心衰的医学期刊

心衰的医学期刊

心脏肥大是对心脏各种刺激的代偿反应，但在持续压力下，会导致心力衰竭。有研究表明，巨噬细胞在代偿性到失代偿性肥大转变中发挥重要作用，但其在心脏超负荷早期及心衰进展中的确切作用尚不明确。因此来自尼苏达大学医学院和密歇根大学的研究团队对此展开研究， 发现来自心脏自身的免疫细胞或许可以帮助我们对抗心力衰竭 。其研究成果以题为“Cardiac Resident Macrophages Prevent Fibrosis and Stimulate Angiogenesis“在线发表于《Circulation Research》（IF=17.367）杂志期刊。

首先研究人员通过质谱流式细胞（CyTOF）剖析了假性手术（Sham）以及TAC术后1周以及4周后的心脏非心肌免疫细胞亚群丰度。研究发现TAC术后1周小鼠的CD64+F4/80+mψs细胞富集最多，其次为单核细胞、树突状细胞、多型核白细胞（PMNs）以及B细胞（Fig 1. A-B）。CD11b+CD64+mψ细胞亚群表达不同水平的CX3CR1、CD206、MHC-II、CCR2和Lyve-1（Fig 1. C）。随后研究人员基于CD11b、CD6418、Timd4、CXC3CR1和CCR2进一步分析了驻留巨噬细胞（Res）和单核细胞衍生巨噬细胞（MoMF）变化，研究发现TAC术后1周，Res和MoMFs mψs占比显著升高，并在术后4周恢复至假性对照水平（Fig 1. D）。此外，基于CCR2和MHCII表达的圈门策略同样发现术后1周，CCR2-亚群表达占比增多（Fig 1. E)。 这些结果表明mψs细胞在心脏肥大性重塑过程的早期发挥重要作用。

Fig.1 CyTOF深度剖析压力过载引起的心脏免疫细胞重塑

为了进一步研究心脏mψs在心脏压力负荷早期时的响应，研究人员对4个假性手术和TAC术后1周小鼠的心脏免疫细胞进行了单细胞转录组测序，发现单核巨噬细胞对心脏负荷响应最强，其次为T细胞和B细胞（Fig 2）。

Fig.2 scRNA-seq剖析压力负荷引起的心脏免疫细胞表型

随后研究人员进一步分析了驻留及招募mψ细胞亚群的转录表达谱，发现Res Mψs和MoMFs间具有不同的细胞内在调控机制，比如Res mψs特异性表达Lyve1，CD163和CCl24，Timd4以及多种CC趋化因子配体；MoMFs细胞特异性表达Ccr2，MHC-II，Ccl5，Cxcl10，Ifit1、Il1b和纤维化介导基因Spp1、Thbs1和Fn1 等（Fig 3. A-C）。对调控差异基因的IPA分析发现，同MoMFs相比，Res Mψs中上游调控因子IL10RA、IL4、STAT3和IRF2通路激活，而IFNG、IRF3和IRF7调控基因下调（Fig 3. D）。

对假性手术和TAC术后小鼠样本的Mψs差异表达基因分析，TAC术后小鼠Res Mψs细胞Lyve1，Cd163， klf2、 klf4，AP-1转录因子（Jun，JunB，JunD），Fos 和 FosB，Nfκb，Ccr2、 Trem2、 cxcl10和 Lgals3基因表达上调（Fig 3. E）。差异表达基因的 IPA 分析预测了关键调节因子 NR1H2和NR1H3以及 STAT3和 STAT6信号的激活， IRF3和 IRF7以及 NFATC2，MYD88的抑制(Fig 3. F)。这些结果揭示了当心脏从适应性肥大状态过渡到心衰时，Res Mψs和 MoMF 中发生关键变化 。

Fig.3 心脏驻留细胞的基因表达特征

研究人员利用CD115抗体耗尽mψs，进一步研究了mψs在心脏压力超负荷引起的适应性肥大反应中的作用。通过荧光流式和质谱流式研究发现，注射CD115抗体的TAC术后小鼠心脏免疫细胞，尤其是心脏mψs细胞表达显著降低（Fig 4. B-C)。尽管Res  mψs细胞耗尽，但不会显著改变心脏压力超负荷引起的心肌肥大，射血分数和缩短分数（Fig 4. E）。

Fig.4 CD115介导心脏巨噬细胞耗竭

尽管mψs对心脏超负荷前期的肥大影响较小，但TAC术后mψs细胞中促炎细胞因子IL6和抗炎细胞因子IL10以及转化生长因子Tgfb1表达升高，表明整体免疫活化(Fig 5. A-B)。此外，Res  mψs细胞损耗会加重心脏的纤维化（Fig 5. C-D）。与假性手术组相比，TAC术后小鼠会表达更高水平与心脏纤维化发展相关的的细胞因子和生长因子（TGFβ、IL10），且TGFβ和IL10与肌成纤维细胞分化、肌成纤维细胞生长和胶原生成呈剂量依赖性关系(Fig 5. E-F)。这些结果表明 心脏mψs在缓解压力过载引起的纤维化中发挥着关键作用。

Fig.5 驻留巨噬细胞抑制心脏纤维化

TAC术后小鼠mψs 中检测血管内皮生长因子(Vegfa)的表达上调，且TAC术后能够增加心脏微血管密度，CD115抗体处理能够钝化微血管密度（Fig 6. A-B）。为了进一步研究mψs在微血管调节中的作用，研究人员将mψs与脐静脉血管内皮细胞(HUVECs)共培养，研究发现心脏mψs 能够刺激血管生成。

Fig.6 驻留巨噬细胞刺激血管生成

通过CCR2 KO和C57Bl/6j小鼠模型，研究人员进一步验证了MoMFs能够促进纤维化这一假设。尽管未观察到CD115抗体阻断对TAC术后1周小鼠心脏肥大及其功能的影响。但相比于C57Bl/6j小鼠，CCRO小鼠显示较低程度的纤维化，表明 MoMFs的促纤维化作用 （Fig 7. C-E）。此外，同时缺乏Res mψs和MoMF的CCR2KO小鼠未受纤维化影响，表明 MoMF是心脏纤维化的有力促进者，其过程最终取决于Res mψs对纤维化的抑制作用。

Fig.7 单核细胞巨噬细胞能够促进纤维化

最后研究人员检测了TAC术后6周的心功能以评估了α-CD115治疗后的长期响应。研究发现术后6周，免疫细胞数量（包括Res mψs以及MoMFs）变化没有显著差异，但TAC术后小鼠心肌细胞横截面积增大，纤维化程度较高，尤其是CD115抗体治疗TAC小鼠（Fig 8. C-F）， 表明Res mψs在心脏负荷早期预防心脏功能恶化和防止纤维化发展发挥重要作用。

Fig.7 巨噬细胞耗竭能够加速心衰发展

该研究中，研究人员结合了CyTOF，scRNA测序研究了心脏负荷早期免疫细胞的重构。研究鉴定了不同的mψs亚群，分析了其在心脏负荷早期的亚群丰度变化及基因表达差异，确定了Res m ψs以及MoMFs在心脏负荷早期 调节中的重要作用。随后研究人员通过阻断或基因敲除小鼠模型，将巨噬细胞耗竭，研究发现Res mψ s耗竭会导致心脏中血管的生成反应减弱，心脏的纤维化程度会增加。尽管后续巨噬细胞得以恢复，但是早期耗尽巨噬细胞的心脏依旧出现了心脏功能的降低和纤维化，说明心脏中的巨噬细胞在早期预防心力衰竭中就有着重要的作用。 该研究为更好地理解心脏巨噬细胞刺激和补偿调节机制以及心衰的靶向治疗提供了参考。

【参考文献】

Revelo X,  et al. Cardiac Resident Macrophages Prevent Fibrosis and Stimulate Angiogenesis.  Circ Res. 2021.

[左心耳封堵器移位致心衰,不幸?万幸!] 左心扩大

近日，广东省人民医院吴书林教授及其团队在JACC Cardiovascular Interventions发表了一篇左心耳封堵器脱落的病例。吴教授应“心在线”电话采访介绍了该病例的特点以及对临床医生有何指导意义。

病例介绍

病史

75岁男性，因“持续性房颤”入院。既往有高血压、冠心病病史。

诊疗经过

患者入院后，诊治医师针对患者病情进行了系统评估：由于血栓形成-卒中风险较高（CHA2DS2-VASc评分4分：高血压，年龄≥75岁，冠心病），同时存在抗凝禁忌（HASBLED评分4分：高血压，INR易变，高龄，肾功能不全），具备较好的经皮左心耳封堵术适应证。完善术前检查并于全麻状态下进行实施LAO方案，在X线透视和持续经食道超声引导下成功释放WATCHMAN左心耳封堵器（直径30 mm）（图1A），整个手术过程中患者血流动力学稳定，未出现特殊不良反应。

术后30天患者突发呼吸困难、当时诊断为急性左心衰，给予口服洋地黄和利尿剂等药物治疗后症状迅速缓解。术后45天随访，心脏超声显示二尖瓣腱索断裂（图1 B）、二尖瓣重度反流（图1 C），而在左心耳和心脏各腔室均未见封堵器（图1 D）。透视影像发现左心耳封堵器位于主动脉弓（图1 E）。使用可调弯消融导管改变该封堵器主轴方向使之朝向降主动脉，穿刺双侧股动脉并置入14-F鞘管，使用鹅颈圈套器（直径10～15 mm）成功取回该封堵器（图2），体外检查发现封堵器已完全内皮化（图3）。

图1：封堵器脱落导致二尖瓣重度反流

图2：使用可调弯消融导管和鹅颈圈套器取出封堵器

图3：取出的封堵器已完全内皮化

本例提示

本例为成功进行左心耳封堵后发生急性心衰，提示左心耳封堵器移位可能会导致二尖瓣机械损伤，引起急性二尖瓣功能障碍。随后患者心衰症状明显改善，可能是由于左心耳封堵器移位至主动脉弓从而减轻了左室流出道阻塞。此外，本例表明经皮介入措施取出移位封堵器是可行的，从而避免了外科干预处理。

特约采访INTERVIEW

1

心在线：先前针对动物模型的研究发现，切除LAA会影响左房顺应性，并进一步导致左室及左房充盈发生显著变化、影响心房功能。那么患者行左心耳封堵以后（尤其是心衰患者）会不会产生不利的影响？

吴书林教授

因为心脏外科手术、特别是经胸手术换瓣的患者，行迷宫术需要切除或结扎左心耳，一般不会影响左房充盈，不会影响左房收缩功能，但是会影响左心耳分泌的一些激素，特别是心房利钠肽，有可能产生一些不利影响。

左心耳通过分泌心房利钠肽和脑钠肽调节心脏容积，而充血性心衰是血栓-栓塞事件发生的高危因素，对心衰的患者置入左心耳封堵装置并不矛盾。已有文献介绍，与基线的心房利钠肽和脑钠肽水平相比，在左心耳封堵器植入后到出院前，患者的心房利钠肽和脑钠肽水平呈先增高后减低的趋势。但是，左心耳封堵装置植入后对心脏结构和功能的远期影响还需要进一步评估。

2

心在线：左心耳封堵器脱落的病例也偶尔见诸报道，通常多见于哪个部位？您认为哪些因素可能会导致封堵器脱落，如何避免？

吴书林教授

既往有报道左心耳封堵器脱落的病例，往往是脱落至左心房，然后通过二尖瓣到左心室。目前，国内外尚无封堵器脱落至主动脉弓的病例报告。我们这个病例非常特殊，通过左心室又脱落至主动脉，由于左室收缩力量较强，从而引起二尖瓣腱索断裂。

提示：① 临床医生按标准流程操作，植入封堵器的时候，需要测左心耳与左房的交界，根据口/颈部直径大小（即横切面直径）和左心耳的深度（纵切面直径）选择封堵器，严格参照左心耳封堵器各种指标的要求；② 定期复查超声心动图或者胸片，查看左房、左室及主动脉有无封堵器。通常是术后3天复查经胸超声心动图，术后30天复查经食道超声心动图。

3

心在线：本例患者脱落的左心耳封堵器通过心内科介入技术成功取出，哪些左心耳封堵器脱落后的情况需要外科干预？

吴书林教授

是否需要外科干预需要根据具体情况，如果脱落至左心房或左心室，就需要外科干预；如果冠脉介入或先心病介入医生水平有限，就只能通过外科干预。本例患者既幸运，又不幸，不幸的是引起二尖瓣腱索断裂，幸运的是脱落至主动脉弓，然后通过导管手术，使用抓捕器取出。

4

心在线：LAAO植入术后如何选择抗凝方案？NOAC是否可行（是否有这方面的研究或者报道）？

吴书林教授

来自临床研究的证据，在左心耳封堵器植入后主要有两种抗凝/栓策略。第一种，左心耳封堵装置植入后继续服用华法林和阿司匹林抗栓45天，维持INR值在治疗范围内；在第45天，复查经食道超声，如果封堵器周围的残余分流＜3 mm，则停用华法林，在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷75 mg连续口服半年；6个月后，单独使用阿司匹林进行抗栓治疗。第二种，氯吡格雷和阿司匹林连续服用半年，之后阿司匹林终身服用。

目前没有研究直接比较左心耳封堵器和新型口服抗凝药在房颤卒中预防方面的安全性和效果。

★ 心在线·特邀专家★

吴书林

主任医师，医学博士。广东省人民医院、广东省心血管病研究所所长，中山大学兼职教授，硕士生、博士生和博士后导师。任中国生物医学工程学会心律分会候任主任委员，中华医学会心电生理和起搏分会副主任委员，中华医学会心血管病学分会常委，中国医师协会心血管内科医师分会常委，广东省医学会心血管分会主任委员，广东省介入性心脏病学会副理事长，中华心血管病杂志编委，中华心律失常学杂志编委，中国介入心脏病学杂志编委，中国实用内科杂志常务编委，中国心脏起搏与心电生理杂志编委，中华医学杂志（中文版）编委，《岭南心血管病杂志》副主编等。

我国医疗质量水平与技术目前怎么样？

7月1日电 近日，人民健康在对浙医一院、浙医二院、浙江邵逸夫医院的调研中了解到，随着我国重点专科建设能力的不断提高，全国各地的医疗质量水平和技术能力呈现出“双提升”态势，中西部和城乡间的医疗水平实现了均衡发展。

“近年来，我国从医疗服务供给侧改革入手，一手抓医疗质量管理，提高医疗质量管理的规范化、科学化、专业化和精细化水平；另一手抓以提升医疗技术能力为核心的专科能力建设，医疗技术能力和医疗质量水平显著提升。”国家卫健委医政医管局副局长郭燕红向记者表示。

而浙江医疗水平的进步，正是全国医疗质量与技术双提升的具体缩影。浙江省卫生计生委副主任马伟杭向记者介绍，浙江省以临床重点专科能力建设、区域专病中心建设和县域医疗服务能力建设为重点，在政府主导、行业推动，以及医务人员的不懈努力下，整体提升了全省的医疗质量与技术能力。

医疗质量与技术双提升 先进专利发明引领国际

在“十二五”期间，中央财政累计投入60亿元，支持全国79个专业，314家医院的1231个临床重点专科建设，打造了一批综合实力强、技术优势明显的“国家队”。其中，浙江省有51个专科列入国家临床重点专科建设项目，人体器官移植、重大传染病救治、心血管疾病介入治疗、严重创伤和重症患者综合救治技术、肿瘤诊治技术等一批关键技术取得突破性发展，部分技术处于国际领先水平。

“器官移植是全球外科领域中的‘皇冠’，也是医院综合学科水平的重要体现。它不仅仅是一个专业的强大，而是带动了相关学科群、相关专业的提升。”郭燕红指出。

以肝移植为例，2017年我国全年完成肝脏移植手术4732例，其中公民逝世后器官捐献（CDCD）肝脏移植手术4138例，较2016年全年（3273例）同比增长26.43%。

浙医一院院长王伟林介绍，该院的器官活体肝脏移植技术已走出国门，两度帮助印度尼西亚国家开展了历史上首5例活体肝脏移植手术。他指出，我国肝移植患者术后1年、3年、5年的生存率分别为84%、75%、71%，与国际上的83%、76%、71%基本相当。而浙医一院的肝移植受体5年生存率为75.7%，已经高于国际水平。

与此同时，我国肝移植的平均等待时间也在明显缩短，目前平均等待时间为27.5天，远远少于美国的120天。

浙大一院团队赴印度尼西亚实施亲体肝移植

同时，随着我国近年来医疗技术的发展，老年人心衰的首要病因——心脏瓣膜疾病得到了有效救治。据统计，我国≥65周岁的老年人心脏瓣膜疾病发病率高达13%，约1/3重症患者1年内死亡。而浙医二院自主研发的微创主动脉瓣置换修复技术（TAVR技术），解决了高龄心脏瓣膜疾病患者“不敢”“不能”手术的问题。

传统开胸换瓣手术风险大、病人痛苦多，许多重危病人失去手术机会，浙医二院使用不开刀的方法进行瓣膜置换，累计开展300余例，手术量约占全国1/3，成为国内最大的经导管主动脉瓣置换手术中心。病人来自全国各地，最大年龄90岁，平均年龄79岁，1年生存率达91%，远高于国际大宗报道的75.8%-85.8%，相关经验现已纳入国际治疗指南。

浙医二院院长王建安在印度应用经导管主动脉瓣置换术成功救治一名重症患者

不仅如此，先进的微创技术在外科领域也发挥着重要作用。浙江大学医学院邵逸夫医院眼科教授姚玉峰首创的“姚氏法”深板层角膜移植术及组合器械，成功将角膜植片长期生存率从国际报道的18.0-72.7%提高到98.3%。通过这项技术，可以实现移植术后完全恢复角膜透明度、明显降低散光、提高术后视力，且移植术后无需使用抗排异药物，终身零排斥。因而被国际学术界命名并编入美国眼科专科医师教科书，在美国、日本及国内多家医院得到了推广应用。

美国眼科医生在邵逸夫医院学习姚氏法角膜移植

浙医三家医院在技术创新的同时，还带动了有自主知识产权的医疗设备的创新与发展。随着医疗技术的不断进步，医学的发展显现出“内科治疗外科化，外科治疗微创化”的趋势。

郭燕红对此指出，近年来，以个体化、微创为典型特点的现代医疗技术在临床广泛应用，创伤小、恢复快的特点使手术的适应症得到了扩展，也对患者快速的康复、健康功能的保留有非常大的促进作用，而我国微创技术已经覆盖几乎所有的外科领域和大部分内科领域，部分技术已经达到和引领国际先进水平。

加大对中西部地区和基层的支持 促进医疗水平均衡发展

尽管众多高精尖的新型医疗技术不断涌现，医疗质量水平逐步提升，但不容忽视的是，我国中西部和城乡间医疗水平不均衡的发展问题始终存在。

“中国太大了，省域之间、地区间、城乡间的差异比较大，而这种差异也体现在医疗服务能力上。”郭燕红指出，近年来国家通过专科能力建设，同时特别注重加大对中西部地区和基层的支持，填补了多项区域内技术空白,提高了中西部地区的重大疾病诊疗水平。

作为国内最大的心导管诊治中心之一，浙医二院研发了中国首个具有完全独立知识产权的经导管人工瓣膜，以及第二代可回收人工心脏瓣膜，并开展了国内多中心临床试验。现今技术和产品辐射到全国19个省市。其中，新疆维吾尔自治区人民医院在多方的支持下，现已可以开展经导管主动脉瓣置换术和逆向溶栓联合PCI术治疗急性ST段抬高性心肌梗死，填补了当地的技术空白。

此外，“宁夏、云南、甘肃等地在肿瘤治疗当中开展靶向治疗，使得当地老百姓不出省就可以接受到精准的肿瘤治疗方式和方法。”郭燕红说，中西部地区在填补技术空白和重大疾病的诊疗能力提升方面通过专科能力建设得到了均衡的发展。

马伟杭介绍，通过对医疗技术能力和医疗质量水平的双提升，浙江实现了医疗服务优质高效的目标。根据2016和2017年《国家医疗服务与质量安全报告》，浙江省医疗卫生服务机构患者门急诊死亡率、住院病人死亡率、抢救室死亡率、孕产妇死亡率、婴儿死亡率显著低于全国平均水平，急性心肌梗死、脑梗死、脑出血抢救成功率、康复率和恶性肿瘤治疗有效率显著高于全国平均水平，部分指标达到发达国家水平。

浙江医疗水平的进步正是全国医疗质量与技术双提升的具体缩影。近期，国际权威医学期刊《柳叶刀》对全球195个国家和地区医疗质量和可及性排名的结果显示，我国从2015年的第60名提高到2016年的第48名，短短一年间上升了12名，是全球进步幅度最大的国家之一。我国医疗技术能力和医疗质量水平显著提升,不仅仅惠及了国民的健康，而且也得到了国际的广泛认可与赞扬。

来自人民网

常吃头痛药却不看医生　可能越吃越痛、甚至造成心血管疾病

头痛的时候来一颗止痛药，甚至跟亲朋好友分享哪一种药比较有效，或是从日本大包小包的带回来分送。但其实对于天天治疗头痛的医师来说，这种作法有点小危险。三军总医院神经科部病房主任杨富吉说，其实如果是偶发性的头痛，吃药止痛是一种方法，但如果常常需要药物来止痛，还是需要看一下医师比较好。

杨富吉说，常见的止痛药多半属于「非类固醇消炎止痛药」（NSAIDs）， 而这类药物长时间过度使用，会增加血管收缩及心血管疾病的风险，尤其是有心脏冠状动脉病变的患者。

2016年，四大医学期刊之一的《英国医学期刊》（British Medical Journal, BMJ）刊登了一篇由欧盟执行委员会资助的研究，以荷兰、义大利、德国、英国4个国家的医疗资料库为基准，分析平均年龄77岁、超过8百万人的病例，发现在2周内使用NSAIDs的人，住院、心衰竭的风险增加19％。

包含常见的布洛芬（ibuprofen）、萘普生（Naproxen）、双氯芬酸（Diclofenac）等止痛药成分都显示有增加风险的可能。不过对于65岁以下、没有心血管相关疾病的健康成年人来说，偶尔吃一次止痛药并不会有太大的风险，只是有心脏疾病的人、年纪较大的人最好要避免。

而常见的止痛药如日本的EVE系列、伊普洛芬等，其实都属于这类的药物，在使用的时候最好要先咨询过药师或医师。

不过比起止痛药造成的心血管疾病风险，杨富吉更希望大家注意「药物过量使用头痛」（medication overuse headache）的问题。

「 每周吃止痛药的天数超过3天以上，或一个月使用药物超过10~15天以上，就表示药物使用量过多 ，可能会引发药物过量使用头痛。因为过度使用止痛药会让中枢神经变得更敏感，让中枢抑制疼痛的能力下降，反而更容易头痛，而且容易造成药物成瘾的问题。」杨富吉说。

而且因为非类固醇消炎止痛药会抑制身体分泌保护胃部黏膜的酵素，长期服用容易造成胃溃疡、胃痛的问题，头痛没治好，反而造成身体其他的伤害，不建议长期服用。

杨富吉说，其实头痛有很多其他的缓解方式，比如说紧缩型头痛，可以靠多休息、热敷、 *** 来缓解；即使是偏头痛，也有很多预防性的用药，让头痛不要这么常发作，像是 抗癫痫药物、抗忧郁药物、乙型阻断剂、钙离子阻断剂、肉毒杆菌注射治疗，还有最新的CGRP单株抗体注射治疗等。

而如果吃太多止痛药，反而会降低这些预防用药的效果，变成恶性循环。杨富吉说，「止痛药不是不能吃，但它只是其中一种方法，是暂时性的缓解，如果长期有头痛的困扰，或是止痛药吃再多都没办法解决头痛问题，还是寻求神经内科医师的协助会比较好。」

期刊小档案

《英国医学期刊》（British Medical Journal）是一份在全世界广受欢迎及阅读的同行评审性质的综合医学期刊。被誉为是「四大顶级医学期刊」之一，跟新英格兰医学杂志（NEJM）、刺胳针（Lancet）、美国医学会杂志（JAMA）并称。