塞来昔布研究论文

塞来昔布研究论文

骨关节炎：　　本品与安慰剂相比能显著减轻关节疼痛。在几项为期最长达12 周、安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了本品对膝关节炎和髋关节炎症状和体征的治疗。本品100mg 每日两次或200mg 每日一次，改善了OA 患者的WOMAC(Western Ontario and McMaster Universities)骨关节炎指数（关于OA的关节疼痛，僵硬和功能的综合评价指标）。在三项为期12 周，OA 发作伴随疼痛的研究中，本品100mg 每日两次和200mg 每日两次能在给药后的24-48 小时内明显减轻疼痛。本品100mg 每日两次或200mg 每日两次其疗效与萘普生500mg 每日两次相似。200mg 每日两次的剂量与100mg 每日两次相比未发现更明显的优势。当本品每日总剂量为200mg 时，以100mg 每日两次或以200mg 每日一次的方式服用的疗效等效。　　类风湿关节炎：　　本品与安慰剂相比能显著减轻关节触痛/疼痛和关节肿胀。在几项为期最长达24 周、安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了本品对RA 症状和体征的疗效。ACR20 反应指数（关于RA 的临床，实验室和功能的综合评价指标），显示本品优于安慰剂。本品100mg 每日两次和200mg 每日两次的疗效相似，且与萘普生500mg 每日两次疗效相当。　　虽然本品100mg 每日两次和200mg 每日两次的总体疗效相似，但有些患者在200mg 每日两次中获得更多的益处。400mg 每日两次未见较100-200mg 每日两次更多的益处。　　镇痛作用，包括原发性痛经：　　在口腔术后疼痛、骨科术后疼痛和原发性痛经的急性镇痛模型中，本品可缓解患者中度到重度的疼痛。单剂量（见[用法用量]）本品在60 分钟内可缓解疼痛。　　特别研究　　塞来昔布长期关节炎安全性研究（CLASS）　　塞来昔布长期关节炎安全性研究（CLASS）是一项在大约5800 例骨关节炎和2200 例类风湿关节炎患者中进行的上市后的前瞻性长期安全性终点研究。患者接受塞来昔布400mg 每日两次(分别为骨关节炎和类风湿关节炎推荐剂量的4 倍和2 倍)、或布洛芬800mg 每日三次、或双氯芬酸75mg 每日两次（常用的治疗剂量）。塞来昔布（n=3987）和双氯芬酸（n=1996）平均使用9 个月，布洛芬（n=1985）6 个月。该研究的主要终点是复杂性溃疡（胃肠道出血、穿孔或梗阻）的发生率。允许患者同时服用小剂量（≤325mg/d）阿司匹林预防心血管疾病（阿司匹林亚组：塞来昔布，n=882；双氯芬酸，n=445；布洛芬，n=412）。塞来昔布复杂性溃疡的发生率与布洛芬和双氯芬酸两组之和没有统计学意义。　　那些同时服用塞来昔布和小剂量阿司匹林（N=882）的患者复杂性溃疡的发生率比未用阿司匹林（N=3105）患者高4 倍。在9 个月时，服用小剂量阿司匹林和未服用小剂量阿司匹林复杂性溃疡的Kaplan Meier 比率分别为1.12%和0.32%(见[注意事项]- 警告-胃肠道（GI）影响-消化道溃疡、出血和穿孔的风险)。　　使用塞来昔布400mg 每日两次 9 个月时发生复杂性和症状性溃疡的估计累积率见表2。表2 还展示了年龄小于或大于65 岁患者的结果。可能是使用阿司匹林者发生胃肠道事件的风险更高而导致了塞来昔布单独使用组和塞来昔布与阿司匹林合并使用组之间发生率的差异。　　表2. 根据危险因素，服用塞来昔布400mg BID 患者9 个月时复杂性和症状性溃疡的发生率(Kaplan-Meier 比率[%])　　　　在少数有溃疡病史的患者中，单独服用塞来昔布或塞来昔布与阿司匹林同时服用的患者在48 周时发生复杂性和症状性溃疡的比例分别为2.56%(n=243)和6.85% (n=91)。这些结果在既往有溃疡病史的患者中时是预期的（见[注意事项]- 警告-胃肠道（GI）影响-胃肠道溃疡、出血和穿孔的风险和[不良反应]-CLASS 研究中的安全性资料-血液系统的事件）。　　心血管安全性也在CLASS 试验中得到了评价。研究者报告的严重心血管血栓栓塞性不良事件（包括心肌梗死、肺动脉栓塞、深静脉血栓、不稳定心绞痛、短暂性缺血发作和缺血性脑血管事件）的Kaplan-Meimer 累积率证实，在塞来昔布、双氯芬酸和布洛芬治疗组之间没有差异。在9 个月时所有塞来昔布、双氯芬酸和布洛芬患者的累积率分别为1.2%、1.4%和1.1%。在9 个月时3 个治疗组未使用阿司匹林患者的累积率均小于1%。在9 个月时3 个治疗组未使用阿司匹林患者心肌梗死累积率均小于0.2%。在CLASS 试验中没有安慰剂组，限制了确定这3 种受试药物是否不增加心血管事件的风险或增加风险的程度相似。　　腺瘤息肉预防研究　　在两项塞来昔布治疗散发性腺瘤息肉的随机、双盲、安慰剂对照、为期3 年的研究中评价了心血管安全性。第一项研究是APC 试验，塞来昔布400mg 每日两次(N=671)和200mg 每日两次(N=685)与安慰剂(N=679)比较。该试验初步的安全性信息证实，与安慰剂相比，塞来昔布200mg 每日两次和400mg每日两次，严重心血管事件呈剂量相关性增加（主要为心肌梗死）。大约治疗1 年后塞来昔布治疗组和安慰剂组之间严重心血管血栓事件的累积率开始有差异。除早期死亡的患者外，APC 试验的随访时　　间为2.8～3.1 年。与安慰剂相比，心源性死亡、心肌梗死或卒中复合终点的相对风险（RR）在塞来昔布高剂量组为3.4(95%CI：1.4～8.5)，低剂量组为2.5(95%CI：1.0～6.4)。复合终点的绝对风险在塞来昔布高剂量组为3.0%，低剂量组为2.2%，安慰剂组为0.9%。　　第二项长期研究PreSAP 研究，比较塞来昔布400mg 每日一次和安慰剂。该研究初步的安全性信息证实，心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的心血管风险没有增加。导致塞来昔布APC 试验和PreSAP 试验心血管事件结果不同的原因尚不清楚。　　最长达3 年的其他COX-2 选择和非选择性NSAIDs 的临床试验显示，严重心血管血栓事件、心肌梗死和卒中的风险增加，其风险可能是致命的。结果认为所有的NSAIDs 均与这种风险有潜在的关系。　　内窥镜研究　　塞来昔布短期内窥镜研究的发现与长期使用有临床意义的严重上胃肠道事件相对发生率之间的关系尚未建立。　　在一项430 例类风湿关节炎患者的随机、双盲研究中， 6 个月时进行内窥镜检查。服用塞来昔布200mg 每日两次的患者内窥镜下溃疡的发生率为4%，服用双氯芬酸缓释剂75mg 每日两次的患者发生率为15%。但是，在CLASS 试验中，与双氯芬酸相比，塞来昔布的临床相关胃肠道终点没有统计学差异（见特别研究-CLASS）。　　在两项12 周、安慰剂对照试验中对2157 例骨关节炎和类风湿关节炎患者进行了内窥镜下溃疡发生率的研究，这些患者基线内窥镜检查未发现溃疡。胃十二指肠溃疡发生率与塞来昔布（50mg 至400mg每日两次）之间没有剂量相关性。在这两项研究中萘普生500mg 每日两次的发生率分别为16.2%和17.6%，安慰剂分别为2.0%和2.3%，塞来昔布所有剂量的发生率为2.7%～5.9%。至今尚未进行大规模的临床研究以比较塞来昔布和萘普生临床相关胃肠道终点。　　在内窥镜研究中，大约11%患者服用阿司匹林（≤325mg/d）。在塞来昔布组中，使用阿司匹林者内窥镜下溃疡发生率高于未使用者。但是，这些使用阿司匹林者溃疡发生率的增加少于同时服用或不服用阿司匹林的阳性对照组。　　在对照和开放性试验中均观察到使用塞来昔布的患者发生严重的有临床意义的上胃肠道出血（见特别研究-CLASS 和[注意事项]- 警告-胃肠道（GI）影响-消化道溃疡、出血和穿孔的风险）。

塞来昔布胶囊的药代动力学

吸收　　口服单剂量塞来昔布后约3 小时达最高血药浓度。在空腹状态下，塞来昔布剂量高至200mg 每日两次时，其最高血药浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)均与剂量大致成正比；剂量再增高时，这种正比关系减弱（见食物影响）。目前，尚未进行绝对生物利用度的研究。多剂量给药后，5 天内可达到稳态血药浓度水平。　　表1 是塞来昔布在一组健康受试者中的药代动力学参数。　　　　食物影响　　本品与高脂食物同服，会延迟1 至2 小时达最高血药浓度，同时总体吸收(AUC)会增加10%到20%。在空腹状态下，剂量超过200mg 时，可能由于其在水性溶液中溶解度低，故Cmax 和AUC 与剂量成正比增加的关系均减弱。本品与抗酸剂（铝剂和镁剂）同服，其血药浓度会降低，Cmax 下降37%而AUC 下降10%。本品剂量高至200mg 每日两次时，服药时间不受进食时间的影响。高剂量400mg 每日两次时应与食物同服以增加吸收。　　健康受试者服用本品胶囊与服用本品胶囊内容物混合苹果泥的整体系统暴露（AUC）相同。本品胶囊内容物与苹果泥混合后服用，Cmax, Tmax 和 T1/2 均无明显改变。　　分布　　健康受试者在治疗剂量下，塞来昔布的血浆蛋白结合高，可达97%。体外研究显示塞来昔布主要与白蛋白结合，其次与α1 酸糖蛋白结合。稳态血药浓度水平时表观分布容积(Vss/F)为400L,提示塞来昔布在组织中广泛分布。塞来昔布并不优先与红细胞结合。　　代谢　　塞来昔布主要经细胞色素P450 2C9 代谢。已证实其在人体血浆中的三种代谢产物，醇、相应的羧基酸和其葡糖苷酸结合物。这些代谢产物没有抑制COX-1 或 COX－2 的活性。根据病史在已知或怀疑有P450 2C9 代谢酶缺乏的患者，应慎用塞来昔布，因为代谢清除的减低会导致塞来昔布的血药浓度异常增高。　　排泄　　塞来昔布的清除主要通过肝脏进行代谢,仅有少于3%剂量的药物以原型从尿和粪中排出。服用单剂同位素标记的药物后，57%从粪中排出，27%从尿中排出。尿和粪中排出的绝大多数代谢产物是羧基酸(剂量的73%)，少量的葡糖苷酸从尿中排出。由于药物溶解度低使吸收过程延长，导致药物半衰期(t1/2)差异较大。空腹情况下，有效半衰期约为11 小时。表观血浆清除率 (CL/F) 约为500 ml/min。　　特殊人群　　老年人：　　在老年人群（大于65 岁）中,塞来昔布的Cmax 和AUC 较年轻人群分别增加40%和50%。老年女性中塞来昔布的Cmax 和AUC 比老年男性高，但这种增高最主要与老年女性体重较低相关。老年人群中,一般不需要对塞来昔布的剂量进行调整。然而对体重低于50 kg 的患者，开始治疗时建议使用最低推荐剂量。　　儿童：　　本品没有在18 岁以下人群中进行过临床研究。　　人种：　　多项药代动力学研究的荟萃分析提示：与白种人相比，黑种人中塞来昔布的AUC 大约增加40%。其原因和由此产生的临床意义尚不明确。　　肝功能不全：　　在轻度肝功能损害(Child-Pugh Class I)患者和中度肝功能损害(Child-Pugh Class II)患者中进行的药代动力学研究表明：塞来昔布的稳态AUC 较健康受试者分别增高为40%和180%。故在中度肝功能损害(Child-Pugh Class II)的患者中，塞来昔布每日推荐剂量应减少约50%。未在重度肝功能损害的患者中进行有关研究。不推荐在重度肝功能损害的患者中使用塞来昔布。(见[用法用量])　　肾功能不全：　　一项交叉设计的研究显示：在慢性肾功能不全的患者（肾小球滤过率（GFR）35-60ml/min）中，塞来昔布的AUC 较肾功能正常者减少约40%。没有发现GFR 和塞来昔布清除之间存在明显的相关。未在严重肾功能不全的患者中进行有关研究。（见[注意事项]-警告-进展期肾脏疾病）

西乐葆的研发历程

虽然NSAID已被临床广泛用于解热镇痛抗炎治疗，但直到19世纪70年代，人们才发现此类药物是通过抑制环氧化酶（COX），阻断前列腺素生成，而发挥药理作用的。这一发现者英国药理学家John Vane也因此获得了1982年诺贝尔医学奖。　　　　1991年，科学家们证实，人体内有两种不同的COX存在。COX-2在组织损伤后产生的，它介导合成的前列腺素导致机体发热、炎症和疼痛产生。而COX-1则维持细胞正常活性，具有保护胃肠黏膜、维持肾功能、维持血小板功能的作用。传统NSAID同时抑制两种COX，胃肠道不良反应多。1998年，首个选择性COX-2抑制剂塞来昔布（西乐葆）诞生。　　　　1998年12月，西乐葆获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准上市，治疗骨关节炎、类风湿关节炎，此后又获得了2岁以上儿童类风湿关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛和原发性痛经的适应症。　　　　2001年1月，西乐葆获得中国食品药品监督管理局（CFDA）的批准上市。　　　　2004年，全球第二个选择性COX-2抑制剂罗非昔布因心血管不良事件在美国撤市。2005年FDA召开顾问委员会会议评估NSAID心血管安全性。FDA认为，多数证据表明常规应用塞来昔布，或对高龄患者应用塞来昔布，心血管风险与非特异NSAIDs相似。顾问委员会以31:1的投票结果支持塞来昔布继续使用。　　　　2010年，柳叶刀杂志发表CONDOR研究结果，在骨关节炎和类风湿关节炎患者中比较塞来昔布与传统NSAID双氯芬酸联合质子泵抑制剂奥美拉唑的消化道安全性。揭示双氯芬酸加奥美拉唑组具有临床意义的胃肠道不良事件发生率是塞来昔布组的4倍。为塞来昔布消化道安全性提供了高质量的循证证据支持。

塞来昔布胶囊的药物相互作用

一般情况：　　当塞来昔布与有抑制P450 2C9 作用的药物同时服用时，会产生明显的药物相互作用。体外的研究提示：塞来昔布不是细胞色素P450 2C9，2C19 或 3A4 的抑制剂。　　临床研究发现：塞来昔布与氟康唑和锂之间有潜在明显药物相互作用。来自非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDs）)的经验提示：与速尿和血管紧张素转化酶抑制剂（ACE）抑制剂有潜在的相互作用。研究了塞来昔布在体内与优降糖，酮康唑，甲氨喋呤，苯妥英和甲苯磺丁脲的药代动力学和药效学，未发现有重要临床意义的药物相互作用。　　通常：　　塞来昔布主要经肝脏细胞色素P450 2C9 代谢。当塞来昔布与有抑制2C9 作用的药物同时服用时应加注意。　　体外研究表明：尽管塞来昔布不是P450 2D6 的底物但是其的抑制剂。所以其在体内有可能与需要经P450 2D6 代谢的药物发生相互作用。　　ACE－抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂：　　有报道提示非甾体抗炎药（NSAIDs）会减弱血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂的抗高血压作用。在同时服用ACE-抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂和塞来昔布胶囊的患者中要考虑这种药物相互作用。　　速尿：　　临床研究和上市后监测显示：非甾体抗炎药（NSAIDs）在一些患者中会降低速尿和噻嗪类利尿药物的促尿钠排泄作用。这与肾脏的前列腺素合成被抑制有关。　　阿司匹林：　　本品可以和低剂量的阿司匹林合用。然而与单独使用本品相比，同阿司匹林联合使用时胃肠道的溃疡和其他并发症的发生率会增加（见[临床试验]-特别研究- CLASS，[注意事项]- 警告–胃肠道（GI））影响 –消化道溃疡、出血和穿孔的风险和警告-心血管影响）。由于缺乏对血小板的作用，本品不能替代阿司匹林在预防心血管事件方面的治疗。　　氟康唑：　　同时服用氟康唑200mg 每日一次，塞来昔布的血药浓度升高两倍。这是由于塞来昔布经P450 2C9的代谢被抑制（见[药物代谢动力学]-代谢）。接受氟康唑治疗的患者应给予本品最低的推荐剂量。　　锂：　　在健康受试者中进行的研究表明：同时服用锂450mg 每日两次和本品200mg 每日两次的受试者中，锂稳态血浆浓度较单用锂的受试者升高了约17%。对接受锂治疗的患者在开始使用和停用本品时，须密切观察。　　甲氨喋呤：　　在一项类风湿关节炎患者服用甲氨喋呤的交叉设计的研究中，塞来昔布胶囊对甲氨喋呤的药代动力学无明显影响。　　华法林：　　接受华法林或其它类似药物治疗的患者，特别在开始服用本品的数天内或改变其剂量时，因为患者发生出血并发症的危险性增高，要监测患者的抗凝血活性。在一组每日服用2-5mg 华法林的健康受试者中研究了塞来昔布对华法林抗凝作用的影响。在这些受试者中，通过凝血酶原时间测定证明塞来昔布不影响华法林的抗凝作用。而据上市后用药经验的报道：合用塞来昔布和华法林的患者中（主要是老年人）会有因凝血酶原时间延长而导致出血事件发生。