从碱性土壤中分离得到一株高产碱性果胶酶的菌株S-2,对该菌株进行形态特征和生理生化鉴定,确定其为革兰氏阳性,杆菌,有芽孢;并用16SrDNA方法分析,该菌株与吉氏芽孢杆菌DSM 8722（Bacillus gibsonii DSM 8722）的序列相似性为99%,因而鉴定其为吉氏芽孢杆菌（Bacillus gibsonii）。 对吉氏芽孢杆菌（Bacillus gibsonii）S-2菌株产碱性果胶酶的固态发酵条件优化表明:甜菜渣是最适碳源和酶的诱导物,酵母膏为最适氮源;最佳固体培养基的组成为:甜菜渣5g,酵母膏 30mg,MgSO4·7H2O 27mg,水15mL;对吉氏芽孢杆菌（Bacillus gibsonii）S-2的培养条件进行优化的结果为:种龄为24h,接种量2ml,培养温度35℃,发酵周期48h。在此条件下产酶率为3700u/g。 对发酵后酶的提取工艺研究表明:用30倍体积的的Na2
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正常腰椎间盘是由纤维环、髓核及软骨板构成。人体椎间盘髓核是一个高度含水的组织，水分占80%～90%；干性成分中，蛋白多糖占65%，胶原约占25%，胶原纤维无定向排列成一疏松的立体网络。纤维环中水分占60%～70%；干性成分中，蛋白多糖占20%，胶原占60%。椎间盘内主要含有Ⅰ型和Ⅱ型胶原分子，从纤维环的外层到内层，胶原构成由Ⅰ型逐渐变为Ⅱ型。Ⅰ型胶原提供纤维环的张力强度，Ⅱ型胶原提供承受压力强度。当腰椎间盘突出时，髓核中的水分含量下降，胶原含量可达60%或更高。Bromley等〔5〕用狗进行的实验认为：胶原酶注入盘内剂量达400u～500u时，有纤维环内缘的轻微溶解，超过这个剂量溶解作用将增加，但也只是纤维环内缘的溶解，注入胶原酶2w之后溶解程度不再增加。孙磊等〔6〕将胶原酶注入兔椎间盘内后观察到：胶原酶注入盘内24h，可见髓核结构破坏；1w后髓核浓缩，纤维组织增生；2w时椎间盘髓核结构界线不清；4w时椎间隙狭窄，髓核结构消失。被纤维软骨替代，但纤维环的外层胶原纤维结构无变化。Sussman(1968)〔4〕首先提出并证明胶原酶可以溶解术中切取的人体椎间盘组织，证明胶原酶能迅速地、选择性地溶解髓核和纤维环中的胶原纤维。Sussman(1975)〔7〕进行的毒性试验表明：胶原酶行盘内、静脉内、腹腔内、脊柱旁及硬膜外注射有相当大的安全范围，胶原酶对透明软骨、骨及成熟的纤维组织如前、后纵韧带作用极小，对硬脊膜、马尾神经等接触也不会造成损害，腰神经根等神经实质对胶原酶不敏感，但认为胶原酶鞘内注射可引起严重的并发症。3 胶原酶用于腰椎间盘突出症治疗中的若干问题 胶原酶治疗机理 胶原蛋白水解酶(collagenase，简称胶原酶)，其化学本质是蛋白质，是一种有催化作用的高度特异性生物催化剂，是唯一能作用于胶原组织螺旋结构的酶，能在生理pH值及温度条件下水解天然胶原纤维。人体内源性胶原酶与胶原分子在细胞内共同合成，以酶原的方式处于潜伏状态〔8〕。当椎间盘内环境改变或受到机械作用时，椎间盘纤维细胞崩解，酶激活物进入基质激活处于酶原状态的胶原酶，使其具有生物活性，胶原纤维出现降解。降解的结果引起椎间盘本身出现自溶，使纤维环强度下降，出现裂隙或破裂，并引起相应的临床症状。当外源性胶原酶以酶原的形式大量注入病变的椎间盘，便被其中的酶激活物激活。胶原酶被激活后作用于胶原分子的全部3条α-链，距氨基酸端的3/4处，将胶原分子水解为3/4和1/4两个片段，使之溶解度增加，易解链变性被其他 蛋白酶水解〔9〕，最终降解为相关的氨基酸，被血浆中和吸收。由于椎间盘的总体积明显缩小，从而使突出物减小或消失，对神经组织的压迫得以缓解或消除，临床症状得以改善或消失。 胶原酶治疗对象选择 对胶原酶治疗对象的选择至今仍缺乏统一认识，国内外至今尚无统一标准，如何选择病例，提高治疗效果，是有待进一步探索和研究的课题。有作者〔10〕提出对椎间盘向侧后方突出大于10mm，椎间盘突出伴钙化、伴侧隐窝狭窄等均可列为适应症。目前国内多数学者比较一致认定的是：单侧腰腿痛有明显神经根压迫症状；经系统保守治疗无效者。凡伴有过敏体质、马尾综合征、代谢性疾病、椎间盘炎或椎间盘感染、心理变态、腰椎管狭窄或脊椎滑脱、非椎间盘源性腿腰痛、孕妇及14岁以下儿童、突出物游离于腰椎管内及突出物已钙化或骨化者均不宜列为治疗选择。适应症的选择恰当与否，直接关系治疗效果，故此笔者认为对治疗对象应慎重选择，不宜过宽。 胶原酶治疗方法 目前临床上主要有以下5种方法：(1)经皮斜刺或侧方直刺椎间盘(盘内)注射法。此法是经典注射法，适用于各种类型的椎间盘突出，尤其适用于椎间盘膨出、中央型突出或偏斜不重者。其穿刺途径安全，定位客观，精确可靠，效果确实，但操作要求准确。笔者主要采用此法，我们认为此法具有针对性强，直接溶解胶原纤维的作用。(2)经皮椎间孔硬膜外侧隐窝突出物局部(盘外)注射法。此法适于突出物偏向一侧，而且突向神经根管，临床有神经根刺激症状者。此法针对突出物，准确性要求高，术中需造影确定，效果可靠。(3)经椎板外切迹或小关节内缘行硬膜外侧隐窝穿刺法。此法系盘外注射的改进法，由宋文阁等〔11〕提出并应用于临床。此法进路骨性标志清楚，定点明确，进针角度和方向固定，可变范围小，但其应用时间较短，目前临床报道较少。(4)经皮棘突旁硬膜外注射法。它是经椎板间隙利用硬膜外套管注射法。适用于多间隙突出或老年体弱有明显骨质增生并有骨桥形成者。在操作时需在最高位间隙穿刺插管，并将硬膜外导管送到最低突出间隙，边退管边向突出区域注药。此法简单、安全，但效果不如其他方法 。(5)经皮切吸与胶原酶注射联合法。此法是先将椎间盘髓核组织吸出，使椎间盘内压力降低并有一定空隙，再注入胶原酶，使药液均匀地渗透到纤维环部，髓核及纤维环得到充分溶解。但其操作复杂，外套管针较粗，创伤相对较大。目前国外均采用盘内法注射，国内盘内、盘外均有使用。 胶原酶临床疗效及与手术疗效对比 目前国内报道胶原酶治疗优良率在60%～84%，有效率在83%～96%。笔者治疗25例，优良率为74%，有效率为92%，基本上报道一致。经过比较，盘内法与盘外法治疗疗效并无明显差异。Weinstein(1986)〔12〕将胶原酶注射与手术组进行了详细比较，其结果为：化学溶核组治疗后近期疼痛缓解者为51%，手术组为41%；3个月后疼痛缓解者化学溶核组为75%，手术组为70%；1年后化学溶核组为86%，手术组为80%；2年以上无需其他治疗者分别为86%与88%。治疗后第一年度复发率化学溶核组12%，手术组18%；10年后化学溶核组为32%，手术组为39%，需再次手术。治疗后短期感觉良好，恢复工作者化学溶核组为90%，手术组87%。根据比较，化学溶核组的有效率高于手术组，而复发率却低于手术组。化学溶核术显得更为优越。 胶原酶治疗的副反应与并发症 副反应 ①疼痛反应。一般在治疗后3～10天疼痛可比治疗前加重，但笔者体会往往多在注药后1～2h后即开始出现疼痛加重。其原因是胶原酶的注入增加了盘内容积，同时胶原纤维在胶原酶作用下出现降解。导致椎间盘内容物增加，使盘内压升高及降解过程中的化学刺激反应，窦椎神经受到激惹后出现的〔13〕。 ②尿潴留和肠麻痹。是由于盘内压力增高后窦椎神经受到激惹引起植物神经功能紊乱所致〔13〕。 ③脊柱失稳性腰背痛。椎间盘溶解后椎间隙变窄，小关节将出现重叠，对窦返神经的刺激，出现反射性腰背部不适和疼痛。 并发症 ①过敏反应。胶原酶作为一种生物制剂，存在过敏反应的可能。杨述华等〔14〕报道1例二次注射发生过敏反应；谢国华等〔15〕报道1例于注射后8h出现过敏性休克。 ②椎间隙感染。主要表现为腰肌痉挛，腰痛加剧，有深压痛，白细胞计数和分类可正常或升高，血沉增快。高翔等〔16〕报道1例椎间隙感染。 ③神经损伤。多为穿刺针刺伤脊神经根或穿刺过程中误伤脊膜或神经外膜，高浓度胶原酶使神经根发生脱水、变性，一旦误入蛛网膜下腔，轻者出现化学性脑膜炎，重者可发生截瘫。高翔等〔16〕报道2例神经损伤致腓骨长、短肌瘫疾，经治疗后一个月恢复。汤华丰等〔17〕报道全麻下2例产生腰神经根症状，半年后随访尚未完全恢复。鞠作金等〔18〕报道1例出现化学性脑膜炎及严重的神经根损伤，术后1年随访肌力仍未完全恢复。 ④继发性腰椎管狭窄。 尚未解决的问题 胶原酶用量问题 目前报道盘外注射胶原酶用量基本一致，都为1200u；但盘内注射用量尚未完全统一，各家报道有400u、600u、1200u三种规格。另外，椎间盘病变程度与所用胶原酶剂量问题尚未达成统一标准。 有关造影剂使用问题 目前盘外注射一致使用造影剂进行定位，而盘内注射定位时是否非要使用造影剂问题并未达成一致，各家观点不一。临床上有单纯靠腰椎正、侧位定位的，也有在此基础上注射造影剂行椎间盘造影定位。另外，造影剂是否对胶原酶的溶解作用产生影响这一问题仍未见有系统研究报道。 副作用和并发症问题 如何有效地预防和治疗胶原酶注射产生的副反应及并发症，目前尚未达成一致的方案。另外，对所有治疗的病例进行系统、完整的CT及X线复查结果方面，仍未见有完整、准确的临床报道。 综上所述，只要严格掌握适应症以及正确熟练的操作方法，胶原酶注射溶解术不失为一种有效的治疗方法。且疗效与手术治疗无明显差异。它住院时间短、操作较简单、并发症少、痛苦小、病人负担较轻且安全有效，即使失败也不影响再次手术，为腰椎间盘突出症增加了一种可供选择的治疗方法。相信随着胶原酶基础研究的不断深入及临床应用的进一步开展，胶原酶注射法必将成为继传统保守治疗之后首选的治疗方法，值得临床推广应用。参考文献1 Mixter WJ,Barr of the intervertebral disc with involvement of the spinal Eng J Med,1934,211:2102 Hirsh on the pathology of low back Bone Joint Surg,1959,41B:2373 Smith dissolution of the nucleus pulposus in (2):1374 Sussman clisolysis with Natal Med Assoc 60(may),1968:1845 Bromely JW,Varma AJ,et evaluation of collagenase injection for herniated lumbar 孙 磊，宁志杰，王培杰，等.胶原酶椎间盘内注射后的形态观察.中国矫形外科杂志，1997，4(5)：3947 Sussman NeuroSurg,1975,42:389～3958 张昌疑.主编.生物化学.第2版.人民卫生出版社，1984：85～1169 Smith of York:Mc Graw-Hill,1983:22310 王执民，王义清，吴智群，等.注射胶原酶治疗腰椎间盘突出症的临床应用研究.实用放射学杂志，1997，13(8)：458～46011 宋文阁，傅志俭，马 玲，等.硬膜外腔侧隐窝穿刺的研究.中华麻科学杂志，1998，18(4)：25012 Weinstein JN,Lehman TR,Hejna versus open discectomy-a ten year follow-up Orthop,1986,206:5013 刘 伟，杨 华，雷云坤，等.注射用胶原酶治疗腰椎间盘脱出症疗效及影像学分析.云南医药，1999，20(1)：29～3014 杨述华，杜靖远，罗怀灿，等.化学溶核术治疗椎间盘突出症的临床研究.中华骨科杂志，1996，16(7)：415～41715 谢国华，蒋慧娟.胶原酶盘内注射治疗腰椎间盘突出症.江苏中医，1999，20(2)：3216 高 翔，李加坤.胶原酶注射治疗腰椎间盘突出症.中国厂矿医学，1999，1：7～817 汤华丰.丁鑫昌.髓核化学溶解(胶原酶)治疗腰椎间盘突出症30例近期随访报道.中华骨科杂志，1989，9(2)：88～9018 鞠作金，吴旭东，赵勇进.胶原酶溶解术治疗腰椎间盘突出症严重并发症1例.骨与关节损伤杂志.1997，12(6)：325
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正常腰椎间盘是由纤维环、髓核及软骨板构成。人体椎间盘髓核是一个高度含水的组织，水分占80%～90%；干性成分中，蛋白多糖占65%，胶原约占25%，胶原纤维无定向排列成一疏松的立体网络。纤维环中水分占60%～70%；干性成分中，蛋白多糖占20%，胶原占60%。椎间盘内主要含有Ⅰ型和Ⅱ型胶原分子，从纤维环的外层到内层，胶原构成由Ⅰ型逐渐变为Ⅱ型。Ⅰ型胶原提供纤维环的张力强度，Ⅱ型胶原提供承受压力强度。当腰椎间盘突出时，髓核中的水分含量下降，胶原含量可达60%或更高。Bromley等〔5〕用狗进行的实验认为：胶原酶注入盘内剂量达400u～500u时，有纤维环内缘的轻微溶解，超过这个剂量溶解作用将增加，但也只是纤维环内缘的溶解，注入胶原酶2w之后溶解程度不再增加。孙磊等〔6〕将胶原酶注入兔椎间盘内后观察到：胶原酶注入盘内24h，可见髓核结构破坏；1w后髓核浓缩，纤维组织增生；2w时椎间盘髓核结构界线不清；4w时椎间隙狭窄，髓核结构消失。被纤维软骨替代，但纤维环的外层胶原纤维结构无变化。Sussman(1968)〔4〕首先提出并证明胶原酶可以溶解术中切取的人体椎间盘组织，证明胶原酶能迅速地、选择性地溶解髓核和纤维环中的胶原纤维。Sussman(1975)〔7〕进行的毒性试验表明：胶原酶行盘内、静脉内、腹腔内、脊柱旁及硬膜外注射有相当大的安全范围，胶原酶对透明软骨、骨及成熟的纤维组织如前、后纵韧带作用极小，对硬脊膜、马尾神经等接触也不会造成损害，腰神经根等神经实质对胶原酶不敏感，但认为胶原酶鞘内注射可引起严重的并发症。3 胶原酶用于腰椎间盘突出症治疗中的若干问题 胶原酶治疗机理 胶原蛋白水解酶(collagenase，简称胶原酶)，其化学本质是蛋白质，是一种有催化作用的高度特异性生物催化剂，是唯一能作用于胶原组织螺旋结构的酶，能在生理pH值及温度条件下水解天然胶原纤维。人体内源性胶原酶与胶原分子在细胞内共同合成，以酶原的方式处于潜伏状态〔8〕。当椎间盘内环境改变或受到机械作用时，椎间盘纤维细胞崩解，酶激活物进入基质激活处于酶原状态的胶原酶，使其具有生物活性，胶原纤维出现降解。降解的结果引起椎间盘本身出现自溶，使纤维环强度下降，出现裂隙或破裂，并引起相应的临床症状。当外源性胶原酶以酶原的形式大量注入病变的椎间盘，便被其中的酶激活物激活。胶原酶被激活后作用于胶原分子的全部3条α-链，距氨基酸端的3/4处，将胶原分子水解为3/4和1/4两个片段，使之溶解度增加，易解链变性被其他 蛋白酶水解〔9〕，最终降解为相关的氨基酸，被血浆中和吸收。由于椎间盘的总体积明显缩小，从而使突出物减小或消失，对神经组织的压迫得以缓解或消除，临床症状得以改善或消失。 胶原酶治疗对象选择 对胶原酶治疗对象的选择至今仍缺乏统一认识，国内外至今尚无统一标准，如何选择病例，提高治疗效果，是有待进一步探索和研究的课题。有作者〔10〕提出对椎间盘向侧后方突出大于10mm，椎间盘突出伴钙化、伴侧隐窝狭窄等均可列为适应症。目前国内多数学者比较一致认定的是：单侧腰腿痛有明显神经根压迫症状；经系统保守治疗无效者。凡伴有过敏体质、马尾综合征、代谢性疾病、椎间盘炎或椎间盘感染、心理变态、腰椎管狭窄或脊椎滑脱、非椎间盘源性腿腰痛、孕妇及14岁以下儿童、突出物游离于腰椎管内及突出物已钙化或骨化者均不宜列为治疗选择。适应症的选择恰当与否，直接关系治疗效果，故此笔者认为对治疗对象应慎重选择，不宜过宽。 胶原酶治疗方法 目前临床上主要有以下5种方法：(1)经皮斜刺或侧方直刺椎间盘(盘内)注射法。此法是经典注射法，适用于各种类型的椎间盘突出，尤其适用于椎间盘膨出、中央型突出或偏斜不重者。其穿刺途径安全，定位客观，精确可靠，效果确实，但操作要求准确。笔者主要采用此法，我们认为此法具有针对性强，直接溶解胶原纤维的作用。(2)经皮椎间孔硬膜外侧隐窝突出物局部(盘外)注射法。此法适于突出物偏向一侧，而且突向神经根管，临床有神经根刺激症状者。此法针对突出物，准确性要求高，术中需造影确定，效果可靠。(3)经椎板外切迹或小关节内缘行硬膜外侧隐窝穿刺法。此法系盘外注射的改进法，由宋文阁等〔11〕提出并应用于临床。此法进路骨性标志清楚，定点明确，进针角度和方向固定，可变范围小，但其应用时间较短，目前临床报道较少。(4)经皮棘突旁硬膜外注射法。它是经椎板间隙利用硬膜外套管注射法。适用于多间隙突出或老年体弱有明显骨质增生并有骨桥形成者。在操作时需在最高位间隙穿刺插管，并将硬膜外导管送到最低突出间隙，边退管边向突出区域注药。此法简单、安全，但效果不如其他方法 。(5)经皮切吸与胶原酶注射联合法。此法是先将椎间盘髓核组织吸出，使椎间盘内压力降低并有一定空隙，再注入胶原酶，使药液均匀地渗透到纤维环部，髓核及纤维环得到充分溶解。但其操作复杂，外套管针较粗，创伤相对较大。目前国外均采用盘内法注射，国内盘内、盘外均有使用。 胶原酶临床疗效及与手术疗效对比 目前国内报道胶原酶治疗优良率在60%～84%，有效率在83%～96%。笔者治疗25例，优良率为74%，有效率为92%，基本上报道一致。经过比较，盘内法与盘外法治疗疗效并无明显差异。Weinstein(1986)〔12〕将胶原酶注射与手术组进行了详细比较，其结果为：化学溶核组治疗后近期疼痛缓解者为51%，手术组为41%；3个月后疼痛缓解者化学溶核组为75%，手术组为70%；1年后化学溶核组为86%，手术组为80%；2年以上无需其他治疗者分别为86%与88%。治疗后第一年度复发率化学溶核组12%，手术组18%；10年后化学溶核组为32%，手术组为39%，需再次手术。治疗后短期感觉良好，恢复工作者化学溶核组为90%，手术组87%。根据比较，化学溶核组的有效率高于手术组，而复发率却低于手术组。化学溶核术显得更为优越。 胶原酶治疗的副反应与并发症 副反应 ①疼痛反应。一般在治疗后3～10天疼痛可比治疗前加重，但笔者体会往往多在注药后1～2h后即开始出现疼痛加重。其原因是胶原酶的注入增加了盘内容积，同时胶原纤维在胶原酶作用下出现降解。导致椎间盘内容物增加，使盘内压升高及降解过程中的化学刺激反应，窦椎神经受到激惹后出现的〔13〕。 ②尿潴留和肠麻痹。是由于盘内压力增高后窦椎神经受到激惹引起植物神经功能紊乱所致〔13〕。 ③脊柱失稳性腰背痛。椎间盘溶解后椎间隙变窄，小关节将出现重叠，对窦返神经的刺激，出现反射性腰背部不适和疼痛。 并发症 ①过敏反应。胶原酶作为一种生物制剂，存在过敏反应的可能。杨述华等〔14〕报道1例二次注射发生过敏反应；谢国华等〔15〕报道1例于注射后8h出现过敏性休克。 ②椎间隙感染。主要表现为腰肌痉挛，腰痛加剧，有深压痛，白细胞计数和分类可正常或升高，血沉增快。高翔等〔16〕报道1例椎间隙感染。 ③神经损伤。多为穿刺针刺伤脊神经根或穿刺过程中误伤脊膜或神经外膜，高浓度胶原酶使神经根发生脱水、变性，一旦误入蛛网膜下腔，轻者出现化学性脑膜炎，重者可发生截瘫。高翔等〔16〕报道2例神经损伤致腓骨长、短肌瘫疾，经治疗后一个月恢复。汤华丰等〔17〕报道全麻下2例产生腰神经根症状，半年后随访尚未完全恢复。鞠作金等〔18〕报道1例出现化学性脑膜炎及严重的神经根损伤，术后1年随访肌力仍未完全恢复。 ④继发性腰椎管狭窄。 尚未解决的问题 胶原酶用量问题 目前报道盘外注射胶原酶用量基本一致，都为1200u；但盘内注射用量尚未完全统一，各家报道有400u、600u、1200u三种规格。另外，椎间盘病变程度与所用胶原酶剂量问题尚未达成统一标准。 有关造影剂使用问题 目前盘外注射一致使用造影剂进行定位，而盘内注射定位时是否非要使用造影剂问题并未达成一致，各家观点不一。临床上有单纯靠腰椎正、侧位定位的，也有在此基础上注射造影剂行椎间盘造影定位。另外，造影剂是否对胶原酶的溶解作用产生影响这一问题仍未见有系统研究报道。 副作用和并发症问题 如何有效地预防和治疗胶原酶注射产生的副反应及并发症，目前尚未达成一致的方案。另外，对所有治疗的病例进行系统、完整的CT及X线复查结果方面，仍未见有完整、准确的临床报道。 综上所述，只要严格掌握适应症以及正确熟练的操作方法，胶原酶注射溶解术不失为一种有效的治疗方法。且疗效与手术治疗无明显差异。它住院时间短、操作较简单、并发症少、痛苦小、病人负担较轻且安全有效，即使失败也不影响再次手术，为腰椎间盘突出症增加了一种可供选择的治疗方法。相信随着胶原酶基础研究的不断深入及临床应用的进一步开展，胶原酶注射法必将成为继传统保守治疗之后首选的治疗方法，值得临床推广应用。参考文献1 Mixter WJ,Barr of the intervertebral disc with involvement of the spinal Eng J Med,1934,211:2102 Hirsh on the pathology of low back Bone Joint Surg,1959,41B:2373 Smith dissolution of the nucleus pulposus in (2):1374 Sussman clisolysis with Natal Med Assoc 60(may),1968:1845 Bromely JW,Varma AJ,et evaluation of collagenase injection for herniated lumbar 孙 磊，宁志杰，王培杰，等.胶原酶椎间盘内注射后的形态观察.中国矫形外科杂志，1997，4(5)：3947 Sussman NeuroSurg,1975,42:389～3958 张昌疑.主编.生物化学.第2版.人民卫生出版社，1984：85～1169 Smith of York:Mc Graw-Hill,1983:22310 王执民，王义清，吴智群，等.注射胶原酶治疗腰椎间盘突出症的临床应用研究.实用放射学杂志，1997，13(8)：458～46011 宋文阁，傅志俭，马 玲，等.硬膜外腔侧隐窝穿刺的研究.中华麻科学杂志，1998，18(4)：25012 Weinstein JN,Lehman TR,Hejna versus open discectomy-a ten year follow-up Orthop,1986,206:5013 刘 伟，杨 华，雷云坤，等.注射用胶原酶治疗腰椎间盘脱出症疗效及影像学分析.云南医药，1999，20(1)：29～3014 杨述华，杜靖远，罗怀灿，等.化学溶核术治疗椎间盘突出症的临床研究.中华骨科杂志，1996，16(7)：415～41715 谢国华，蒋慧娟.胶原酶盘内注射治疗腰椎间盘突出症.江苏中医，1999，20(2)：3216 高 翔，李加坤.胶原酶注射治疗腰椎间盘突出症.中国厂矿医学，1999，1：7～817 汤华丰.丁鑫昌.髓核化学溶解(胶原酶)治疗腰椎间盘突出症30例近期随访报道.中华骨科杂志，1989，9(2)：88～9018 鞠作金，吴旭东，赵勇进.胶原酶溶解术治疗腰椎间盘突出症严重并发症1例.骨与关节损伤杂志.1997，12(6)：325
你可以先去中国期刊库上搜搜看。
哈哈， 我写完了。 很容易的，抄你实习日志北。
做美术最有钱途,但你必须要有大毅力才行!
文学理论主要是研究文学发展的一般规律文艺美学则是倾向于美学理论，审美文化学是一门课程，并不是大的方向。至于哪个好学，一要看你的基础，二要看你的兴趣。前途是靠自己闯出来的，哪个最有前途就看你自己了！
文学的基础来切入，了解了文学基础的内容，才能够深入了解文学，讨论选题。
研究方向首先要与本专业相关，是该专业下的某一领域。2、其次选择自己较为感兴趣的方面，兴趣是最好的老师，当然也不能忘了考虑本身的实力，尽量选择在自身能力范围内，毕竟这个研究方向最后会导致论文结果的好坏，所以超出能力范围太多，就无法实现，无法得到结果。同时这个方向也要结合实际，结合当下的研究热点。最后综合考查。论文的研究方向怎样填?1、了解自己感兴趣的课题能够研究自己感兴趣的内容是一件很幸运的事情。日常学习与翻阅专业文献，可以帮助你更好地找到自己的兴趣点。有了感兴趣的内容，就要付之实践。首先是查找相关资料，通过知网等工具可以轻松地检索到自己感兴趣内容的相关文献，当然还可以通过百度、谷歌等浏览器以及图书馆等社会资源下载所需文献。有了详细的了解之后，再考虑是否要进行更深层次的研究。2、明确导师的研究方向了解导师制定的研究方向和预期目标是确定研究内容的又一行之有效的方法。首先，应当详细地了解导师的研究方向。其次，如果是导师给出的研究方向，那么一般是可行的；这时我们就要积极与导师沟通，了解导师对于该课题的想法；在进行充分、有效地交流之后，我们就要对导师提出的建议进行认真考虑，可行度较高的话，就可以着手开始搜集资料，为论文完成打好基础。3、确定研究思路和计划“书读百遍，其义自见”，通过与导师、学长学姐的沟通，我们可能会对这个课题有一定新的认识，确定了研究方向之后，就要对近几年的文献进行更深的了解。精读和泛读相结合，同时对论文的主要观点、论证方式进行记录，同时要进行思考研究课题目前存在的问题以及需要改进的地方，形成一个完整的研究计划。
1、研究方向首先要与本专业相关，是该专业下的某一领域。
2、其次选择自己较为感兴趣的方面，兴趣是最好的老师，当然也不能忘了考虑本身的实力，尽量选择在自身能力范围内，毕竟这个研究方向最后会导致论文结果的好坏，所以超出能力范围太多，就无法实现，无法得到结果。同时这个方向也要结合实际，结合当下的研究热点。最后综合考查。
一是你自己的研究兴趣点在哪里，就在哪里去寻找这方面的问题。
二是前人研究成果的深度和不足，目前尚无法解决的某方面的问题，就是我们下一步研究的方向。
三是发现别人研究成果中的错误，就是可以着手证误的研究方向。关于基础性研究方向还是实用性研究方向必须要根据需要、条件、和可能产生的效益来决定。一般来说基础性研究难度较大，成果转化为效益较难，可能涉及更好的研究条件。
确定论文的研究方向：
既是一个技术性问题又是一个学术性问题。如果是大学本科的毕业论文，论文只是对几年大学学习的一个总结和评估，要求不会太高，以通过毕业为第一要素，当然你也可以研究比较深的课题，这在时间和精力上有限制，知识储备还不足。
如果在某一小点上有所创新，有所发现就很不错了。要说真正有质量的论文还是在研究生期间所从事研究的内容。
这时除了自己化时间精力去深思以外，导师的指导是至关重要的，而此时的论文研究方向从一开始就由导师为你量身打造了，就确定了研究方向，你自己的自由度反而不大，只要遁着导师的思路早出成果就行了。
问题一：论文的研究方向指的是什么？ 课题研究方向一般是指学生在校期间，或者相关科研工作者在申报撰写论文过程中需要明确的研究方向。应在所研究课题历史基础上提出自己独特或者有所创新的研究方向以丰富学科知识体系。 由导师决定， 看看你导师以前的论文或硕士论文题目， 再看看你导师正在研究的项目， 一般就差不多清楚了。 一般你自己决定不了的， 最多只能从导师给的题目中选择。 问题二：论文的研究方向怎样填? 比自己的研究小方向稍大一些，比如介电材料的可以写功能材料与器件，新型太阳能电池或者锂电方向可以写新能源材料与器件，这样放大后可定显得有气势些~ 问题三：毕业论文的研究方向怎么弄 学校给大方向，具体自己定 问题四：论文开题报告中的研究方向怎么写 开题报告虽然写作有一定难度，但只要你认真写反复修改总会通过的，有什么不懂的地方可以问我，提供一个范例范本供你参考加油： 为研究生们撰写的这本――《怎样做开题报告》将给您提供指南！ 第1章 什么是开题报告 什么是开题报告？你会说：“这还 用说吗？我们动手写吧！”我不反对你这么干，但是，做任何事情都应当目的明确，这会让我们事半功倍！因此，这里有几 点需要考虑： ●你选作博士学位论文的研究课题永远不可能完全按照你在开题报告中所设计的那样去做。因而，如果你的 开题报告通过了，那么你本人、你的博士生指导委员会主席及委员会其他成员①就得承担风险。既然双方都需要押上自己的 专业信誉、精力、时间和资源，那么，共享决策似乎是一个比较合适的方案。 ●共享决策可以充分发挥你的博士生指导委 员会主席及委员会其他成员的能力，鉴定你提出的想法是否有价值。学生如果把开题陈述视为一道需要努力说服别人的难关 ，而不是检验自己开题报告的机会，则会错过这一良机。 ●包装推销出去的开题报告未必经得起认真推敲，经过深思熟虑 而形成的问题才真正经得起考验。确实，如果你后面还需要做一些实质性的改动，需要帮助，或者需要其他资源，那么，博 士生指导委员会主席及委员会的其他成员对研究项目做出的严肃承诺或许就是更合适、更可靠的资料―这有利于你获得必需 的帮助。而且，开题报告撰写的过程通常也是你与博士生指导委员会主席以及委员会其他成员建立关系的过程，尤其是与前 者。你需要加强与他们的联系！ ●假如你已经充分地阐述了自己的观点，而你的博士生指导委员会主席（和／或委员会的 其他成员）出于一些切实的原因否定了你的开题报告，她可能是帮了你的忙尽管你可能需要一点时间才能意识到这一点）， 避免你把大量的时间和精力耗费在一次没有价值的探究上。共享决策可能会使你免于走错路。 ? 什么是开题报告呢？ 首先， 开题报告要写好，你的写作要切忌枯燥乏味。其次,开题报告是一个完整的论证链，它从逻辑上把你的问题陈述与你采取的相 关行动计划紧密地联系在一起。再次，如这个修改过的定义中所明确的那样，不仅需要考虑你的想法和行动计划，而且还需 要考虑你成功实施该计划的能力。 综合来讲, 你的博士学位论文开题报告为你考虑共享决策提供了一个阐述自己的观点和研 究行动的机会。你在用自己掌握的一切帮助你的博士生指导委员会主席和／或博士生委员会了解你怎么看待该研究情况、你 的研究如何填补空白、如何建立在前人研究的基础上、如何展开、怎样避开一些缺陷、为什么有些避免不了的缺陷并非是严 重的问题、你努力的结果可能会是什么样的、该结果会有什么意义等等。它是一个精心准备的、富有趣味性和技巧性的书面 报告。你的报告展示你把上述材料组织成一个内在连贯的论证链的能力。 一篇完整的博士学位论文包括以下五个章节： ? 第 一章：问题陈述 ? 第二章：文献综述 ? 第三章：研究方法 ? 第四章：研究结果 ? 第五章：解释和结论 第2章 学术论文在开题 报告中的作用 开题报告的七种作用： ? ●学位论文研究的合理性辩护 ? ●研究工作计划 ? ●能力证明 ? ●承诺请求 ? ●契约 ? ●评价标准 ? ●论文初稿的一部分 ? 一篇开题报告可以起到几种不同的作用，即对研究合理性的辩护、工作......>> 问题五：论文研究方向怎么写 格式呢每个学校的要求不一样，你是写研究方向，还是说你只是随便写个会计专业的毕业论文啊 问题六：论文 作者研究方向有多个该怎么写 分层或者辅助观点，以小论文的形式展现 问题七：论文任务书范文的课题研究方向及依据是什么意思 研究方向 类似于你的选题，至于依据 就是你为什么选这样一个方向进行研究，它的意义是什么，有什么价值 问题八：论文研究视角和研究方向有啥区别 任何研究都是在一定视角下进行的，而任何视角的选择都是围绕所认定的中心问题进行的。个人觉得往小浮说没有特别的不同。 问题九：心理学论文有哪些研究方向，现在的研究热点是什么 心里学论文发表可找我 问题十：论文中要写 研究现状指的是什么 就是目前的研究成果，可以找一篇硕士论文，里面的国内外研究现状就是
你的专业啊。是研究生的专业。例如对于一张脸高中是整张脸 大学是半张脸 研究生是一个鼻子。对于研究生来说这个鼻子就是研究方向 。
申报课题研究方向填写，要根据不同情况来进行填写。一种是课题主办方给出了研究方向的范围，我们根据自己的选题，匹配对应的研究方向，是哪个就填写哪个。另外一种是课题负责人根据本课题的要求确定研究方向，属于哪个研究方向，就填写哪个研究方向。首先，课题主办方给出了研究方向范围：课题主办方给出的研究方向范围，一般在课题申报通知文件或者课题申报书中。相当于本课题的研究方向是一个选择题，我们填写的研究方向，必须是选项中的一个。比如中医药、临床等，你的选题属于临床方向，那你课题的研究方向就填写临床，或者临床对应的选项，A、B等。其次，课题负责人确定研究方向：选题是申报课题的重中之重。课题申报如何选题?有着很多注意事项和要点。至于范围，课题主办方要不给出具体的选题范围要求，要不给出课题指南。课题负责人申报这一课题，就必须按照选题要求或者课题指南，确定具体的选题目录。就看各位同学根据实际情况去填写了。
一英语语言学理论研究二教学理论与教学法三特殊用途英语ESP文本研究四翻译理论与实践五英美人文与历史研究 六英美文学评论
大致上有两种思路：1. 对同一作品（比如一本小说）的不同译文进行对比。然后给出自己的评析。2. 选取某种类型的翻译（比方说商标翻译，化妆品翻译等等）作为研究对象。此种类型，一般的思路是先介绍适用的翻译理论，然后给出该种类型翻译的正确方法论；最后是要用实例来证明方法论的可行性。、 当然你也可以写口译方面的论文。不过这需要你采集一定的数据来进行分析，相比之下可能比写笔译要花更多的功夫。建议你去看看翻译类的期刊，图书馆应该有的，比如说《中国翻译》，《上海翻译》，里面的文章很有借鉴的意义。
可以找清北医学翻译，这家收费不贵，价格也合适。
毕业论文主要研究方法有以下：
一、语言学（语言学一般理论的研究）。
二、英美文学（英美文学的文化研究、作品分析等）。
三、翻译学（翻译理论与实践探讨、译本研究以及名家名著翻译作品对比研究等）。
四、英美文化（英美加澳新等西方国家文化以及与汉文化的比较研究）。
五、教学法（英语教学法、测试学等方面的研究）。
英语专业论文参考选题
1. A Brief Analysis of the Heroine Personality in Jane Eyre 《简爱》的主人翁个性分析。
2. A Brief Comment on O’Henry Short Stories 亨利的短篇小说述评。
3. A Comment on Hardy’s Fatalism 评哈代的宿命论。
4. A Comparison between the Themes of Pilgrimage to the Wes t and Pilgrim’s Progress 《西游记》与《天路历程》主题的比较。
5. A Probe into the Feminist Idea of Jane Eyre 《简爱》男女平等思想的探索。