甲睾酮医学杂志

甲睾酮医学杂志

] 甲睾酬作为雄激素类药物，临床适用于促进男性性器官及副性征的发育并维持其 正常功能；女性的机能性子宫出血及迁移性乳腺癌等。该酱族化合物同时也是制备美雄酬、 4-氯美雄酬等多种药物的重要中间体，市场应用十分广泛。
[0003] 现有技术W4-雄缔二酬（4-雄酱缔-3,17-二酬)为原料，分别采用W下两种方法 进行制备，具体为： (1)经17-位氯化、乙二醇保护3-位酬基、去17-位氯基、格氏加成、水解等反应制得 甲睾酬，其合成路线如下所示：
文献《甲睾酬的合成》（中国医药工业杂志，2005, 36, 385-386)采用上述技术方案制备 甲睾酬，合成过程中使用到剧毒品氯化钢、昂贵原料舰甲烧、危险品无水乙酸；其工艺路线 冗长、生产杂质多、需要通过柱色谱分离纯化、生产成本高，制备工艺不具备竞争优势。
[0004] (2)先对4-雄缔二酬的3-位酬基酸化保护，再进行17-位酬基格氏加成、水解反 应制得甲睾酬。其合成路线如下所示：
文献《甲睾酬的合成》（化学工程与装备，2009, 9, 136)采用上述技术方案制备甲睾酬。 与第（1)种方案相比，革出了剧毒品氯化钢、分别用四氨巧喃和一氯甲烧替代无水乙酸和舰 甲烧，降低了生产成本、操作安全性得到提高、总收率也由77%提升至80%，但该工艺路线的 酸化工序中仍存在反应不彻底、生成反应过头副产物、反应中需要使用到价格昂贵的催化 剂和原甲酸S乙醋致使成本较高等不足，酸化产物中含有约5%的4-雄缔二酬和约3%的 3-位和17位双酸化副产物；另外，由于下步格氏加成反应为忌水、忌醇(醇类溶剂含有活泼 氨，-OH上的氨会与格氏试剂)的反应，所有原料均需要严格控制水分和干燥失重。酸化产物 稳定性差，在略偏酸性条件和受热即可发生反应而变质。在酸化物制备过程中，蒸馈溶剂、 重结晶、干燥等多个操作过程都容易出现坏料事故。
阳0化]为了保证产品甲睾酬的纯度W及降低生产成本，生产过程中需要对酸化产物进行 精制处理、需要对双酸化副产物进行酸化回收处理得到4-雄缔二酬。
[0006] 甲睾酬的合成工艺中由于酸化反应不易控制，致使中间体酸化产物纯度不高。在 生产过程中需要对该中间体进行精制处理，W及为了降低生产成本需要对精制母液中的双 酸化副产物进行酸化处理才能被用于制备目标产物甲睾酬。

【发明内容】

[0007] 本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种甲睾酬的制备方法，本发明具 有反应选择性高、制备工艺的操作安全性高、生产成本低、收率高、适合工业规模化生产的 特点。本发明的合成路线如下所示：
本发明的方法具体包括W下步骤： (1)3-位酬基保护 将4-雄缔二酬投入预先制备好的混合溶液中进行酸化反应，反应完毕，将酸化反应液 加入到碳酸盐的水溶液中，加毕继续揽拌，抽滤，水洗得到酸化物湿料； (2) 17-位酬基格氏加成 将保护试剂加入甲苯中揽拌，投入上步反应湿料脱水，然后与格氏试剂进行格氏加成 反应； (3) 3-位酬基去保护和17 0 -位水解 格氏加成反应结束，将用水稀释的无机酸滴加入格氏加成反应液中，加毕继续水解保 温反应，反应结束，去除溶剂，抽滤、水洗、干燥、精制得到甲睾酬。
[000引反应步骤（1)中混合溶液为由乙酷氯和甲醇制备的溶液，4-雄缔二酬：乙酷氯：甲 醇的用量比为1:1~2:10~20(邑八/1111)。
[0009] 反应步骤（1)所述的混合溶液由下法制得：将甲醇降温至〇°C，揽拌下控温至0~ 5°C滴加乙酷氯，滴加完毕继续于0~5°C揽拌后得到所需混合溶液。
[0010] 反应步骤（1)所述的酸化反应温度为0~5°C。
[0011] 反应步骤（1)所述的碳酸盐为碳酸钢或酸钟。
[0012] 反应步骤（2)中的保护试剂为=乙胺或化晚。
[0013] 反应步骤（3 )中的无机酸为盐酸或硫酸。
[0014] 本发明的有益效果是： 1. 本发明酸化反应使用的原料价格低廉、反应选择性高，减少了酸化物精制工序和双 酸化副产物回收处理工序； 2. 本发明在格氏加成反应前采取加入保护试剂回流脱水方式，有效保证了格氏加成反 应的忌水反应条件和制备工艺的操作安全性，避免了坏料事故的发生； 3. 本发明具有反应选择性高、制备工艺的操作安全性高、生产成本低、收率高、适合工 业规模化生产的特点。
【具体实施方式】
[0015] W下用实例对本发明做举例说明，运些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但 应理解，运些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。
[0016] 实施例一 向反应瓶中投入400ml甲醇，揽拌降温至(TC,揽拌下控温至0~5°C滴加40g乙酷氯， 滴加完毕继续于0~5°C揽拌15分钟得到备用混合溶液。
[0017] 向上述混合溶液中投入40g的4-雄缔二酬进行酸化反应，于0~5°C揽拌反应5 小时。反应完毕，将所得酸化反应液加入到预先冷至0~5°C的100g碳酸钟溶解于3000ml 水的溶液中，加毕继续揽拌30分钟，抽滤，水洗得到61. 5酸化物湿料。 阳01引向反应瓶中加入18g仪屑、400ml四氨巧喃、舰粒，揽拌升温至40°C，开始于 40°C~45°C通入一氯甲烧直至仪屑全部反应完全，继续于40°C~45°C保温反应1小时，冷 却至10°CW下，得到格氏试剂； 将1. 5ml化晚加入400ml甲苯中，揽拌5分钟，投入上步反应所得到的61. 5酸化物湿 料，升温回流分水1小时至分净水分，冷却至20°C~25°C。将酸化物的甲苯溶液滴加入上述 格式试剂中，控制滴加温度l〇°C~15°C。加毕，继续于40°C~45°C保温反应24小时。反 应完毕，降温，于l〇°C~15°C滴加40ml水，再于10°C~15°C滴加入400ml甲醇，然后继续 于10°C~15°C滴加由60ml质量百分比浓度为36%的盐酸和120ml水配制的溶液，调抑值 为2~3。加毕升温，于50°C~55°C反应2小时。反应完全，降温至30°CW下，减压浓缩， 将浓缩残留糊状物加入预先冷至(TC~5°C的水中，继续揽拌0. 5小时，静置2小时W上，抽 滤，水洗至中性，干燥得到粗品。所得粗品再用乙酸乙醋脱色精制得到甲睾酬,HPLC 纯度98. 9%。
[0019] 实施例二 向反应瓶中投入800ml甲醇，揽拌降温至(TC,揽拌下控温至0~5°C滴加SOg乙酷氯， 滴加完毕继续于0~5°C揽拌30分钟得到备用混合溶液。
[0020] 向上述混合溶液中投入40g的4-雄缔二酬进行酸化反应，于0~5°C揽拌反应4. 5 小时。反应完毕，将所得酸化反应液加入到预先冷至0~5°C的IlOg碳酸钢溶解于4000ml 水的溶液中，加毕继续揽拌30分钟，抽滤，水洗得到61. 0酸化物湿料。
[0021] 向反应瓶中加入18g仪屑、400ml四氨巧喃、舰粒，揽拌升温至40°C，开始于 40°C~45°C通入一氯甲烧直至仪屑全部反应完全，继续于40°C~45°C保温反应1小时，冷 却至10°CW下，得到格氏试剂； 将1. 2mlS乙胺加入400ml甲苯中，揽拌5分钟，投入上步反应所得到的61. 5酸化物 湿料，升温回流分水1小时至分净水分，冷却至20°C~25°C。将酸化物的甲苯溶液滴加入 上述格式试剂中，控制滴加温度l〇°C~15°C。加毕，继续于40°C~45°C保温反应24小时。 反应完毕，降温，于l〇°C~15°C滴加40ml水，再于10°C~15°C滴加入400ml甲醇，然后继 续于10°C~15°C滴加由15ml质量百分比浓度为98%的硫酸和60ml水配制的溶液调抑值 为2~3。加毕升温，于50°C~55°C反应2小时。反应完全，降温至30°CW下，减压浓缩， 将浓缩残留糊状物加入预先冷至(TC~5°C的水中，继续揽拌0. 5小时，静置2小时W上，抽 滤，水洗至中性，干燥得到粗品。所得粗品再用乙酸乙醋脱色精制得到甲睾酬33.9g，HPLC 纯度99.0%。
【主权项】
1. 一种甲睾酮的制备方法，包括如下步骤：该合成路线由以下步骤构成： (1) 3-位酮基保护 将4-雄烯二酮投入预先制备好的混合溶液中进行醚化反应，反应完毕，将醚化反应液 加入到碳酸盐的水溶液中，加毕继续搅拌，抽滤，水洗得到醚化物湿料； (2) 17-位酮基格氏加成 将保护试剂加入甲苯中搅拌，投入上步反应湿料脱水，然后与格氏试剂进行格氏加成 反应； (3) 3-位酮基去保护和17β-位水解 格氏加成反应结束，将用水稀释的无机酸滴加入格氏加成反应液中，加毕继续水解保 温反应，反应结束，去除溶剂，抽滤、水洗、干燥、精制得到甲睾酮； 其特征在于：其中反应步骤（1)中混合溶液为由乙酰氯和甲醇制备的溶液，4-雄烯二 酮：乙酰氯：甲醇的用量比为1:1~2:10~20(g/g/ml)。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应步骤（1)所述的混合溶液由下法制 得：将甲醇降温至〇°C，搅拌下控温至0~5°C滴加乙酰氯，滴加完毕继续于0~5°C搅拌后 得到所需混合溶液。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应步骤（1)所述的醚化反应温度为 0 ~5。。。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应步骤（1)所述的碳酸盐为碳酸钠或 碳酸钾。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应步骤（2)中的中的保护试剂为三乙 胺或吡啶。6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应步骤（3)中的无机酸为盐酸或硫 酸。
【专利摘要】本发明提供一种甲睾酮的制备方法，是以4-雄烯二酮为原料，依次经3-位酮基保护反应、格氏加成反应、3-位酮基去保护和17-位水解反应进行制备。本发明工艺具有反应选择性高、制备工艺的操作安全性高、工业化操作简便并易于实现、生产成本低、收率高、适合工业规模化生产的特

2019天津医考-执业药师《西药综》每日一练（2019.7.29）

2019执业药师《药学综合知识与技能》每日冲刺

1. 运动员参赛时禁用的药品是

A.雷尼替丁

B.人促红素

C.氨氯地平

D.多潘立酮

E.青霉素

2. 下列药品中，应该贮存在棕色玻璃瓶内的是

A.硫酸镁

B.硫糖铝片

C.狂犬疫苗

D.硝酸甘油片

E.脂肪乳

3. 不能受潮的药物是

A.叶酸

B.维生素D

C.碘化钾片

D.鱼肝油乳

E.布洛芬胶囊

4. 会使运动员情绪高涨、斗志昂扬，还能产生欣快感，能忍受竞技造成的伤痛，并提高攻击力的药物是

A.异戊巴比妥

B.可卡因

C.阿米替林

D.利血平

E.艾司唑仑

5. 在药物信息(MI)源中，文献资料的数量最大的是

A.数据库

B.互联网站

C.一级信息源

D.二级信息源

E.三级信息源

6. 下列药物信息源中，归属于一级文献资料的是

A.新编药物学

B.中国药学杂志

C.中国药学文摘

D.中国药学年鉴

E.中国药典临床用药须知

7. 下列为二级信息源的药学文献的是

A.中国药学文摘

B.药学杂志

C.药物信息手册

D.中国国家处方集

E.中国药典

8. Medline数据库的学术资源提供和服务的承担机构是

A.中国科学院图书馆

B.美国医院药师协会

C.美国医学经济公司

D.美国国立医学图书馆

E.英国皇家药学会药学出版社

9. 《中国药典》2015年版分为几部

A.一部

B.二部

C.三部

D.四部

E.五部

10. 欲了解更多的药品不良反应信息，可优先查阅的文献是

A.《中国国家处方集》

B.《中华人民共和国药典》

C.《新编药物学》

D.《梅氏药物副作用》

E.《马丁代尔药物大典》

【 参考答案及解析 】

1、【答案】B。解析：兴奋剂包括：①蛋白同化激素，如甲睾酮、苯丙酸诺龙等;②肽类激素，如人生长激素、人促红素(EPO)或重组人促红素(rhE-PO)、促性腺激素等;③麻醉药品，如可待因、哌替啶、芬太尼等;④精神刺激剂，如可卡因;⑤药品类易制毒化学品，如麻黄碱;⑥其他，如β受体拮抗剂、利尿药。

2、【答案】D。解析：应该贮存在棕色玻璃瓶内的药品是易受光线影响而变质的药品。A.硫酸镁--易风化;B.硫糖铝片--不能受潮;C.狂犬疫苗--需冷链;D.硝酸甘油片--需避光;E.脂肪乳--不宜冷冻。

3、【答案】C。解析：注意对教材中不能受潮药物举例的掌握和熟悉。

4、【答案】B。解析：精神刺激剂如可卡因会使运动员情绪高涨、斗志昂扬，还能产生欣快感，能忍受竞技造成的伤痛，并提高攻击力。但用量大时会出现中毒症状，如呼吸快而浅、血压上升等，严重时会因呼吸麻痹而死亡。

5、【答案】C。解析：一级信息源的数量最大，是指导循证医学实践的基础。

6、【答案】B。解析：期刊杂志是主要的一级信息源。

7、【答案】A。解析：二级信息源是为数据库中的该研究文献建立的专业索引工具，也是获取一级文献的门户。它包括索引服务，对每一篇文献提供引文、文摘的概要。

8、【答案】D。解析：Pubmed系统Medline数据库(http：//pubmed)。美国国立医学图书馆的Medline数据库收录了1966年以来70多个国家、4500多种生物医学期刊的题录和文摘。Medline数据库收录的内容涉及基础医学、临床医药学、营养卫生、医学保健等多个学科领域。它的检索功能强大、快捷、方便。

9、【答案】D。解析：《中华人民共和国药典)2015年版分四部出版，一部为中药，二部为化学药，三部为生物制品，四部为总则。内容主要包括凡例、标准正文、通则等。

10、【答案】D。解析：《梅氏药物副作用》(Meyler's Side Effects of Drugs)由Elsevier出版公司出版，每4年更新1次。该书按照药物分类编写，提供对各国药品不良事件文献的汇总和分析性评论。

2021医学基础知识试题-诊断学试题解析（2021.11.25）

1.下列属于功能性便秘的原因的是：

A.痔疮

B.截瘫

C.肠易激综合征

D.吗啡副作用

2. 下列哪种疾病可能会引起肝细胞性黄疸：

A.肝内胆管结石

B.病毒性肝炎

C.新生儿溶血

D.胆总管结石

3. 胆汁淤积性黄疸的患者，检查时不会见到的是：

A.皮肤黄染较轻，呈浅柠檬色

B.皮肤瘙痒

C.粪便颜色变浅，呈白陶土色

D.尿胆原缺如

4. 风湿性关节炎的患者可表现为：

A.全身发热

B.晨僵

C.病变关节发生畸形

D.病变关节出现红、肿、热、痛

5. 关于血尿的描述哪一项是错误的：

A.尿液镜检每高倍视野有红细胞3个以上称为镜下血尿

B.尿三杯试验第三杯含血尿表示病变在肾小球

C.几乎所有急性肾炎均有血尿

D.运动性血尿是肾小球滤过膜暂时性变化引起

6. 下列哪种疾病不会引起腰背痛：

A.椎间盘突出

B.输尿管结石

C.肝硬化代偿期

D.肾脏肿瘤

【 参考答案及解析 】

1.【答案】C。解析：(1)本题考查诊断学-常见症状-便秘的知识点。(2)便秘按照病因不同可以分为功能性便秘和器质性便秘。功能性便秘常见的原因有：①进食量少、食物缺乏纤维素或水分不足，对结肠运动的刺激减少;②因工作紧张、生活节奏过快、工作性质和时间变化、精神因素等干扰了正常的排便习惯;③结肠运动功能紊乱，常见于肠易激综合征，系由结肠及乙状结肠痉挛引起，部分病人可表现为便秘与腹泻交替(故C对);④腹肌及盆腔肌张力差，排便推动力不足，难以将粪便排出体外;⑤滥用泻药，形成药物依赖，造成便秘等。器质性便秘常见的原因有：①直肠与肛门病变引起肛门括约肌痉挛、排便疼痛，造成惧怕排便，如寿疮、肛裂、肛周脓肿和溃疡、直肠炎等(故A错);②局部病变导致排便无力，如大量腹腔积液、膈肌麻痹、系统性硬化症、肌营养不良等;③结肠完全或不完全性梗阻，如结肠恶性肿瘤、Crohn病、先天性巨结肠，各种原因引起的肠粘连、肠扭转、肠套叠等;④腹腔或盆腔内肿瘤压迫，如子宫肌瘤;⑤全身性疾病使肠肌松弛、排便无力，如尿毒症、糖尿病、甲状腺功能减退症、脑血管意外、截瘫、多发性硬化、皮肌炎等(故B错);⑥药物副作用，如应用吗啡类药、抗胆碱能药、钙通道阻滞剂、神经阻滞剂、镇静剂、抗抑郁药以及含钙、铝的制酸剂等使肠肌松弛引起便秘(故D错)。综上所述，本题选择C。

2.【答案】B。解析：(1)本题考查诊断学-常见症状-黄疸的知识点。(2)黄疸按照病因不同主要分为溶血性黄疸、肝细胞性黄疸和胆汁淤积性黄疸。溶血性黄疽常见病因有：①先天性溶血性贫血，如海洋性贫血、遗传性球形红细胞增多症;②后天性获得性溶血性贫血，如自身免疫性溶血性贫血、新生儿溶血、不同血型输血后的溶血以及蚕豆病、伯氨喹、蛇毒、毒蕈、阵发性睡眠性血红蛋白尿等引起的溶血(故C错)。肝细胞性黄疽多由各种致肝细胞严重损害的疾病引起，如病毒性肝炎、肝硬化、中毒性肝炎、钩端螺旋体病、败血症等(故B对)。胆汁淤积可分为肝内性和肝外性。肝内性又可分为肝内阻塞性胆汁淤积和肝内胆汁淤积，前者见于肝内泥沙样结石、癌栓、寄生虫病(故A错)。后者见于病毒性肝炎、药物性胆汁淤积(如氯丙嗪、甲睾酮、避孕药等)、原发性胆汁性肝硬化、妊娠期肝内胆汁淤积症等。肝外性胆汁淤积可由胆总管结石、狭窄、炎性水肿、肿瘤及蛔虫等阻塞所引起(故D错)。综上所述，本题选择B。

3.【答案】A。解析：(1)该题考查的是诊断学-常见症状-胆汁淤积性黄疸的知识点。(2)胆汁淤积性黄疸一般皮肤黏膜呈暗黄色，胆道完全阻塞者颜色呈深黄色，甚至呈黄绿色(故A对)，并伴有皮肤瘙痒及心动过缓(故B错)，尿色深，粪便颜色变浅或呈白陶土色(故C错)。实验室检查血清CB增加为主，尿胆红素试验阳性。因肠肝循环途径被阻断，故尿胆原及粪胆原减少或缺如(故D错)。综上所述，本题选择A。

4.【答案】D。解析：(1)本题考查诊断学-常见症状-关节痛的知识点。(2)风湿性关节炎和类风湿关节炎的特点需要鉴别。风湿性关节炎起病急剧。常为链球菌感染后出现，以膝、踝、肩和髋关节多见。病变关节出现红、肿、热、痛，呈游走性，肿胀时间短，消失快，常在1至6周内自然消肿，不留下关节僵直和畸形改变(故D对)。类风湿关节炎多由一个关节起病，以手中指指间关节首发疼痛。继而出现其他指间关节和腕关节的肿胀疼痛。也可累及踝、膝和髋关节，常对称。病变关节活动受限，晨僵(故B错)。可伴有全身发热(故A错)。晚期常因关节附近肌肉萎缩、关节软骨增生而出现畸形(故C错)。综上所述，本题选择D。

5.【答案】B。解析：(1)该题考查的是诊断学-常见症状-血尿的知识点。(2)血尿包括镜下血尿和肉眼血尿，前者是指尿色正常，须经显微镜检查方能确定，通常离心沉淀后的尿液镜检每高倍视野有红细胞3个以上(故A对);后者是指尿呈洗肉水色或血色，肉眼即可见的血尿。血尿是泌尿系统疾病最常见的症状之一，绝大多数的血尿是由泌尿系统疾病引起，肾小球疾病如急、慢性肾小球肾炎(故C对)、IgA肾病、遗传性肾炎和薄基底膜肾病;各种间质性肾炎、尿路感染、泌尿系统结石、结核、肿瘤、多囊肾、血管异常等。除此之外，全身性疾病或泌尿系统邻近器官病变也会引起血尿。平时运动量小的健康人，突然加大运动量，由于肾小球滤过膜暂时性变化，可出现运动性血尿(故D对)。尿三杯试验中，如起始段血尿提示病变在尿道;终末段血尿提示出血部位在膀胱颈部，三角区或后尿道的前列腺和精囊腺;三段尿均呈红色即全程血尿，提示血尿来自肾脏或输尿管(故B错)。综上所述，本题选择B。

6.【答案】C。解析：(1)该题考查的是诊断学-常见症状-腰背痛的知识点。(2)腰背痛的病因与发生机制复杂多样，按引起腰背痛的病因可分为五大类：①外伤性：见于急性或慢性损伤所致的腰椎骨折、脱位或腰肌软组织损伤;②炎症性：见于感染性或无菌性炎症所致;③退行性变：脊柱退变包括纤维环及髓核组织退变。如过度活动、经常处于负重状态，则髓核易于脱出。前后纵韧带、小关节随椎体松动移位，引起韧带骨膜下出血，微血肿机化，骨化形成骨刺。髓核突出和骨刺可压迫或刺激神经引起疼痛;④先天性疾病：常见有隐性脊柱裂、腰椎骶化或骶椎腰化、漂浮棘突、发育性椎管狭窄和椎体畸形等;⑤肿瘤性疾病：原发性或转移性肿瘤对胸腰椎及软组织的侵犯(故D错)。按引起腰背痛的原发病部位可分为四大类：①脊椎疾病：如脊椎骨折、椎间盘突出、增生性脊柱炎、感染性脊柱炎、脊椎肿瘤、先天性畸形等(故A错);②脊柱旁软组织疾病：如腰肌劳损、腰肌纤维组织炎、风湿性多肌炎;③脊神经根病变：如脊髓压迫症、急性脊髓炎、腰骶神经炎、颈椎炎;④内脏疾病：呼吸系统疾病如肺胸膜病变引起上背部疼痛;泌尿系统疾病如肾输尿管结石、炎症(故B错);盆腔、直肠、前列腺及子宫附件炎症均可引起放射性腰背部疼痛。肝硬化代偿期一般不会引起腰背痛，肝硬化中晚期偶见腰背痛(故C对)。综上所述，本题选择C。