irt1论文范文

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期刊：Cell；影响因子：38.637  

发表单位：德克萨斯州休斯敦贝勒医学院等

        子宫内膜癌是源自子宫内膜的恶性肿瘤。2020年2月13日在《Cell》杂志上发表了一篇有关子宫内膜癌的大规模多组学研究报道，描述了95例子宫内膜癌的特征，包括83个子宫内膜样肿瘤和12个浆液性肿瘤，以及49个正常组织。研究人员对每个肿瘤和正常样品进行了全外显子组、全基因组、全转录组和miRNA测序、以及DNA甲基化分析，并量化了样品中蛋白质和翻译后修饰（PTM）位点的相对水平。

        肿瘤分为四个基因组亚型：POLE，一种罕见的超突变亚型，具有子宫内膜样组织学和良好的预后；微卫星不稳定性（MSI），一种超突变的子宫内膜样亚型；低拷贝数（CNV），由其余大多数子宫内膜异位病例组成；高CNV，包括所有浆液性和最具侵袭性的子宫内膜样肿瘤。该队列包括7个POLE、25个 MSI、43个低CNV和20个高CNV肿瘤，蛋白质和PTM水平在基因组亚型之间有所不同。

        研究小组报告说，所有的体细胞突变中约有61％发现于7个POLE肿瘤中，而MSI肿瘤携带了该队列中所有InDel的88％。此外，他们还确定了INPPL1、KMT2B和JAK1作为MSI亚型的推定显著突变基因（SMG）。在另一项分析中，研究小组检查了TP53突变，在该队列的23个肿瘤中发现了它们，包括所有浆液性癌。没有将所有TP53突变的肿瘤分组在一起并寻找单一的分子表型，而是通过突变类型和位置将它们分开，并鉴定了一些蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学特征。

        研究小组还比较了癌症亚型之间的蛋白质组学和转录组学变化。他们根据DNA损伤反应（DDR）标记磷蛋白为每个样品产生了分数，发现DDR高样品富含浆液性肿瘤，因此富含CNV高亚型；而子宫内膜样肿瘤来自高CNV、POLE和MSI基因组亚组。这表明活性DNA损伤信号转导很大程度上不依赖于基因组亚型。

        作者强调，将蛋白质、磷酸化和乙酰化的全面定量测量与基因组和转录组学测量相结合，不仅为与癌变相关的基本生物学过程提供了新颖的见解，而且还为子宫内膜癌的潜在治疗方法提供了有趣的线索。

        对95个子宫内膜癌进行了全面的蛋白质组学表征，包括83个子宫内膜样癌和12个浆液性肿瘤。这项分析揭示了扰动对p53和Wnt /β-catenin途径的可能新结果，确定了circRNA在上皮-间质转化中的潜在作用，并提供了有关临床和基因组肿瘤亚组的蛋白质组学标志物的新信息，包括与已知的关系可药物化途径。广泛的全基因组乙酰化调查对连接Wnt信号传导和组蛋白乙酰化的调控机制产生了深刻见解。研究还表征了肿瘤免疫状况的各个方面，包括免疫原性改变、新抗原、常见的癌症/睾丸抗原和免疫微环境，所有这些都可以为免疫治疗决策提供依据。

蛋白质基因组学为子宫内膜癌的致癌信号传导提供了新的见解；

全乙酰化组和磷蛋白组的调查发现了新的调控机制；

QKI、circRNA和miRNA形成一个潜在的反馈环，促进EMT；

抗原呈递缺陷可使MSI肿瘤对检查站封锁产生抵抗。

        95个子宫内膜癌肿瘤（83个子宫内膜样和12个浆液性）中，包括7个POLE、25个MSI、43个低CNV和20个高CNV肿瘤。基因组亚型之间的蛋白质和PTM水平有所不同，低CNV亚型的细胞周期蛋白相对磷酸化相对较低，且磷酸化与细胞转运和代谢蛋白的增加有关。高CNV高亚型在参与ATM信号转导的蛋白质上具有增强的磷酸化作用。POLE，MSI和高CNV亚型通常会抑制错配修复。浆液样品具有最高上调的核糖体生物发生，这与癌症的预后不良有关。

        大约所有体细胞突变中的61％出现在7个POLE肿瘤中。MSI肿瘤携带了队列中所有InDel的88％，并且微卫星InDel分析发现该亚型中的显著突变基因（SMG）的突变率更高。所有JAK1移码突变都在MSI样品中，并且来源于微卫星插入缺失，其与高肿瘤等级相关并促进MSI样品中的免疫逃逸。

        第一部分首先通过多组学全局关联的方式，概况所有样本特征。在下文中，则更侧重在2-3个组学的局部关联，并在特定的分子或通路水平上阐释某些细节特征。

以显著突变基因（SMG）入手，讨论对蛋白质组（关注突变与蛋白表达量的联系）和磷酸化蛋白质组（关注突变与蛋白活性的联系）的影响。在具有TP53突变的肿瘤中观察到p53自身水平以及p53途径中的其它蛋白质（例如CDK1和CHEK1）的水平增加。顺式磷酸化的ARID1A、MAP3K4、KMT2D和INPPL1的水平降低，但磷酸化的β-catenin和p53的水平升高。截断突变导致ARID1A，INPPL1，JAK1，PTEN和RBM27蛋白水平降低。突变对队列中蛋白质水平的影响往往与磷蛋白水平相关，结合RNA水平的无差异性表明了强有力的翻译和蛋白质稳定性相关的调节。

    患者来源的癌症组织乙酰酶组的表征受到限制，观察到乙酰化蛋白质在参与剪接、转运RNA、蛋白质合成和降解以及代谢途径的子宫内膜癌肿瘤的富集。组蛋白乙酰化模式存在很大程度的异质性，但与离散的基因组亚型或临床特征无强关联。BRD3蛋白水平与几个H2B N端乙酰化位点之间存在正相关，表明BRD3可能与H2B N端乙酰基残基结合防止其脱乙酰。IRT1和SIRT3与H3乙酰化之间的负相关性表明这些组蛋白脱乙酰基酶可以调节H3K27和K36乙酰化水平。

    评估突变如何影响组蛋白乙酰化，强调了乙酰化驱动机制在Wnt信号传导中的重要性，CTNNB1热点突变体中BRD3和SIRT1蛋白水平的增加，具有高H2B乙酰化水平的样品中的几个Wnt途径基因中的基因表达上调。

    FOXA2-K274在脱乙酰基时会降低FOXA2的稳定性，低CNV亚型中增加的FOXA2乙酰化可能表明该蛋白的稳定性和活性得到改善，这可能会促进低CNV的子宫内膜癌肿瘤的增殖。

    该部分是乙酰化和基因组变异的局部关联分析，结果突出了子宫内膜癌中乙酰基的异质性以及显著突变基因（SMG）对组蛋白乙酰化水平的潜在影响，可能通过与Wnt信号通路、BRD蛋白和甲基化蛋白相互作用对肿瘤生物学产生总体影响。还确定肿瘤特异性上调翻译延伸因子和甲基转移酶蛋白中乙酰化水平的上调，以及在更具侵略性的CNV高亚型中FOXA2的潜在作用。

    DNA甲基化分析显示MSI肿瘤中全基因组CpG岛甲基化升高，并导致DNA修复途径的抑制。转录组学和蛋白质组学数据对体细胞拷贝数变化（SCNA）的综合分析显示，高CNV的肿瘤中反式作用最强的SCNA 集中在1q、3q、4q和20q染色体上。1q扩增与p53途径抑制相关，与3q扩增呈正相关的蛋白质包括DNA复制和细胞周期蛋白质，受4q损失影响最大的途径包括细胞骨架和纤毛组装。联合DNA甲基化修饰，阐述DNA修复途径的表观沉默；拷贝数变异和表达谱分析的结合，阐述缺失或扩增与表达失调。

    还基于ceRNA机制讨论了小部分的circRNA。circRNA调节剂QKI的蛋白质水平在EMT期间被上调，并且可以通过调控数百个选择性剪接靶标来促进EMT。由于circRNA可以充当miRNA海绵来调节miRNA活性，作者预测了circRNA中与QKI水平相关的miRNA结合位点，并发现这些miRNA的活性可能被QKI阻止，提示了促进DNA修复中EMT的机制。

    大规模组学数据集的最终目的是寻找明确区分疾病亚型的关键分子。确定分子亚型标志物至关重要，以期促进早期诊断和确定可能的治疗靶点。作者联合基因组变异、转录、蛋白以及表观修饰水平寻找标记，考虑到药物靶向主要是蛋白互作结合，因此将蛋白磷酸化修饰作为重点。由于具有高CNV肿瘤的患者无论组织学如何，其预后都特别差，因此着重于寻找过度激活的蛋白质来开发新的化学疗法药物。基于磷酸蛋白质组学数据推断的激酶活性，在高CNV的子宫内膜样肿瘤中被激活的几种激酶可被多种FDA批准的药物作为靶向。

        将蛋白质、磷酸化和乙酰化的全面定量测量与基因组和转录组学测量相结合，不仅为与致癌相关的基本生物学过程提供了新颖的见解，而且为子宫内膜癌的新治疗方法提供了引人入胜的线索。这项研究在基因组，转录组和蛋白质组学水平上全面介绍了子宫内膜癌的分子系统。证实了先前在基因组和转录组学水平上描述的预测事件的蛋白水平表达，并证明了不同的子宫内膜癌亚型可以通过其蛋白质水平和随后的翻译后修饰模式可靠地加以区分。尽管本文提供的结果主要是观察性的，但它们为临床相关性的多个假设提供了基础，科学界可以进一步探索这些假说。

计算机论文参考文献

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在学习、工作中，大家都跟论文打过交道吧，论文对于所有教育工作者，对于人类整体认识的提高有着重要的意义。你知道论文怎样才能写的好吗？下面是我为大家收集的计算机论文参考文献，欢迎阅读与收藏。

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IRT理论的历史发展

IRT理论发端于20世纪50年代，它同时被丹麦统计学家Georg Rasch和美国心理统计学家Frederic M. Lord在各自的国家发展起来。尽管采取的研究方法不同，但是他们的结果却非常相似。F. Lord在1951年从普林斯顿大学毕业时的博士论文《A Theory of Test Scores》被认为是IRT理论的开端之作。在随后的30年中他进入ETS工作不断深入研究这个问题并且在1980年出版的《Applications of Item Response Theory to Practical Testing Problems》正式完善了整个IRT理论的框架。和Lord几乎在同时，G. Rasch在丹麦政府的委托之下开始研究现代考试理论，他采用了和Lord截然不同的切入点，一开始的时候他称之为潜在特征模型(latent trait model)，却发现了极为类似的结果。

关于点线面与视觉的论文

谈设计要素点、线。面的视觉心理作用
点线、面是构成抽象形态造型的要
素，点、线、面的定义，除了几何学上的
概念以外，更重要的还是视觉上的审美意
义。设计中的点、线、面都是相对而言的
具有视觉形态的心理权衡标准。这是因为
画面上的视觉单位都是在各自背景的关系
中体现其形态特征的。因此在任何设计中
除应承认几何学的一般意义外，更为重要
的是在装饰应用中给予人们的感情作用。
若说音乐是通过音符的选择和结合来表现
或激起人们内心情感的话，那么图形设计
则是通过对点、线、面的选择和结合来表
现或激起人们视觉共鸣的一种艺术。的
确，每种形态元素在不同的场合下就构成
了不同的视觉感受和意象。
一、点的视觉心理作用
点常在设计之前来决定位置，因其“建
点”明晰准确，也是用于设计的最后，有酝
目提神的效果。所谓“画龙点睛”这里郎
“睛”形式上即为点，点虽常常表示小的根
念，但它集合起来也能表示虚线、虚面或礼
托其他形体，故而它又最能显示众多纷ti
的感觉及聚散的现象。点在生活中起美慰
作用，我们从敦煌雕塑和壁画中看到的A
萨、仙女，眉心中有一“点”;唐代妇女斗
上的一“点”红，显得十分华丽多彩;还有
乡村孩子脑门儿上一“点”红，使人感到矜
子天真活泼，惹人喜爱。这里的“点”具确
民族的乡土气息。此外，“点”有活跃感，封
体滚跳的联想;“点”有生机感，种子的形
想;“点”有闪烁斑斓感，星星的联想“点’
有韵律感，音乐中节拍的联想;“点”有导
向感，带头、压尾，起与始的联想。群点Irt
感觉就更为复杂了。一般说来，内向的点有
集中感，中心突出的联想连续的点有贯穿
感，串珠的联想大小圆编排的序列点则有
远近翻转感，点的运动的联想。点的大小、
多少，位置的上下、左右、远近、动与静、
二、线的视觉心理作用
界中的面和体都由线来表现。线富有方向
感，有一种动态的惯性。因此，其延续及
波动的活力特强。如树木、电话线、电视
天线、旗杆、绳子、小路、篱笆、建筑物
的边缘轮廓、田野里的田埂等。线条能突
出而鲜明地表现出形象的特征。线富于变
化，对动、静的表现力最强。是曲、直、粗、
细、长、短的最佳概念，是时间、空间的
最佳依据。此外，线具有很强大的表现力。
画家吕凤子说:“根据我的经验，凡属表示
愉快的线条，无论其形态是方、圆、粗、细，
其迹是燥、湿、浓、淡，总是一往流利不
做顿挫，转折也不露圭角的。”凡属表示
不愉快的线条，就一往停顿呈现一种艰
涩状态，停顿过甚的就显示焦灼和忧郁
感，有时纵笔如风趋电疾和兔起鹊落、纵
横挥研、锋芒毕露，就构成表示某种激情
{或热爱或绝忿的线条。再看对书法的欣
1赏，除了文句、字义之外，人们乐意品味
E用笔的气势，线条的粗细、刚柔、断续以
及墨色的浓淡枯润、聚散而表现的精神
;韵味。不懂得字义的西方人把书法当做
i黑白交响乐来欣赏。横线有平稳感，令人
三有辽阔无边无际、开阔、平静的联想。竖
:线使人联想到高耸的建筑，挺拔的树木，
’令人产生向上、崇高的严肃和联想。我国
:纪念性碑揭和宫廷等建筑，对此是加以
‘充分利用的。斜线有稳定感，生动、活泼、
:深度的联想;折线有挫折扬抑感，力的抑
:制的联想;曲线有弹性动感，水波或弹性
’的联想;交叉的线易产生繁杂或紧张感，
三、面的视觉心理作用
“面”与“点”对照，它是巨大的整体
特征，也是点、线密集的最终转换形态。无
论是点还是线，要确定其位置或状态方
向，都要依附于面并受其验证，才能显现
其性格，或为纹、或为地，因此，它是占
有空间的闭合效应最稳定的因素。如三点
之间、二线之间，都可构成面的感觉，由
于这一特点，它在设计中能给人一种单
纯、概括、简练、厚重、平板、端庄等印
象，规则的集合极为鲜明，不规则的面则
随其变化，还可加强或减弱某种感觉。虚
面也是面的重要手段和形式，有些被称之
为肌理效果，其感觉变化也更为丰富。

明与暗等形体差异，千变万化，用法不同，
效果也不一样。一般说来，近点显，远点隐。
大点显，小点隐。实点显，虚点隐。如“万
一绿丛中一点红”，红就是显点。总之点在设
计中，应尽量做到大小相称，多少适量，轻
重得当，宾主分明，有疏有密，有虚有实，态时，它的性格便不需做共性预示，就显
而易见了。另一方面，图形上表现出来的
体，纯属一种幻觉，目前流行的三次元设
计就是借用点、线、面元素的变化组合而
成另一种视幻效应。这里应该附带说明的
是，设计中任何单个形态的移位、增减和
变形，都会引起画面力场的牵动和视觉焦:
点的移动，引起次序和节奏的变化。我们
视觉的心理特别需要完整性及和谐感，不
能忍受紊乱，并极力想从背景中找出图
形，对于那些交叉点触点、中心点或首
尾的端点则更加敏感，因其常产生重力、
引力和干涉作用，影响图形的生动面貌，
所以，彼此变得接近的视觉单元，就常被
看成一体，并把它们稳定在最易为视觉习
惯捕捉而又最先联想到图形中去，还将会
无休止地思索下去，直至视觉又发展到第
二个、第三个新的形象，当然也可能因惶
惑不解而衰竭，视幻图形就是利用这一视
觉特征而发展起来的设计形式。形象本身
的曲直、粗细、涩滑、规则、不规则以及
某些特殊技法的表现，又可转化为不同的
量感或质感，而表达其特种的装饰意图。
以上是视觉形象点、线、面的美的某
种功能因素、感情因素，但这些都是相对
的作用关系，因为感情总是随着造型元素
的时间、空间组合关系及形态的变化，在
错综复杂地发生着，更何况有着因人而异
的差别，所以我们只能在了解了这些关
系，并且不断地在浏览或实践中丰富这一
认识，才能有效地运用点、线、面进行设
计构成，并恰当地去表现微妙的情意和效
果，进一步构成具有节奏感、韵律感、动
态感、幻视感等的图形，达到能引起人们
审美快感的设计。
现代图形设计要求:设计的艺术构思
不能仅限于一般的艺术形式和技巧，而是
应符合客观显示的丰富的表现力和幻想
力，并以象征的手法来表达特定的某种含
义。
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