恩格列净研究论文

恩格列净研究论文

对于很多糖尿病患者来说，可能不仅仅只是血糖高，往往还会有高血压、高血脂、高尿酸、肥胖、蛋白尿等多种代谢问题，而这些高危因素都会导致大血管和微血管发生病变，最终诱发心脑血管疾病。

那么有没有一类降糖药都能兼顾这些方面呢，答案是确实有，它就是新一代的 达格列净、恩格列净、坎格列净 。达格列净、恩格列净、坎格列净，这一类药物叫做 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂 。下面何药师先给大家讲一下这类药的降糖机制，否则大家不好理解。

正常情况下，人体每天有160-180g的葡萄糖经过肾小球的滤过进入到肾小管中，但是这些葡萄糖基本全部被重吸收。在肾小管中的葡萄糖，90%的就是通过肾小管细胞膜上的 钠-葡萄糖共转运蛋白2 重吸收回血液，10%的是通过 钠-葡萄糖共转运蛋白1 重吸收回血液。

人体的葡萄糖，在肾小管中是会被重吸收的，一般只有达到10mmol/L（肾糖阈）左右时，肾小管的重吸收能力达到极限，尿中才会出现葡萄糖。但是糖尿病患者就和正常人就不一样了，出于肾脏对过量葡萄糖排出的适应， 2型糖尿病患者的肾糖阈比正常人的要高。

通俗的讲就是正常人血糖达到10 就不会再被重吸收了，就会随尿排出，但是2型糖尿病人可能要到10几才不会被继续重吸收。这样一来，就使得 2型糖尿病患者重吸收葡萄糖进入血液循环的量增加，而排出的葡萄糖量减少，血糖升高。

而达格列净、恩格列净、坎格列净这一类药，正是通过 抑制钠-葡萄糖转运蛋白2或者是钠-葡萄糖转运蛋白1的作用，从而抑制葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖的排泄而发挥降血糖作用。 达格列净、恩格列净主要抑制抑制钠-葡萄糖转运蛋白2，而坎格列净则钠-葡萄糖转运蛋白2和1均抑制。

在全球范围内，已完成的多项临床研究对这类降糖药的安全性和有效性进行了评价，最终表明：达格列净、恩格列净、坎格列净这类药物能降低糖化血红蛋白0.5%-1%，幅度较大。减轻体重3-7斤，降低收缩压3-5mmHg，与胰岛素合用，能够降低胰岛素的用量约5.9-8.7单位/天。

这类降糖药的效果，与二甲双胍相当，优于西格列汀及格列齐特、格列美脲等这一类，有明显的的减重效果。另外更重要的是，它能降血压、降尿酸、减少尿蛋白排泄、降甘油三酯，同时能够升高高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇 ，但是低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值不升高。因此，对心血管具有较好的保护作用，可有效减少心梗、心衰、糖尿病肾病等的发生。

达格列净这类药物单独使用时，不增加低血糖风险，和胰岛素和格列XX类药物合用时可增加低血糖风险。这类药物的药理作用决定了， 对肾小球滤过率有一定的要求，需大于45或60以上 ，如果小于45后，降糖作用将会下降。

达格列净这类药物， 适合饮食、运动控制血糖不佳的2型糖尿病患者、吃二甲双胍胃肠道反应大不耐受的患者、以及具有心血管病高危因素的2型糖尿病患者。 也可以与其他口服降糖药或胰岛素合用。达格列净、恩格列净餐前餐后服用都可以，坎格列净需在第一餐前服用，都为长效降糖药，每日服用一次即可。

由于促进尿糖的排泄，主要的副作用是泌尿生殖道感染，多为轻、中度，抗感染治疗有效。 女性多发生在用药初始的4个月内，男性多在用药的第一年内。为避免感染的发生，半年内反复发生泌尿道感染的患者不推荐使用。并且在使用的第一个月，要注意观察感染的症状和体征，并注意卫生，多喝水，保持小便通畅。

聊一下今年医保谈判中我比较关注的品种——恒瑞篇

今天看到有人整理了2021年7月1日至2022年6月30日国内企业获批的品种，浏览了一下，想聊一下自己关注的品种，然后从拍脑袋的角度来看一下可能的价格。
      首先是我最关注的国内传统制药企业转型创新药的恒瑞，今年有3款创新药进入国谈，分别是SGLT-2靶点的恒格列净、CDK4/6抑制剂达尔西利和AR靶点的瑞维鲁胺。3款化药都是me too/me better类药物，都有可以对标的品种，所以其实还是比较好预测的。
      首先是恒格列净，SGLT-2类药物恩格列净集采了，AZ的达格列净为4.36元/片，辉瑞的艾托格列净是3.46元/片，今年的恒瑞列净价格会下探到3元以下吗，我感觉不无可能。
      达尔西利国内本来对标竞品是辉瑞的哌柏西利，但辉瑞始终不进医保，所以没有什么价格参考价值。不过哌柏西利是2018年7月31日获批的，今年对于辉瑞来说是倒数第二年了，如果今年不进医保，明年如果按独家品种来说，是最后的机会了。但这个品种我不知道齐鲁会不会动，国家专利登记平台上登记的专利到2023年1月9日到期。齐鲁的仿制药2020年12月就获批了，但是一直没有销售，不知道是不是在等专利。如果没有其他专利，明年就可以上市销售了。如果今年可以进医保，那明年销售就比较容易展开。不知道哌柏西利有两个企业上市，会不会走非独家药品竞价的通路，如果是进不进医保就不是辉瑞说了算。
      同靶点药物进医保的是礼来的阿贝西利，进入医保后价格是513.24元/14片/50mg，872.48元/14片/0.1g，1190元/14片/0.15g。推荐剂量是150mg，每日两次。剂量调整可以至100mg，每日两次，然后是50mg每日两次。达尔西利推荐剂量为150 mg，每日一次。连续服用21天，之后停药7天，28天为一个治疗周期。以28天为单位，阿贝西利单周期治疗费用是1190*4=4760元，达尔西利目前挂网价是13500元/21片/0.15g，单从价格上看存在最多存在50-70%的降价空间，但不知道恒瑞在推广过程中是否有赠药策略，所以实际降幅是多少还是要综合赠药策略之后来看(如果有)。
      瑞维鲁胺作为AR靶点的前列腺癌治疗药物，前辈很多价格都已经死在沙滩上了，不提已经集采了的阿比特龙，在医保里的还包括拜耳的达罗他胺7512元/120片/0.3g(2021年医保谈判品，适用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM- CRPC)成年患者，1个月的量)，强生的阿帕他胺，6600元/120片/60mg(2021年医保谈判品种，1.转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC)成年患者。2.有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)成年患者，1个月的量)，还有恩扎鲁胺、比卡鲁胺等。
      在不知道临床治疗数据的前提下，阿帕他胺和达罗他胺同一年医保谈判，在不考虑谈判人员谈判技巧的差异，阿帕他胺价格较低的原因可以解读为适应症患者人数更多。而恒瑞的的瑞维鲁胺获批的适应症为用于治疗高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)，从适应症人群来看比强生的阿帕他胺少。如果不考虑临床数据优劣性，月均治疗费用是不是可以在阿帕他胺和达罗他胺之间呢?或者由于是国产的创新药，肩负让国人用得起好药的职责，价格会更低一些呢，让我们拭目以待。我个人觉得价格可能会低于强生的阿帕他胺。
      最后就是续约和新增适应症的谈判了，PD-1单抗去年新适应症没谈，今年连着续约一起，不知道是否需要重新谈。但PD-1已经卷成了千层卷，什么样的价格感觉都在意料之内。但新产品感觉虽然都有参照，但即使进入医保，未来商业化的路也很难走。

前沿｜2型糖尿病 SGLT-2抑制剂类药物不会增加尿道感染的风险

已经有大量研究显示SGLT-2抑制剂类药物可能会增加生殖道感染的风险（主要是真菌）。在2015年FDA已经对所有SGLT2抑制剂类药物发出了有可能造成严重尿道感染的警告。可是最近的一样研究或许发现事情可能并不是这样。

这项近期发表在《Annals of Internal Medicine》的研究显示： SGLT-2抑制剂类药物作为初始治疗的2型糖尿病患者和DPP-4或者GLP-1抑制剂类药物作为初始治疗的2型糖尿病患者之间发生严重或不严重尿道感染的风险没有区别。

SGLT-2抑制剂包括：达格列净，卡格列净以及恩格列净等；

DPP-4抑制剂包括：维格列汀，西格列汀，沙格列汀等；

GLP-1抑制剂包括：百泌达，诺和力等。

这项研究和之前的一些研究结果一致， 2018年，来自瑞典的研究也指出，SGLT2抑制剂不会增加严重的尿道感染风险。而今年4月的一项研究也显示，虽然SGLT2抑制剂可能会使生殖器真菌感染的几率增加2.5倍左右，但是不会增加尿道感染的风险。

海上名医综合报道

参考资料：

1. Sodium–Glucose Cotransporter-2 Inhibitors and the Risk for Severe Urinary Tract Infections: A Population-Based Cohort Study

2. BMJ 2018;363:k4365

3. Lega, IC, Bronskill, SE, Campitelli, MA, et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors and risk of genital mycotic and urinary tract infection: A population‐based study of older women and men with diabetes. Diabetes Obes Metab. 2019; 1– 11.

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