋白Cas13a，可以靶向RNA进行切割。之后人们又陆续发现了靶向RNA的Cas13b, Cas13c。由于Cas13家族蛋白靶向RNA的特点，理论上在一些特定疾病的检测和治疗上具有独特优势，因而成为近年来的研究热点。2018年，加州大学伯克利分校Patrick Hsu实验室发现了Cas13d家族。他们发现与RNA干扰技术相比，Cas13d介导的基因沉默具有更高的特异性（与数百个shRNA脱靶相比， Cas13d没有脱靶）和敲除效率（Cas13d达到96％ ，shRNA达到65％）。而与Cas9介导的基因敲除技术相比， Cas13d介导的基因沉默不会改变基因组DNA，因此这种基因沉默是可逆的 ，从而对一些后天性疾病（如因不良生活习惯导致的高血脂等后天代谢性疾病）的治疗更有优势。其中Cas13d家族的CasRx蛋白由于体积小，效率高，被认为是在未来应用中最具有优势的Cas13蛋白。

此前的工作都在细胞水平证明了CasRx的高效性和特异性，杨辉研究组的这两篇文章则更进一步在动物体内证明了CasRx的活性，为临床提供了可能性 。为证明CasRx在动物体内的活性，研究人员分别针对目的基因进行了sgRNA的体外筛选，然后采用尾静脉注射敲低 Pten 的质粒、尾静脉注射敲低 Pcsk9 的AAV8病毒、眼部注射敲低 Vegfa 的AAV病毒。对注射后的小鼠进行相应分析，分别得到 Pten 基因下调及其下游蛋白AKT的磷酸化上调， Pcsk9 下调造成血清胆固醇下调； Vegfa 下调显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积。

图1 CasRx介导的 Pten 体内体外的下调（ Protein & Cell ）

A.质粒示意图；B.N2a细胞中 Pten 的下调；n检测PTEN及AKT的表达； 与shRNA脱靶比较；E.尾静脉注射质粒示意图；F.G.H.免疫荧光，qPCR，western分别检测 Pten 及p-AKT的表达

图2 血清胆固醇的调节以及 Pcsk9 的可逆调控（ Protein & Cell ）

A.针对 Pcsk9 的AAV8病毒注射示意图；B.肝组织中 Pcsk9 的表达量；C.血清 PCSK9 的表达量；D.血清胆固醇水平；E.F.血清ALT和AST的测定；G.可逆调节注射示意图； H. Pcsk9 的动态调控。

图3 AAV介导CasRx减少了AMD小鼠模型中CNV的面积（National Science Review）

A.小鼠和人序列比较以及sgRNA示意图；B.C.在293T和N2a细胞中敲低 Vegfa ；蛋白的表达；病毒质粒示意图；F.实验流程图；的mRNA表达水平；H.I.激光烧伤之前或之后7天的 Vegfa mRNA水平；诱导3天后的VEGFA蛋白水平；K.激光烧伤7天后，用PBS或AAV-CasRx- Vegfa 注射的代表性CNV图像；面积统计。

2020 年 4 月 8 日， Cell 期刊在线发表了题为 《Glia-to-Neuron Conversion by CRISPR-CasRx Alleviates Symptoms of Neurological Disease in Mice》 的研究论文，该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室 杨辉 研究组完成。

该项研究通过运用最新开发的 RNA 靶向 CRISPR 系统 CasRx 特异性地在视网膜穆勒胶质细胞中敲低 Ptbp1 基因的表达，首次在成体中实现了视神经节细胞的再生，并且恢复了永久性视力损伤模型小鼠的视力。同时，该研究还证明了这项技术可以非常高效且特异地将纹状体内的星形胶质细胞转分化成多巴胺神经元，并且基本消除了帕金森疾病的症状。该研究将为未来众多神经退行性疾病的治疗提供一个新的途径。

人类的神经系统包含成百上千种不同类型的神经元细胞。在成熟的神经系统中，神经元一般不会再生，一旦死亡，就是永久性的。神经元的死亡会导致不同的神经退行性疾病，常见的有阿尔兹海默症和帕金森症。此类疾病的病因尚不明确且没有根治的方法，因此对人类的健康造成巨大威胁。据统计，目前全球大约有 1 亿多的人患有神经退行性疾病，而且随着老龄化的加剧，神经退行性疾病患者数量也将逐渐增多。

在常见的神经性疾病中，视神经节细胞死亡导致的永久性失明和多巴胺神经元死亡导致的帕金森疾病是尤为特殊的两类，它们都是由于特殊类型的神经元死亡导致。我们之所以能看到外界绚烂多彩的世界，是因为我们的眼睛和大脑中存在一套完整的视觉通路，而连接眼睛和大脑的神经元就是视神经节细胞。

作为眼睛和大脑的唯一一座桥梁，视神经节细胞对外界的不良刺激非常敏感。研究发现很多眼疾都可以导致视神经节细胞的死亡，急性的如缺血性视网膜病，慢性的如青光眼。视神经节细胞一旦死亡就会导致永久性失明。据统计，仅青光眼致盲的人数在全球就超过一千万人。

帕金森疾病是一种常见的老年神经退行性疾病。它的发生是由于脑内黑质区域中一种叫做多巴胺神经元的死亡，从而导致黑质多巴胺神经元不能通过黑质-纹状体通路将多巴胺运输到大脑的另一个区域纹状体。目前，全球有将近一千万人患有此病，我国尤为严重，占了大约一半的病人。 如何在成体中再生出以上两种特异类型的神经元，一直是全世界众多科学家努力的方向。

该研究中，研究人员首先在体外细胞系中筛选了高效抑制 Ptbp1 表达的 gRNA，设计了特异性标记穆勒胶质细胞和在穆勒胶质细胞中表达 CasRx 的系统。所有元件以双质粒系统的形式被包装在 AAV 中并且通过视网膜下注射，特异性地在成年小鼠的穆勒胶质细胞中下调 Ptbp1 基因的表达。

大约一个月后，研究人员在视网膜视神经节细胞层发现了由穆勒胶质细胞转分化而来的视神经节细胞，并且转分化而来的视神经节细胞可以像正常的细胞那样对光刺激产生相应的电信号。

研究人员进一步发现，转分化而来的视神经节细胞可以通过视神经和大脑中正确的脑区建立功能性的联系，并且将视觉信号传输到大脑。在视神经节细胞损伤的小鼠模型中，研究人员发现转分化的视神经细胞可以让永久性视力损伤的小鼠重新建立对光的敏感性。

为进一步发掘 Ptbp1 介导的胶质细胞向神经元转分化的治疗潜能，研究人员证明了该策略还能特异性地将纹状体中的星形胶质细胞非常高效的转分化为多巴胺神经元，并且证明了转分化而来的多巴胺神经元能够展现出和黑质中多巴胺神经元相似的特性。

在行为学测试中，研究人员发现这些转分化而来的多巴胺神经元可以弥补黑质中缺失的多巴胺神经元的功能，从而将帕金森模型小鼠的运动障碍逆转到接近正常小鼠的水平。

需要指出的是，虽然科学家们在实验室里取得了重要进展，但是要将研究成果真正应用于人类疾病的治疗，还有很多工作要做：人类的视神经节细胞能否再生？帕金森患者是否能通过该方法被治愈？这些问题有待全世界的科研工作者共同努力去寻找答案。

（上）CasRx 通过靶向的降解 Ptbp1 mRNA 从而实现 Ptbp1 基因表达的下调。

（中）视网膜下注射 AAV-GFAP-CasRx-Ptbp1 可以特异性的将视网膜穆勒胶质细胞转分化为视神经节细胞，转分化而来视神经节细胞可以和正确的脑区建立功能性的联系，并且提高永久性视力损伤模型小鼠的视力。

（下）在纹状体中注射 AAV-GFAP-CasRx-Ptbp1 可以特异性的将星形胶质细胞转分化为多巴胺神经元，从而基本消除了帕金森疾病模型小鼠的运动症状。

RNA-editing Cas13 enzymes have taken the CRISPR world by storm. Like RNA interference, these enzymes can knock down RNA without altering the genome , but Cas13s have higher on-target specificity. New work from Konermann et al. and Yan et al. describes new Cas13d enzymes that average only 2.8 kb in size and are easy to package in low-capacity vectors! These small, but mighty type VI-D enzymes are the latest tools in the transcriptome engineering toolbox.

Microbial CRISPR diversity is impressive, and researchers are just beginning to tap the wealth of CRISPR possibilities. To identify Cas13d, both groups used very general bioinformatic screens that looked for a CRISPR repeat array near a putative effector nuclease. The Cas13d proteins they identified have little sequence similarity to previously identified Cas13a-c orthologs, but they do include HEPN nuclease domains characteristic of the Cas13 superfamily. Yan et al. proceeded to study orthologs from Eubacterium siraeum (EsCas13d) and Ruminococcus sp. (RspCas13d), while Konermann et al. characterized orthologs from “Anaerobic digester metagenome” (AdmCas13d) and Ruminococcus flavefaciens (nicknamed CasRx), as well as EsCas13d.

Like other Cas13 enzymes, the Cas13d orthologs described in these papers can independently process their own CRISPR arrays into guide RNAs. crRNA cleavage is retained in dCas13d and is thus HEPN-independent. These enzymes also do not require a protospacer flanking sequence, so you can target virtually any RNA sequence ! In bacteria, Cas13d-mediated cleavage promotes collateral cleavage of other RNAs. As with other Cas13s, this collateral cleavage does not occur when Cas13d is expressed in a mammalian system.

Since Cas13d is functionally similar to previously discovered Cas13 enzymes - what makes these orthologs so special? The first property is size - Cas13d enzymes have a median length of ~930aa - making them 17-26% smaller than other Cas13s and a whopping 33% smaller than Cas9! Their small size makes then easy to package in low-capacity vectors like AAV, a popular vector due to its low immunogenicity. But these studies also identified other advantages, including Cas13d-specific regulatory proteins and high targeting efficiency, both of which are described below.

The majority of Type VI-D loci contain accessory proteins with WYL domains (named for the three conserved amino acids in the domain). Yan et al. from Arbor Biotechnologies found that RspCas13d accessory protein RspWYL1 increases both targeted and collateral RNA degradation by RspCas13d. RspWYL1 also increased EsCas13d activity, indicating that WYL domain-containing proteins may be broader regulators of Cas13d activity. This property makes WYL proteins an intriguing counterpart to anti-CRISPR proteins that negatively modulate the activity of Cas enzymes, some of which are also functional in multiple species (read Arbor Biotechnologies' press release about their Cas13d deposit here ).

Not all Cas13d proteins are functional in mammalian cells, but Konermann et al. saw great results with CasRx and AdmCas13d fused to a nuclear localization signal (NLS). In a HEK293 mCherry reporter assay, CasRx and AdmCas13d produced 92% and 87% mCherry protein knockdown measured by flow cytometry, respectively. Cas13d CRISPR array processing is robust, with CasRx and either an unprocessed or processed gRNA array (22 nt spacer with 30 nt direct repeat) mediating potent knockdown. Multiplexing from the CRISPR array yielded >90% knockdown by CasRx for each of four targets, including two mRNAs and two nuclear long non-coding RNAs.

One interesting twist to Cas13d enzymes is their cleavage pattern: EsCas13d produced very similar cleavage products even when guides were tiled across a target RNA, indicating that this enzyme does not cleave at a predictable distance from the targeted region. Konermann et al. show that EsCas13d favors cleavage at uracils, but a more detailed exploration of this cleavage pattern is necessary.

Konermann et al. compared CasRx to multiple RNA regulating methods: small hairpin RNA interference, dCas9-mediated transcriptional inhibition (CRISPRi), and Cas13a/Cas13b RNA knockdown. CasRx was the clear winner with median knockdown of 96% compared to 65% for shRNA, 53% for CRISPRi, and 66-80% for other Cas13a and Cas13b effectors. Like previously characterized Cas13 enzymes, CasRx also displays very high on-target efficiency; where shRNA treatment produced 500-900 significant off-targets, CasRx displayed zero. Unlike Cas9, for which efficiency varies widely across guide RNAs, each guide tested with CasRx yielded >80% knockdown. It seems that CasRx may make it possible to target essentially any RNA in a cell.

Since catalytically dead dCasRx maintains its RNA-binding properties, Konermann et al. tested its ability to manipulate RNA species through exon skipping. Previous CRISPR exon-skipping approaches used two guide RNAs to remove a given exon from the genome, and showed success in models of muscular dystrophy . In this case, Konermann et al. targeted MAPT , the gene encoding dementia-associated tau, delivering dCasRx and a 3-spacer array targeting the MAPT exon 10 splice acceptor and two putative splice enhancers. After AAV-mediated delivery to iPS-derived cortical neurons, dCasRx-mediated exon skipping improved the ratio of pathogenic to non-pathogenic tau by nearly 50%, showing proof-of-concept for pre-clinical and clinical applications of dCasRx.

The identification of Type VI Cas13d enzymes is another win for bioinformatic data mining. As we continue to harness the natural diversity of CRISPR systems, only time will tell how large the genome and transcriptome engineering toolbox will be. It is, however, certain that the impact of CRISPR scientific sharing will continue to grow, and we at Addgene appreciate our depositors for making their tools available to the broader community.

References

Konermann, Silvana, et al. “Transcriptome Engineering with RNA-Targeting Type VI-D CRISPR Effectors.” Cell (2018) pii: S0092-8674(18)30207-1. PubMed PMID: 29551272

Yan, Winston X., et al. “Cas13d Is a Compact RNA-Targeting Type VI CRISPR Effector Positively Modulated by a WYL-Domain-Containing Accessory Protein.” Mol Cell. (2018) pii: S1097-2765(18)30173-4. PubMed PMID: 29551514

\1. Transcriptome Engineering with RNA-Targeting Type VI-D CRISPR Effectors

\2. CRISPR genetic editing takes another big step forward, targeting RNA

\3. How Editing RNA—Not DNA—Could Cure Disease in the Future

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肌萎缩侧索硬化症（ALS）：Lou-Gehrig病的事实和症状

肌萎缩侧索硬化症（ALS），也称为Lou-Gehrig病或运动神经元病，是一种进行性神经疾病，可导致控制自主肌肉（运动神经元）的神经元退化，据美国国立卫生研究院（NIH）称，

一词“Lou-Gehrig病”是以美国著名棒球运动员命名的，他于1939年36岁时发展成ALS。据美国疾病预防控制中心（CDC）的数据，在美国，有多达2万到3万人患有此病，每年约有5000人被确诊患有此病，

ALS通常发生在40到60岁的人群中。它影响到所有种族的人。这种疾病在男性中的发病率略高于女性，但差别正在缩小。

对这种疾病的治疗有限，但有希望的研究仍在进行中。

第一症状通常包括某一特定区域的肌肉无力或紧绷（痉挛），Jaydeep Bhatt博士说，纽约市的神经科医生NYU Langone医疗中心。其他症状包括口齿不清和鼻音不清，咀嚼或吞咽困难。

当肌萎缩侧索硬化开始于手臂或腿部时，称为“肢体发作”肌萎缩侧索硬化。患有这种疾病的人可能在书写或扣衬衫时有困难，或者在走路或跑步时感觉绊倒或绊倒。在语言首先受到影响的患者中，这种疾病被称为“延髓性发作”ALS。

随着疾病的进展，虚弱或萎缩蔓延到全身。患者可能在移动、吞咽和说话方面有困难。ALS的诊断需要上下运动神经元损伤的迹象。前者的症状包括肌肉紧绷或僵硬和异常反射；后者的症状包括肌肉无力、抽筋、抽搐和萎缩。[相关：神经系统：事实、功能和疾病]

最终，ALS患者失去站立或行走、使用手和手臂或正常饮食的能力。在疾病的晚期，呼吸肌肉的衰弱使呼吸困难，或者没有呼吸机就无法呼吸。认知能力基本保持不变，尽管有些人可能在记忆或决策方面遇到问题，或出现痴呆症状。

大多数ALS患者在症状出现后3-5年内死于呼吸衰竭，尽管约10%的患者存活10年或更长时间，根据NIH的“KDSPE”“KDSPs”，Bhatt说：“ALS的表姐妹数量很多，可以存在的比较温和。”有时候作为一个医生，很难区分哪一个是哪一个。“我们没有血液测试或核磁共振测试，”他补充道，

理论物理学家和宇宙学家斯蒂芬·霍金，患有与ALS相关的运动神经元疾病，尽管最初的预期寿命只有几年，

导致ALS的原因尚不清楚，尽管有些病例有家族病史，但与一种名为SOD1的酶的基因突变有关。目前尚不清楚这些突变是如何导致运动神经元变性的，但研究表明SOD1蛋白可能会中毒。根据加利福尼亚大学圣地亚哥分校的研究人员H. C. Miranda和 SPADA的2016篇论文，“KDSPE”“KdSPs”，大约5%的ALS病例被认为是遗传的（称为家族ALS或FALS）。剩下的95%是散发性的（SALS），

科学家已经发现了十几种可能与ALS相关的基因突变。这些突变导致RNA分子的加工（可能调节基因）、蛋白质循环中的缺陷、运动神经元形状和结构的缺陷、或对环境毒素的易感性。“KDSPE”“KDSPS”其他研究h提示ALS可能与额颞叶痴呆（FTD）相似，后者是大脑额叶的一种退行性疾病。C9orf72基因的缺陷在相当数量的ALS患者以及一些FTD患者中被发现。

hlin等人在2017年的一篇论文中指出，ALS和精神分裂症之间也可能存在遗传关系。受影响的基因与FTD研究中发现的有缺陷的基因相同。

南拿骚社区医院传染病科主任亚伦·格拉特说，尽管ALS和其他神经系统疾病如痴呆症和精神分裂症可能在基因上相似，这些疾病影响到大脑的不同区域，并且有一个不会引起另一个。额颞部退行性变协会说，大约30%的ALS患者最终出现额叶下降的迹象，这可能与FTD相似。尽管FTD对大脑和神经系统控制身体运动的部分没有影响，但大约10%到15%的FTD患者会出现ALS或ALS样症状，研究人员仍不清楚原因。反之亦然，ALS患者也可能经历类似于FTD的认知下降；然而，Glatt说，这些症状通常是由于缺乏氧气到达大脑而不是实际发展FTD。“KDSPE”“KDSPs”“KDSPE”治疗ALS“KDSPs”目前，ALS没有治愈，但治疗存在缓解症状。提高患者的生活质量。

是治疗该病的第一种药物，利鲁唑，于1995年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。Riluzole被认为通过减少化学信号谷氨酸的释放来减少对运动神经元的损伤。在临床试验中，该药延长了ALS患者（尤其是吞咽困难患者）的生存期几个月。它还可以延长患者必须使用呼吸机的时间。

FDA于2017年5月批准了一种名为Radicava的新药。与安慰剂相比，这种新药能显著降低ALS患者的身体衰退率。根据ALS协会的数据，下降速度的减慢取决于疾病的进展速度和患者开始治疗时的个体生理功能水平。Radicava的设计目的是通过帮助身体消除多余的自由基来防止细胞损伤。

另一种药物，Nuedexta，在2010年被FDA批准用于治疗非自愿哭泣或大笑，称为假性球麻痹。在肌萎缩侧索硬化症中，当神经无法再控制面部肌肉时，就会出现这种情况，导致“情绪性尿失禁”，

“是可以治疗的，现在有了治疗的药物，”巴特说，

医生可以开一些药物来减轻疲劳、肌肉痉挛、肌肉痉挛、唾液或痰过多以及疼痛，抑郁，睡眠问题或便秘。

ALS影响呼吸肌肉，特别是横膈膜。一种叫做膈肌起搏器的微创装置，它可以电 *** 膈肌，帮助病人呼吸。Bhatt说，这种设备可以在使用呼吸机之前提高患者的生活质量，

的体育锻炼或治疗可以给患者带来独立性。例如，散步、游泳和骑自行车可以增强不受疾病影响的肌肉，从而改善心脏健康，减少疲劳和抑郁。特殊设备-如坡道、背带、步行机和轮椅-可以让患者在不耗尽精力的情况下活动。

语言治疗师和营养学家可以帮助有说话或吞咽困难的ALS患者。随着病情的发展，患者可以学会用眼睛回答是或否的问题。

当呼吸变得困难时，ALS患者可以使用呼吸机，在夜间或最终，全天人工充气。呼吸机直接连接气管的t型管最终可能会被使用。

近年来，在开发辅助技术方面取得了进展，包括脑-机接口。这些设备记录来自大脑的电信号，并将其转换成可用于控制计算机光标或假肢的命令。但这些系统尚未投入临床使用。

另一个有前途的研究领域一直在研究干细胞的使用，这些细胞有可能发展成任何组织类型，包括脑组织。Bhatt说，干细胞可以在实验室中生长为神经元，但要让它们在人体内安全有效地生长仍然是一个挑战。

干细胞的研究非常有希望，根据Glatt的说法，但在几年内都无法获得。等人在2016年的一篇论文中指出，利用患者自身骨髓干细胞进行的新干细胞治疗已经减缓了26名患者的病情发展。哈佛大学干细胞研究所的研究人员已经成功地建立了干细胞来研究ALS患者的皮肤和血液中的新疗法。ALS协会说，干细胞可以通过提供生长因子或保护脊髓中现有的运动神经元来起作用。然而，有一天，干细胞可能会被用来替代垂死的运动神经元，克服使神经元与周围肌肉适当连接的挑战。

不幸的是，一些医生通过出售无效的干细胞疗法来掠夺病人，他说。事实是，“让这些容易生长的运动神经在试管中进入人体是非常困难的。”

对ALS的意识正在增强。2014年的“ALS冰桶挑战赛”涉及个人将冰水倾倒在头上以提高意识。这项运动在网上疯传，截至2014年12月，ALS协会已经筹集了1.15亿美元的捐款。

由Rachel Ross补充报道，现场科学撰稿人

补充资源

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关于鲁迅先生的资料

鲁迅（1881～1936）
中国文学家、思想家、革命家和教育家。光绪七年八月初三（1881年9月25日）生于浙江省绍兴府会稽县（今绍兴市）东昌坊口。原名周树人，字豫山、豫亭、豫才。笔名除鲁迅外，还有邓江、唐俟、邓当世、晓角等。小时享受着少爷般的生活，慢慢家基衰败变得贫困。青年时代受达尔文进化论和托尔斯泰博爱思想的影响。1898年鲁迅从周樟寿更名为周树人。1902年去日本留学，原在仙台医学院学医，后从事文艺工作，希望用以改变国民精神。1905—1907年，参加革命党人的活动，发表了《摩罗诗力说》、《文化偏至论》等论文。期间曾回国奉母命结婚，夫人朱安。1909年，与其弟周作人一起合译《域外小说集》，介绍外国文学。同年回国，先后在杭州、绍兴任教。1918年以“鲁迅”为笔名，发表白话小说《狂人日记》。在此之前，他是一名医生，因战乱奋起改行为作家。鲁迅生平是一个“爱书如命”的人。1927年与许广平女士结合，生有一男名周海婴。1936年10月19日因病逝世于上海。著作收入《鲁迅全集》，作品及《鲁迅书信集》，并重印鲁迅编校的古籍多种。1981年出版了《鲁迅全集》（共十六卷）。2005年出版了《鲁迅全集》（共十八卷）。他的著作主要有《祝福》、《阿Q正传》、《狂人日记》等。北京、上海、绍兴、广州、厦门等地先后建立了鲁迅博物馆、纪念馆等。鲁迅的小说、散文、诗歌、杂文共数十篇（首）被选入中、小学语文课本。小说《祝福》、《阿Q正传》、《药》等先后被改编成电影。鲁迅的作品被译成英、日、俄、西、法、德、阿拉伯等50多种文字，在世界各地拥有广大的读者。

鲁迅年谱
1881年 一岁
八月初三（公历9月25日），生于浙江绍兴府城内东昌坊口。姓周名樟寿，字豫山、豫亭、豫才。
1886年 六岁
是年入塾，从叔祖玉田先生初诵《鉴略》。
其五六岁时，宗党皆呼之曰“胡羊尾巴”。誉其小而灵活也。
1888年 八岁
十一月，以妹端生十月即夭，当其病笃时，先生在屋隅暗泣，母太夫人询其何故，答曰：“为妹妹啦。”
是岁一日，本家长辈相聚推牌九，父伯宜亦与焉。先生在旁默视，从伯慰农先生因询之曰：“汝愿何人得赢？”先生立即对曰：“愿大家均赢。”
1892年 十二岁
正月，往三味书屋从寿镜吾先生怀鉴读。
在塾中，喜乘闲描画，并搜集图画，而对于二十四孝图之“老莱娱亲”、“郭巨埋儿”独生反感。先生外家为安桥头鲁姓，聚族而居，幼时常随母太夫人前往，在乡村与大自然相接
触，影响甚大。《社戏》中所描写者，皆安桥头一带之景色，时正十一二岁也。外家后迁皇甫庄、小皋步等处。
十二月三十日曾祖母戴太君卒，年七十九。
1893年 十三岁
三月祖父介孚公丁忧，自北京归。
秋，介孚公因事下狱，父伯宜公又抱重病，家产中落，出入于质铺及药店者累年。
1896年 十六岁
九月初六日父伯宜公卒，年三十七。父卒后，家境益艰。
1898年 十八岁
闰三月，往南京考入江南水师学堂，改名为树人。
1899年 十九岁
正月，改入江南陆师学堂附设路矿学堂，对于功课并不温习，而每逢考试辄列前茅。课余辄读译本新书，尤好小说，时或外出骑马。
1901年 二十一岁
十二月，路矿学堂毕业。
1902年 二十二岁
二月，由江南督练公所派赴日本留学，入东京弘文学院。课余喜读哲学与文艺之书，尤注意于人性及国民性问题。
1903年 二十三岁
是年为《浙江潮》杂志撰文。秋，译《月界旅行》毕。
1904年 二十四岁
六月初一日，祖父介孚公卒，年六十八。
八月，往仙台入医学专门学校肄业。
一九零六年 二十六岁
六月回家，与山阴朱安女士结婚。同月，复赴日本，在东京研究文艺，中止学医。
一九零七年 二十七年
是年夏，拟创办文艺杂志，名曰《新生》，以费绌未印，后为《河南》杂志撰文。
一九零八年 二十八岁
是年从章太炎先生炳麟学，为“光复会”会员，并与二弟作人译域外小说。
1909年 二十九岁
是年辑印《域外小说集》二册。六月归国，任浙江两级师范学堂生理学化学教员。
1910年 三十岁
四月初五日祖母蒋太君卒，年六十九。
八月，任绍兴中学堂教员兼监学。
1911年 三十一岁
九月绍兴光复，任绍兴师范学校校长。
冬，写成第一篇试作小说《怀旧》，阅二年始发表于《小说月报》第四卷第一号。
1912年 三十二岁
一月一日，临时政府成立于南京，应教育总长蔡元培之招，任教育部部员。
五月，航海抵北京，住宣武门外南半截胡同绍兴会馆藤花馆，任教育部社会教育司第一科科长。
八月任命为教育部佥事。是月公余纂辑谢承《后汉书》。
1913年 三十三岁
六月，请假由津浦路回家省亲，
八月由海道返京。
十月，公余校《嵇康集》。
1914年 三十四岁
是年公余研究佛经。
1915年 三十五岁
一月辑成《会稽郡故书杂集》一册，用二弟作人名印行。同月刻《百喻经》成。
是年公余喜搜集并研究金石拓本。
1916年 三十六岁
五月，移居会馆补树书屋。
十二月，请假由津浦路归省。
是年仍搜集研究造象及墓志拓本。
1917年 三十七岁
一月初，返北京。
七月初，因张勋复辟乱作，愤而离职，同月乱平即返部。
是年仍搜集研究拓本。
1918年 三十八岁
自四月开始创作以后，源源不绝，其第一篇小说《狂人日记》，以鲁迅为笔名，载在《新青年》第四卷第五号，掊击家族制度与礼教之弊害，实为文学革命思想之急先锋。是年仍搜 罗研究拓本。
1919年 三十九岁
一月发表关于爱情之意见，题曰《随感录四十》，载在《新青年》第六卷第一号，后收入杂感录《热风》。
八月，买公用库八道湾屋成，
十月发表关于改革家庭与解放子女之意见，题曰《我们现在怎样做父亲》，载《新青年》第六卷第六号，后收入论文集《坟》。
十一月修缮之事略备，与二弟作人俱移入。
十二月请假经津浦路归省，奉母偕三弟建人来京。是年仍搜罗研究拓本。
1920年 四十岁
一月，译成日本武者小路实笃著戏曲《一个青年的梦》。
十月，译成俄国阿尔志跋绥夫著小说《工人绥惠略夫》。
是年秋季起，兼任北京大学及北京高等师范学校讲师。
是年仍研究金石拓本。
1921年 四十一岁
二三月又校《嵇康集》。仍兼任北京大学，北京高等师范学校讲师。
1922年 四十二岁
二月八月又校《嵇康集》。
五月译成俄国爱罗先珂著童话剧《桃色的云》。仍兼任北京大学，北京高等师范学校讲师。
1923年 四十三岁
八月迁居砖塔胡同六十一号。
九月小说第一集《呐喊》印成。
十二月买阜成门内西三条胡同二十一号屋。同月，《中国小说史略》上卷印成。
是年秋起，兼任北京大学，北京师范大学，北京女子高等师范学校及世界语专门学校讲师。
1924年 四十四岁
五月，移居西三条胡同新屋。
六月，《中国小说史略》下卷印成。同月又校《嵇康集》，并撰校正《嵇康集》序。
七月住西安讲演，
八月返京。
十月译成日本厨川白村著论文《苦闷的象征》。
仍兼任北京大学，北京师范大学，北京女子高等师范学校及世界语专门学校讲师。
是年冬为《语丝》周刊撰文。
1925年 四十五岁
八月，因教育总长章士钊非法解散北京女子师范大学，先生与多数教职员有校务维持会之组织，被章士钊违法免职。
十一月，杂感第一集《热风》印成。
十二月译成日本厨川白村著《出了象牙之塔》。
是年仍为《语丝》撰文，并编辑《国民新报》副刊及《莽原》杂志。
是年秋起，兼任北京大学，北京女子师范大学，中国大学讲师，黎明中学教员。
1926年 四十六岁
一月女子师范大学恢复，新校长易培基就职，先生始卸却职责。同月教育部佥事恢复，到部任事。
三月，“三一八”惨案后，避难入山本医院，德国医院，法国医院等，至五月始回寓。
七月起，逐日往中央公园，与齐宗颐同译《小约翰》。
八月底，离北京向厦门，任厦门大学文科教授。
九月《彷徨》印成。
十二月因不满于学校，辞职。
1927年 四十七岁
一月至广州，任中山大学文学系主任兼教务主任。
二月往香港演说，题为：《无声的中国》，次日演题：《老调子已经唱完！》。
三月黄花节，往岭南大学讲演。同日移居白云楼。
四月至黄埔政治学校讲演。十五日，赴中山大学各主任紧急会议，营救被捕学生，无效，辞职。
七月演讲于知用中学，及市教育局主持之“学术讲演会”，题目为《读书杂谈》，《魏晋风度及文章与药及酒之关系》。
八月开始编纂《唐宋传奇集》。同月《野草》印成。
八日，移寓景云里二十三号，与番禺许广平女士同居。
十月抵上海。沪上学界，闻先生至，纷纷请往讲演，如劳动大学，立达学园，复旦大学，暨南大学，大夏大学，中华大学，光华大学等。
十二月应大学院院长蔡元培之聘，任特约著作员。同月《唐宋传奇集》上册出版。
1928年 四十八岁
二月《小约翰》印成。同月为《北新月刊》译《近代美术潮论》，及《语丝》编辑。《唐宋传奇集》下册印成。
五月往江湾实验中学讲演，题曰：《老而不死论》。
六月《思想•山水•人物》译本出。《奔流》创刊号出版。
十一月短评《而已集》印成。
1929年 四十九岁
一月与王方仁，崔真吾，柔石等合资印刷文艺书籍及木刻《艺苑朝花》，简称朝花社。
五月《壁下译丛》印成。同月十三，北上省亲。并应燕京大学，北京大学，第二师范学院，第一师范学院等校讲演。
六月五日回抵沪上。同月卢那卡尔斯基作《艺术论》译成出版。
九月二十七日晨，许广平生一男。
十月一日名孩子曰海婴（周海婴）。同月为柔石校订中篇小说《二月》。同月卢那卡尔斯基作《文艺与批评》译本印成。
十二月往暨南大学讲演。
1930年 五十岁
一月朝花社告终。同月与友人合编《萌芽》月刊出版。开始译《毁灭》。
二月“自由大同盟”开成立会。
三月二日参加“左翼作家连盟成立会”。此时浙江省党部呈请通缉“反动文人鲁迅”。“自由大同盟”被严压，先生离寓避难。同时牙齿肿痛，全行拨去，易以义齿。四月回寓。与 神州光社订约编译《现代文艺丛书》。
五月十二日迁入北四川路楼寓。
八月往“夏期文艺讲习会”讲演。同月译雅各武莱夫长篇小说《十月》讫。
九月为贺非校订《静静的顿河》毕，过劳发热。
同月十七日，在荷兰西菜室，赴数友发起之先生五十岁纪念会。
十月四五两日，与内山完造同开“版画展览会”于北四川路“购买组合”第一店楼上。同月译《药用植物》讫。
十一月修正《中国小说史略》。
1931年 五十一岁
一月二十日柔石被逮，先生离寓避难。
二月梅斐尔德《士敏土之图》印成。
同月二十八日回旧寓。
三月，先生主持“左联”机关杂志《前哨》出版。
四月往同文书院讲演，题为：《流氓与文学》。
六月往日人“妇女之友会”讲演。
七月为增田涉讲解《中国小说史略》全部毕。同月往“社会科学研究会”演讲《上海文艺之一瞥》。
八月十七日请内山嘉吉君教学生木刻术，先生亲自翻译，至二十二日毕。二十四日为一八艺社木刻部讲演。
十一月校《嵇康集》以涵芬楼景印宋本。同月《毁灭》制本成。
十二月与友人合编《十字街头》旬刊出版。
1932年 五十二岁
一月二十九日遇战事，在火线中。次日避居内山书店。
二月六日，由内山书店友护送至英租界内山支店暂避。
四月编一九二八及二九年短评，名曰：《三闲集》。编一九三○年至三一年杂文，名曰：《二心集》。
五月自录译著书目。
九月编译新俄小说家二十人集上册讫，名曰：《竖琴》。编下册讫，名曰：《一天的工作》。
十月排印《两地书》。
十一月九日，因母病赴平。同月二十二日起，在北京大学，辅仁大学，北平大学，女子文理学院，师范大学，中国大学等校讲演
1933年 五十三岁
一月四日蔡元培函邀加入“民权保障同盟会”，被举为执行委员。
二月十七日蔡元培函邀赴宋庆龄宅，欢迎萧伯纳。
三月《鲁迅自选集》出版于天马书店。同月二十七日移书籍于狄思威路，税屋存放。
四月十一日迁居大陆新村九号。
五月十三日至德国领事馆为“法西斯蒂”暴行递抗议书。
六月二十日杨铨被刺，往万国殡仪馆送殓。时有先生亦将不免之说，或阻其行，先生不顾，出不带门匙，以示决绝。
七月，《文学》月刊出版，先生为同人之一。
十月先生编序之《一个人的受难》木刻连环图印成。同月“木刻展览会”假千爱里开会。又短评集《伪自由书》印成。
1934年 五十四岁
一月《北平笺谱》出版。
三月校杂文《南腔北调集》，同月印成。
五月，先生编序之木刻《引玉集》出版。
八月编《译文》创刊号。同月二十三日，因熟识者被逮，离寓避难。
十月《木刻纪程》印成。
十二月十四夜脊肉作痛，盗汗。病后大瘦，义齿与齿龈不合。同月短评集《准风月谈》出版。
1935年 五十五岁
一月译苏联班台莱夫童话《表》毕。
二月开始译果戈里《死魂灵》。
四月《十竹斋笺谱》第一册印成。
六月编选《新文学大系》小说二集并作导言毕，印成。
九月高尔基作《俄罗斯的童话》译本印成。
十二月编瞿秋白遗著《海上述林》上卷。
十一月续写《故事新编》。
十二月整理《死魂灵百图》木刻本，并作序。
1936年 五十六岁
一月肩及胁均大痛。同月二十日与友协办之《海燕》半月刊出版。又校《故事新编》毕，即出书。
二月开始续译《死魂灵》第二部。
三月二日下午骤然气喘。
四月七日往良友公司，为之选定《苏联版画》。同月编《海上述林》下卷。
五月十五日再起病，医云胃疾，自后发热未愈，三十一日，史沫特黎女士引美国邓医生来诊断，病甚危。
六月，从委顿中渐愈，稍能坐立诵读。可略作数十字。同月，病中答访问者O•V•《论现在我们的文学运动》。又《花边文学》印成。
七月，先生编印之《凯绥•珂勒惠支版画选集》出版。
八月，痰中见血，为《中流》创刊号作小文。
十月，体重八十八磅，较八月一日增约二磅。契诃夫作《坏孩子和别的奇闻》译本印成。能偶出看电影及访友小坐。
八日往青年会观第二回“全国木刻流动展览会”。
十七日出访鹿地亘及内山完造。
十八日未明前疾作，气喘不止。
十九日上午五时二十五分逝世。参考资料：