在过去的十年中，环状RNA (circRNAs)作为一大类主要是非编码RNA分子出现，通过不同的作用机制在癌症的发生和发展中发挥关键作用。此前，《 Nature Reviews Clinical Oncology 》发表了题为“The emerging roles of circRNAs in cancer and oncology”的综述文章， 回顾了目前关于circRNA在癌症中的生物发生、调节和功能的知识，以及它们作为生物标记物、治疗剂和药物靶点的临床潜力。 circRNA的生物生成依赖于典型的剪接体机制，但其效率远远低于常规的线性剪接。然而，一旦circRNAs形成，它们就特别稳定，并能在细胞质中积累。 典型RNA剪接通过内含子将上游5′剪接位点（剪接供体）连接到下游3′剪接位点（剪接受体），导致相邻外显子之间的内含子被移除。然而，许多前mRNA可以进行反剪接，即下游剪接供体与上游剪接受体相连接，跨越一个或多个外显子，产生一个共价封闭的circRNA。对于许多基因来说，前mRNA的线性剪接和反剪接之间会发生竞争，有几个因素会影响这两种剪接方式的平衡。在癌症中，这种平衡经常被破坏，导致circRNA的表达失调。 反向剪接需要在下游剪接供体和上游剪接受体位点两侧的内含子上绕圈，使这些剪接位点接近，并产生外显子circRNAs（EcircRNAs）；或者，如果内含子保留在环中，则产生外显子-内含子环状RNA（EIciRNAs）。反向内含子重复序列（如Alu元件）、非重复互补序列或RNA结合蛋白（RBPs）的二聚化可促进环状结构的形成。 一种新型的circRNAs，即readthrough circRNAs，是通过转录终止的失败而产生的，转录本由此延伸到下游基因并随后反向扩增。因此，circRNA可以包含来自相邻基因的外显子。转录终止的整体效率已被证明在癌症中发生了改变，这增加了readthrough circRNAs影响疾病表型的可能性。 由于易位连接上游和下游内含子中互补序列的并置，染色体易位可导致融合circRNAs（f-circRNAs），这可能独立于其融合蛋白对应物而促进癌症的发展。与致癌融合蛋白结合，f-circRNA甚至可以促进体内白血病的进展。 此外，circRNA可以通过其宿主基因启动子的超甲基化或改变组蛋白修饰而经历癌症特异性转录沉默。 EcircRNAs主要定位于细胞质，而EIciRNAs和ciRNAs通常保留在细胞核中。circRNAs如何从细胞核中输出尚不完全清楚，但ATP依赖的RNA螺旋酶DDX39A和剪接体RNA螺旋酶DDX39B已被证明参与这一过程，其方式取决于circRNA的长度。此外，N6-甲基腺苷（m6A）修饰经常出现在circRNA中，并被证明会影响其出核。 circRNA对线性RNA降解机制有抵抗力，circRNA降解的机制尚待完全阐明。例如ciRS-7（也称为CDR1as），可以通过依赖于特定miRNA的高度互补结合位点miR-671的方式降解，该位点可以触发Argonaute 2（AGO2）对产生的双链RNA双链体的切割，Argonaute 2是RNA诱导沉默复合物的关键成分。在一个更全面的层面上，核内核糖核酸酶与circRNA降解有关。此外，高度结构化的circRNAA可能会受到ATP依赖性解旋酶UPF1和G3BP1介导的降解，其降解方式可能取决于G3BP1固有的内切核酸酶活性。circRNA发挥其功能从而影响癌症发生和发展的机制多种多样。circRNA的序列和稳定性、转录后修饰、二级结构以及它们的积累方式和定位决定了它们的功能。 MicroRNA sponging 。 位于细胞质中的circRNAs可以通过对miRNAs的海绵化作用参与转录后的基因调控，从而阻止特定的miRNAs与靶mRNAs相互作用并抑制它们。最好的miRNA海绵候选者ciRS-7含有超过60个miR-7结合位点，可能在某些组织中作为竞争性内源性RNA（ceRNA）发挥作用。然而，ciRS-7在癌细胞中作为ceRNA发挥作用的观点受到了挑战，在推断circRNA的miRNA海绵特性时，应考虑该领域的一些争议。CircHIPK3是另一个具有潜在海棉特性的circRNA的例子，它可能结合几种不同的miRNA，包括抑制肿瘤的miR-124，沉默这种circRNA可以抑制细胞生长。 蛋白质相互作用 。 一些circRNAs可以与RBP相互作用，起到蛋白质海绵或抑制剂的作用，可以作为支架使不同的蛋白质接近，或者可以将蛋白质招募到特定的亚细胞隔室。例如一种在HeLa细胞中具有蛋白质海绵特性的circRNA，即circPABPN1，它与线性 PABPN1 mRNA竞争结合ELAV1（也称为HuR），从而抑制PABPN1翻译。 circRNA的翻译 。检测circRNA衍生肽或蛋白质的实验存在许多缺陷，因此应仔细设计。作为一个类别，circRNAs通常被认为是非编码的；然而，包括circ-ZNF609和circMbl在内的特定circRNA含有内部核糖体进入位点（IRES），可以进行不依赖于cap的翻译，而包括circARHGAP35在内的其他circRNA可以进行m6A依赖翻译。一些circRNA，包括一个来源于E-钙粘蛋白基因（CDH1）的circRNA（命名为circ-E-Cad），编码在癌症中具有潜在功能相关性的独特肽，本综述稍后将进一步讨论。circRNA还可以编码与癌症功能相关的较大蛋白质（如circARHGAP35和circMAPK1产生的致癌蛋白质）。此外，来源于病毒的circRNA可以被翻译，如来源于人乳头瘤病毒的circE7，其在宫颈癌和头颈癌中大量表达并具有致癌活性。circRNA主要是在疾病背景下研究的，但越来越多的证据也表明在正常生理条件下具有重要功能。在这里，我们关注与癌症相关的细胞内稳态过程。有趣的是， 多项研究指出了特定circRNA在维持胚胎和成人干细胞的干细胞和多能干细胞中的关键作用，而其他研究表明circRNA是干细胞分化和组织发育、维持和恢复的重要决定因素。 在致癌转化过程中，经常观察到从头获得的干细胞和发育基因表达程序，由此产生的细胞具有无限的自我更新潜力。因此 circRNA包括上面描述的那些作用，有望在解除管制时在癌症发展中发挥作用。 例如，circ-ZNF609已在癌症中被广泛研究，并显示通过增强肝癌细胞的干性促进肝癌的发生。在机制上，circ-ZNF609通过分泌miR-15a-5p和miR-15b-5p激活HCC细胞中的Hedgehog信号，其参与Hedgehog信号通路转录因子GLI2的转录后沉默。CircZKSCAN1和circEPHB4是另外两个分别调节肝癌和胶质瘤中肿瘤干细胞特性的circRNA的例子。此外，来源于E-钙粘蛋白前体mRNA的circ-E-Cad编码肽C-E-Cad，与EGFR相互作用并激活下游STAT3信号，从而促进癌细胞增殖、存活和侵袭，从而有助于维持胶质母细胞瘤中的癌干细胞状态。源自致癌病毒的circRNAs也可能诱发癌症干细胞的特性，如胃癌中Epstein-Barr病毒衍生的circLMP2A就是一个例子。除了癌细胞干性之外，在所有常见的癌症类型和许多罕见的恶性肿瘤中都观察到广泛的circRNA表达失调，在快速增殖的癌细胞中circRNA水平通常降低。调控细胞周期的circRNA。 已发现许多单独的环状RNA促进细胞周期进展。研究者们发现许多circRNA是细胞增殖所必需的，包括circHIPK3和circKLHL，对于这些circRNAs，用短发夹RNA介导的敲除法也观察到了类似的表型。对circFAM120A进一步的机制分析，发现这种circRNA通过竞争性地与IGF2BP2（一种翻译抑制剂）结合，促进了来自其宿主基因FAM120A（一种参与AKT信号通路的肿瘤基因）的mRNA的有效翻译，尽管circRNA的含量比mRNA少。这一发现意味着IGF2BP2优先与circRNA转录物结合，而circFAM120A的m6A修饰被证明是其增强IGF2BP2结合能力的原因。与FAM120A一样，MAPK1是一个直接参与信号转导的致癌基因，导致细胞增殖。在肺鳞癌中，源自TP63基因的circRNA的上调，circTP63也能促进细胞增殖。Circ-ZNF609还通过调节G1/S转换直接参与细胞周期。CircPVT1来自非编码的PVT1基因座，是另一个在癌症中被广泛研究的circRNA，大多数研究表明其致癌活性是通过增强细胞周期的进展。 circRNA与细胞凋亡或自噬。 尽管获得了大量的遗传和表观遗传畸变，避免细胞凋亡是癌细胞继续增殖的关键--因此也是肿瘤生长的关键。许多单独的circRNAs已经被证明可以通过抑制或诱导细胞凋亡来发挥作用。后者的一个例子是circ-Foxo3，它与MDM2结合并阻止其与FOXO3相互作用，从而抑制其宿主基因的蛋白体产物的泛素介导的蛋白体降解。自噬是另一个在癌症中起重要作用的过程，已证明可促进自噬的circRNA实例包括卵巢癌和乳腺癌中的circRAB11FIP1和circr-DNMT1。 参与血管生成的circRNA。 血管生成是癌细胞进入血管系统并随后转移的关键。在膀胱癌中，circHIPK3的下调与侵袭性肿瘤表型和不利的临床结果有关，可能反映了这种circRNA在血管生成和转移中的抑制作用。circHIPK3已被证明能海绵化miR-558，鉴于它与启动子区域结合并上调HPSE的转录，其具有miRNA的非经典功能。HPSE编码肝素酶，这是一种内切糖苷酶，可裂解细胞表面和细胞外基质硫酸肝素蛋白多糖，导致血管内皮生长因子（VEGF）和基质金属蛋白酶9（MMP9）的释放，两者都是重要的促血管生成因素。circSMARCA5是抑制血管生成的circRNA的另一个例子。相反，circRNA可以诱导血管生成，例如circ-CCAC1在胆管癌中的应用和circPOK在肉瘤中的应用。 circRNA与无限增殖。 保护染色体末端的端粒对于癌细胞无限增殖的能力至关重要，一些circRNA被认为可以影响端粒酶的活性，包括circMEG3和circWHSC1。 circRNA与细胞能量。 癌细胞需要重新规划它们的能量代谢，以便在氧气和葡萄糖供应的波动条件下不断为细胞的生长和分裂提供能量。α-烯醇化酶由ENO1编码，是一种重要的糖酵解酶，有助于癌症的进展。有趣的是，该基因还产生一种circRNA：circ-ENO1，已被证明通过分泌miR-22-3p促进糖酵解和肺腺癌的进展，导致其线性mRNA对应物的上调。而circATP2B1则是促进糖酵解的另一个例子。 circRNA和肿瘤免疫监测。 免疫系统协调各种保护性反应以对抗肿瘤的发展，内源性circRNA通过结合和抑制蛋白激酶R（PKR）参与抑制先天性免疫反应。核酸传感器RIG-I也可以检测到外源（但不是内源性）circRNA，它诱导I型和III型干扰素应答。circNDUFB2通过破坏其解旋酶和CARD结构域之间的分子内相互作用来激活RIG-I，从而增强了RIG-I和线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）之间的相互作用，从而增强了NSCLC细胞的免疫原性。来自小鼠模型的数据证实了这些发现。 circRNA在侵袭和转移中的作用。 癌细胞的转移扩散是癌症最致命的方面。EMT是腺癌进展的关键过程之一，并已被证明其由若干circRNA和circRNA生物发生因子促进。其他已被证明促进转移的circRNA包括分别来自小细胞肺癌和非小细胞肺癌中FLI1（FECR）和EML4–ALK融合基因（F-circEA-2a）的circRNA。circRNA通常以组织特异性甚至细胞类型特异性的方式表达。此外，许多单个的circRNA在肿瘤中相对于相邻非恶性组织有差异表达，并与某些临床特征相关，如肿瘤大小、组织学分级、淋巴结、转移（TNM）分期等。这些发现突出了circRNA作为有前途的诊断和预后生物标记物的重要性，其在生物流体（如血浆、唾液和尿液）中的高稳定性和可检测性进一步证实了这一点。 circRNA作为预后生物标志物。 ciRS-7被认为是通过在癌细胞中海绵化miR-7而发挥癌基因的功能，并与大多数癌症类型的预后不良有关。然而，2020年公布的数据显示，经典癌基因驱动型腺癌的癌细胞中完全没有这种circRNA。虽然这些发现似乎相互矛盾，但ciRS-7在位于这些肿瘤内的基质细胞中非常丰富，并且在包括结肠、乳腺和肺在内的多种腺癌中，高比例的基质细胞是一个强有力的独立预后因素。在一些研究中被认为是预后生物标志物的其他circRNAs包括circUBAP2和circLARP4。尽管circRNA的 panels或signatures被证明可能是更可靠的生物标志物，但是单独的circRNA也可能具有预后价值。 circRNA作为诊断生物标记物 。有证据表明circRNA具有区分癌症亚型的潜力，这通常有助于指导治疗决策。例如，在非小细胞肺癌中，circACVR2A的低表达和circCCNB1的高表达可能分别有助于区分腺癌和鳞状细胞癌。此外，circRNAs也可以被非侵入性地检测，并可能被用于诊断。 circRNA作为预测性生物标记物。 通过预测对治疗的反应，circRNA可以帮助临床医生在限制毒性的同时实现最佳患者结局。例如在乳腺癌和前列腺癌中，可以通过测量特定circRNA的表达水平来预测内分泌治疗反应。circRNA的表达水平也可能有助于预测对各种化疗药物的反应。例如，在鼻咽癌患者中，基于circCRIM1表达和N分期，可以预测对含多西紫杉醇的诱导化疗的不同反应。此外，临床前研究表明，circRNA也在免疫治疗抵抗中发挥作用。circRNA还可能用于预测未来治疗的不良反应，有数据表明circRNA作为各种毒性的保护剂或介导剂的功能作用。 用于早期检测的circRNA。 鉴于大多数癌症一旦转移就无法治愈，早期癌症检测是降低发病率和死亡率的关键。由于其高稳定性和组织特异性表达，circRNA作为早期癌症检测的微创生物标记物具有巨大潜力。一项多中心研究的数据表明，基于血浆的circRNA生物标记物在早期检测HCC方面表现良好，在区分HBV相关HCC患者与非HCC患者方面的准确性高于甲胎蛋白。circRNA也被证明富含血清外小体，并具有早期诊断结直肠癌的潜力，而另一项研究显示，来自血清细胞外小泡的两种circRNA，circHIPK3和circSMARCA5,，在胶质母细胞瘤的早期诊断中具有强大的潜力。circRNA功能丧失疗法 。circRNA在肿瘤发生中的既定功能作用将其确定为抗癌治疗的明显靶点。使用反义技术可以选择性地抑制或降解致癌的circRNA。一种选择是使用CRISPR–Cas9系统，但是涉及伦理及不可预测的选择性剪接事件风险；可以选择RNA干扰、CRISPR–Cas13系统等更常见的方式进行。目前为止，大多数功能缺失的研究都是在临床前动物模型中使用RNAi进行circRNA敲除，并且还没有circRNA靶向治疗进入临床试验。 circRNA功能获得疗法 。 新的癌症治疗也可能基于circRNA功能的获得，或者通过天然肿瘤抑制因子circRNA的过度表达，或者通过含有肿瘤抑制因子的人工circRNA的表达。在临床前研究中，最常见的方法是提供含有重复miRNA结合位点的circRNA，它可以作为致癌miRNA的ceRNAs。此外，circRNA所发挥的治疗作用并不局限于RNA元素，还可以是蛋白质。鉴于大多数circRNA的表达水平非常低，并且可能是非功能性的， 未来的研究应更关注研究中circRNA的丰度。 此外，作者鼓励旨在 解决作用机制和病理生理作用的研究。 考虑到m6A修饰已被证明能增强某些circRNA的蛋白质吸附和翻译潜能， 研究circRNA转录后化学修饰的功能相关性也将很重要 。 尽管circRNAs在癌症中的作用机制和病理生理作用存在争议，但这些分子作为诊断、预后和预测性生物标记物仍具有特殊的前景。 目前circRNA表达谱仅在有限数量的癌症实体中得到全面分析，而 circRNA表达谱与驱动癌基因突变之间的关系 通常知之甚少。此外，由于技术挑战，缺乏 单细胞水平和空间分辨率的circRNA表达数据 。这些研究对于理解circRNA的功能以及推动未来生物标记物的发现和发展至关重要。首发公号：国家基因库大数据平台 参考文献Kristensen L S, Jakobsen T, Hager H, et al. The emerging roles of circRNAs in cancer and oncology[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2021: 1-19.
摘要： 肿瘤是目前威胁人类健康的重要因素。靶向肿瘤的新药与肿瘤免疫新疗法的研发如火如荼，这些研究为攻克肿瘤带来了全新的希望。但受限于患者作为研究对象的不可操控性，而实验动物与人差异巨大，目前从基础到临床的转化效率极低，肿瘤类器官的兴起为转化医学提供了全新的技术平台。从最初单个肿瘤样本类器官的成功构建，到现在建立了大规模的肿瘤类器官库，肿瘤类器官研究已经成为肿瘤基础和临床研究中的重要工具，尤其在结合基因修饰技术的基础上，对揭示肿瘤发生发展的机制、快速评估肿瘤药物与免疫细胞的治疗效果意义重大。 关键词： 肿瘤；类器官；基因修饰；新药研发；免疫疗法；临床转化 抗生素和疫苗发现以前，传染性疾病曾肆虐全球，是人类健康的头号杀手。而现今，非传染性疾病已成为健康问题的主要影响因素，其中，肿瘤更是首要致死原因。最新统计学数据预测，2018年将有超过1800万新增肿瘤病例，960万肿瘤死亡病例[1]，肿瘤所造成的巨大经济、社会负担毋庸置疑。 人类与肿瘤的斗争历史源远流长。从希波克拉底时代开始，就有对肿瘤的描述性研究，包括其生长形态、表面溃烂的形成与否等等，肿瘤（carcinoma/carcinos）在希腊语是螃蟹（crab）的意思，由此，罗马医生将carcinoma/carcinos翻译为cancer，成为癌症的最初定义。近年来，随着理论和技术的飞速发展，包括“肿瘤是不可愈合的创口”、“种子与土壤学说”、“肿瘤免疫互作四部曲”、“肿瘤放射化学药物疗法”、“肿瘤免疫治疗”等，我们对肿瘤的认识日渐深入，部分肿瘤甚至已经有了完全治愈的方法。但目前对绝大多数肿瘤，我们一方面没有有效的预防和监测手段，另一方面可以选择的治疗策略极其有限。因此，对肿瘤的研究一直是生物医药领域的核心热点。有意思的是，每年肿瘤相关研究的学术论文发表量数以万计，绝大多数肿瘤在实验室已经得到了成百上千次治愈，但能真正转化到临床应用的治疗方案却极少。美国食品与药品监管局统计发现，临床前研究具有治疗作用的新药进入临床试验后，85%在早期就被证明没有效果，而那些成功通过三期临床试验的药物，只有一半能被FDA批准进入临床应用[2]。目前肿瘤新药研究的主要工具是体外培养的肿瘤细胞和啮齿类动物（主要是小鼠）上建立的肿瘤模型，但越来越多的证据表明，小鼠与人在疾病过程中的变化及其对药物的反应性存在一定的差异[3]。此外，小鼠模型通常只能模拟人类疾病的一个阶段，无法从病因、时间和进展速度等方面再现人肿瘤发生发展的全过程，在此基础上开发的肿瘤治疗方案，并不能预测其临床应用的有效性。更重要的是，实验小鼠基因背景、生长环境、致病因素和用药处理均非常单一，自然无法应对临床多种多样肿瘤病人的复杂情况。 动物模型的局限性促使人们转向直接研究肿瘤病人标本，常用的人源肿瘤模型包括人来源肿瘤细胞系培养和免疫缺陷动物人源肿瘤组织异种移植。肿瘤细胞培养的确提供了研究特定患者肿瘤细胞特性及其对药物敏感性的机会，但并非所有肿瘤均能成功体外扩增，另外，体外单一肿瘤细胞培养使其丧失了与肿瘤微环境中其他组分的相互作用，而肿瘤微环境对肿瘤的发生发展以及对药物的反应性决定至关重要。同样，人源肿瘤组织异种移植至免疫缺陷小鼠中也存在类似的问题，一方面移植成功率较低，另一方面免疫缺陷小鼠形成的肿瘤微环境与患者体内环境相差较大，可能导致肿瘤组织发生小鼠样进化[4]。 1 类器官在肿瘤研究中的发展 近年来，组织器官3D培养技术发展迅猛。2009年，Hans Clevers实验室将单个LGR5+小肠干细胞种植于含有R-spondin1、EGF、BMP抑制剂等干细胞维持因子的基质胶中，发现干细胞增殖分化，形成了具有增殖隐窝和高分化绒毛的类小肠结构[5]。随后，该实验室在小鼠小肠干细胞成类器官技术的基础上，进一步加入Wnt3A nicotinamide、Alk抑制剂及p38抑制剂，实现了人结直肠肿瘤类器官培养[6]。同年，Eduard Batlle实验室分离出人大肠EPHB2高表达干细胞，并在体外3D培养中使单个细胞分化成为具有维持长期自我更新和多向分化潜能的大肠隐窝结构[7]。随后，包括前列腺[8, 9]、味蕾[10]、食管[11]、输卵管[12]、肝脏[13]、胰腺[14]、胃[15]、唾液腺[16]和乳腺[17]等在内的多个器官均成功在体外获得正常组织或肿瘤的类器官（图一）。由此可见，利用目前对肿瘤细胞和肿瘤微环境相互作用机制的认识，从肿瘤病人样本出发，通过加入多种细胞因子或小分子抑制剂，构建出患者特异性的肿瘤类器官，用于新药筛选和药物敏感性研究是可行的。 相比于传统2D培养和肿瘤组织异种移植，肿瘤类器官一方面构建成功率明显增高，且可长期低成本快速培养，便于基因修饰和大规模药物筛选等；另一方面，3D培养保留了肿瘤的组织特性，在研究过程中不会丢失肿瘤微环境的影响作用，为肿瘤药物研发提供更真实的环境。目前已经成功构建出包括结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌等在内多种组织的肿瘤类器官。常用的肿瘤类器官构建技术有两类，一种是通过诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）分化而来，另一种是直接来源于肿瘤组织。iPSCs来源的肿瘤类器官构建成功与否很大程度上依赖于肿瘤类型，操作更复杂，由此导致构建效率较低。此外，依靠iPSCs分化获得的肿瘤类器官也会丢失肿瘤微环境的复杂性。因此，直接通过肿瘤组织培养或干细胞分化，辅以细胞因子、肿瘤基质等补充，是肿瘤类器官研究的发展趋势。 肿瘤类器官对源肿瘤组织异质性的保存是类器官研究的核心基础。研究发现，肿瘤组织体外类器官培养可以获得大量不同特性的肿瘤类器官，单个类器官分析结果也表明同一肿瘤来源的类器官的异质性[18]。与此同时，组织化学分析发现肿瘤类器官内部即存在与源肿瘤相似的组织结构，通过原位DNA分析进一步证实类器官中同样存在源肿瘤相同的基因突变位点[18]。由此可见，肿瘤类器官在基因、转录、代谢、细胞和组织学上均较高水平地重现了其来源肿瘤的多样性和复杂性。更重要的是，体外培养过程对肿瘤类器官不会呈现明显均一化[19, 20]。但也有研究利用荧光标记不同突变体实验发现，大肠癌肿瘤类器官体外培养30-40天后，类器官会被某一种荧光标记的细胞主导，意味着培养过程中的确出现了特定突变体细胞优势生存的现象[21]。但这一现象并非体外类器官培养所独有，在体肿瘤中各类突变体也非均匀分布。由此说明肿瘤类器官确实在很大程度上模拟了在体肿瘤的各方面特性，是目前肿瘤基础研究和临床应用之间相互转换跨越的桥梁。 2 类器官在肿瘤发生发展机制研究中的应用 肿瘤的发生初始于细胞基因突变的累积，大量临床数据和实验室结果都显示正常个体内即存在大量的突变，且这些突变与年龄、生存环境、生活方式等均有一定的相关性，但并非所有的突变都会诱发肿瘤，不同组织对突变的耐受程度也不同。虽然已经有许多细胞和动物实验阐明从突变到肿瘤生成的关键因素和决定机制，由于无法监测和干预人体内肿瘤发展最初期的过程，目前对人体内肿瘤发生发展的认识还非常粗浅。类器官培养技术的兴起，为研究人体正常组织向肿瘤组织转变的过程提供了可能。 统计预测发现高达五分之一的肿瘤与感染相关[22]，虽然从感染到肿瘤的发展过程已有研究加以证明，但具体发生机制，尤其在人体内是如何进展的尚不明确。将病原体与健康组织类器官共培养，观察在感染情况下健康组织的突变起始和累积过程，评估感染作为肿瘤危险因子的相关性。如胃类器官可作为研究幽门螺旋杆菌在胃癌发生中作用机制的载体，精细观察幽门螺旋杆菌在胃上皮细胞的定植和克隆，及其对胃上皮细胞在基因、转录和蛋白水平的影响。结果显示在幽门螺杆菌注入能引起胃类器官发生强烈的炎症反应[23]，而慢性炎症与肿瘤发生有着密不可分的联系。此外，沙门氏杆菌与胆囊癌、人乳头状瘤病毒与宫颈癌、乙型肝炎病毒与肝癌等等，均可利用相应组织的类器官，研究病原体与宿主细胞之间的相互作用及致瘤机制。由于感染诱发肿瘤往往是一个长期慢性的过程，且伴随炎症的发生，因此，一方面类器官的长期稳定培养是前期基础，另一方面，在上皮细胞构建的类器官基础上，引入免疫系统和组织基质也是类器官应用的重要需求。 除了感染，肿瘤危险因素还包括年龄、家族史、物理化学诱变因素等，而这些因素诱导的突变累积是一个长期存在的过程。通过分析比较不同年龄供体来源、不同组织类器官中的突变体发现，体内的确以平均每年新增40个突变位点的速度在累积，且不同组织间突变模式相差较大，这可能是由于不同组织中细胞更新增殖水平相差较大，而细胞快速增殖过程中DNA复制为基因突变创造了先决条件[24]。值得注意的是，同一组织不同个体间突变频率和范围差异均较小，在一定程度上解释了肿瘤发生与年龄的相关性[24]。但不同个体间肿瘤发生的类型、进展速度等各不相同，因此，突变频率和突变模式并非决定肿瘤发生发展的唯一因素，而在肿瘤已经发生之后，突变累积和筛选已经完成，无法追踪到最初始的突变特性。在类器官培养健康组织的基础上，利用各种诱变因子诱导健康组织向肿瘤转化，将极大地加速对肿瘤发生过程的研究。 不管是感染、物理化学诱变剂或是年龄增长导致肿瘤发生，最终都是由于基因突变发生和累加导致正常细胞癌变。因此，结合类器官培养和基因修饰技术可以快速建立肿瘤体外模型，研究肿瘤的发生发展过程。Drost实验室第一次在正常大肠类器官中通过CRISPR技术引入常见的大肠癌突变基因，如APC、TP53、KRAS和SMAD4，研究不同突变体在初始阶段对肿瘤发生的影响[25]。结果显示，突变后的肠类器官生长不依赖于肠干细胞生长维持因子EGF、WNT、R-spondin 1和noggin等，与此同时，他们还发现APC和TP53的突变是导致染色体不稳定和形成多倍体的关键因素[25]。将基因修饰后的肿瘤类器官皮下移植至免疫缺陷小鼠可以存活，但不会发生转移。而如果将上述诱导的肠癌类器官移植在小鼠盲肠，肿瘤会向肝脏和肺部转移[26, 27]。这一现象说明肿瘤转移需要特定组织微环境的支持，也提示虽然肠癌类器官的生长不依赖于肠干细胞维持因子，这些因子在肿瘤转移过程中必不可少。 肿瘤类器官以其特性模拟人肿瘤组织、可大规模长期稳定培养、容易基因修饰、处理因素可控和表型观察便捷的特性，成为肿瘤基础研究中替代人而又超越实验动物的有力工具。此外，肿瘤类器官作为体外培养体系，非常利于结合最新技术如基因修饰、单细胞分析、高分辨率电子/光学影像等联合应用，将突破肿瘤研究完全依赖于动物实验的时间、技术瓶颈。 3 类器官在肿瘤治疗策略研究的应用 肿瘤治疗是目前生物医学领域最大、最急迫的难题之一。一方面实验室研究越来越多，另一方面新药临床转化效率却依然低下。类器官培养为肿瘤药物快速有效研发提供了新的技术平台。有研究认为肿瘤类器官敏感的药物超过80%的可能性对应的肿瘤患者对该药也敏感，而在肿瘤类器官上无治疗效果的化疗药物对该肿瘤患者也无效。 随着类器官培养技术的迅速发展，越来越多的实验室和医院开始有意识地采集肿瘤类器官及其对应的健康组织类器官，并运用合适的冻存传代方法进行大规模保存，形成类器官库。根据患者信息、组织来源、基因表型等多个方面对类器官进行归类，使之成为公共的肿瘤研究资源，用于评测抗肿瘤药物的肿瘤杀伤效果和正常组织毒副作用。最早于2011年Masahiro Inoue实验室尝试大规模采集肿瘤组织体外成球培养保存[28]，但这一培养方法无法实现正常组织的长期保存。2015年，Hans Clevers团队第一次成功构建了20个结直肠癌患者来源的肿瘤与对应正常组织类器官库[18]。利用这些类器官样本，他们发现只有WNT 拮抗剂泛素连接酶RNF43突变的肿瘤类器官表现出对WNT分泌抑制剂的敏感性[18]。同时，结合类器官的突变表型和药物筛选，他们一方面验证了已知的突变体与特定药物的相关性，另一方面还发现了多个对肿瘤具有杀伤作用的化学药物。此外，由于正常组织类器官对照的存在，在验证药物肿瘤杀伤作用的同时，也能评估其对正常组织的毒副作用，最终选择出肿瘤杀伤强、毒副作用小的化疗药物用于临床。更重要的是，这一类器官库除了用于药物筛选，还被其他项目利用，从基因组和蛋白组学对不同个体肿瘤类器官与正常组织类器官进行对比分析[29]，实现对患者肿瘤状态的精准评估，为肿瘤的个性化治疗提供参考信息。目前已有包括结直肠癌、胰腺导管腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌等在内的多个组织肿瘤类器官库，尤其是结直肠癌与乳腺癌，类器官库中患者数目已达到上百个，为肿瘤新药大规模筛选和临床前研究奠定了基础。 借助于肿瘤类器官与对应健康组织类器官库的建立，同时基于肿瘤类器官对药物肿瘤杀伤效果预测的准确性，可以在制定肿瘤患者治疗策略前，一方面通过检测肿瘤类器官的突变体类型，确定可能起作用的候选药；另一方面利用肿瘤类器官对药物进行筛选，获得在类器官上对肿瘤有杀伤作用而对健康组织毒副作用较小的药物，应用于临床，真正实现肿瘤的个体化治疗。这一策略不仅适用于化疗药物的选择，更有利于免疫疗法的有效性评估。与化疗药物的普遍性杀伤不同，免疫疗法具有较高的特异性，更需要直接来源于患者的样本进行临床前检测。利用肿瘤类器官与免疫细胞共培养，可以快速有效地检测免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。研究发现特定T细胞亚群与乳腺癌肿瘤类器官共培养后，可以显著性杀伤三阴性乳腺癌细胞[30]。最近，Emile E. Voest实验室利用外周血单个核细胞与肺癌或结直肠癌肿瘤类器官共培养诱导出一群肿瘤特异性T细胞[31]。进一步研究发现这群肿瘤杀伤性T细胞不会攻击正常组织类器官[31]，说明通过肿瘤类器官中的新抗原表位获得杀伤细胞用于临床肿瘤个体化免疫治疗具有很好的应用潜能。 4 展望 类器官在肿瘤研究中的应用目前尚处于起步阶段，但不管是在基础研究还是临床转化，均获得了很好的研究成果。相对于肿瘤细胞系培养和小鼠异种移植，类器官具有培养成功率高、能快速获得大规模资源库、同时可以采集对应的正常组织对照、最接近患者真实信息等多个优势，但目前类器官培养也存在许多问题亟待解决。首先虽然类器官本身去除了异种移植鼠源进化的问题，但目前3D培养用的基质胶来源于小鼠，且一些类器官培养还需要加小牛血清等动物源物质，可能对细胞性质与药物筛选过程中的反应性有未知的影响。因此，无血清培养基、非动物来源基质胶等是目前类器官研究的重点之一。此外，利用成体干细胞培养获得的类器官成分依然比较单一，血管、基质和免疫系统均缺失，也有许多研究关注于类器官中肿瘤微环境的构建。最后，目前仅仅上皮细胞源肿瘤成功构建了类器官，而非上皮细胞类肿瘤如血液细胞肿瘤是否能进行类器官培养尚且未知。虽然类器官培养在肿瘤研究中还存在一定的问题，但这一技术的确搭建了从基础到临床转化的快速通道，为肿瘤新药研究和个体化治疗提供了新的平台。 参考文献 1. Bray,F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 2. Ledford,H., Translational research: 4 ways to fix the clinical trial. Nature, (7366): p. 526-8. 3. Uhl,. and . Warner, Mouse Models as Predictors of Human Responses:Evolutionary Medicine. Curr Pathobiol Rep, 2015. 3(3): p. 219-223. 4. 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Progress of the Study on Diagnosis and Treatment of Early Gastric CancerAbstract: Gastric cancer is one of the most common therioma in China. The mortality rate of gastric cancer lies in the front rank and accounts for of the total mortality caused by therioma. The only way to increase the quality of life and reduce the fatality rate of patients is to make diagnosis and give treatment at the earliest possible stage. This article gives a summary on the diagnosis and treatment of early gastric cancer.
及时的确诊是关键。胃癌早期的治愈率还是很高的，要尽快到医院进行治疗手术后的治疗要根据患者的身体状况来选择有效的治疗手段。很多时候只要不放弃就会有希望，┃癌坚持阳光生活君化┃就是最好的榜样。不是吗
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综述一般都包括题名、著者、摘要、关键词、正文、几部分。其中正文部分又由前言、主前言 用200～300字的篇幅，提出，包括写作目的、意义和作用，综述问题的、资料来源、现状和动态，有关概念和定义，选择这一专题的目的和动机、价值和实践意义，如果属于争论性课题，要指明争论的焦点所在。 主体主要包括论据和论证。通过提出问题、问题和解决问题，比较各种观点的异同点及其根据，从而反映作者的见解。为把问题说得明白透彻，可分为若干个小标题分述。这部分应包括历史发展、现状分析和趋向预测几个方面的。①历史发展：要按时间顺序，简要说明这一课题的提出及各历史阶段的发展状况，体现各阶段的水平。②现状分析：介绍国内外对本课题的研究现状及各派观点，包括作者本人的观点。将归纳、整理的事实和资料进行排列和必要的分析。对有创造性和发展前途的理论或假说要详细介绍，并引出论据；对有争论的问题要介绍各家观点或学说，进行比较，指问题的焦点和可能的发展趋势，并提出自己的看法。对陈旧的、过时的或已被否定的观点可从简。对一般读者熟知的问题只要提及即可。②趋向预测：在纵横对比中肯定所综述课题的研究水平、存在问题和不同观点，提出展望性意见。这部分内容要写得客观、准确，不但要指明方向，而且要提示捷径，为有志于攀登新高峰者指明方向，搭梯铺路。主体部分没有固定的格式，有的按问题发展历史依年代顺序介绍，也有按问题的现状加以阐述的。不论采用哪种方式，都应比较各家学说及论据，阐明有关问题的历史背景、现状和发展方向。主体部分的写法有下列几种： （1） 纵式写法 “纵”是“历史发展纵观”。它主要围绕某一专题，按时间先后顺序或专题本身发展层次，对其历史演变、状况、趋向预测作纵向描述，从而勾划出某一专题的来龙去脉和发展轨迹。纵式写法要把握脉络分明，即对某一专题在各个阶段的发展动态作扼要描述，已经解决了哪些问题，取得了什么成果，还存在哪些问题，今后发展趋向如何，对这些内容要把发展层次交代清楚，文字描述要紧密衔接。撰写综述不要孤立地按时间顺序罗列事实，把它写成了“大事记”或“编年体”。纵式写法还要突出一个“创”字。有些专题时间跨度大，科研成果多，在描述时就要抓住具有创造性、突破性的成果作详细介绍，而对一般性、重复性的资料就从简从略。这样既突出了重点，又做到了详略得当。纵式写法适合于动态性综述。这种综述描述专题的发展动向明显，层次清楚。 （2） 横式写法 “横”是“国际国内横览”。它就是对某一专题在国际和国内的各个方面，如各派观点、各家之言、各种、各自成就等加以描述和比较。通过横向对比，既可以分辨出各种观点、见解、方法、成果的优劣利弊，又可以看出国际水平、国内水平和本单位水平，从而找到了差距。横式写法适用于成就性综述。这种综述专门介绍某个方面或某个项目的新成就，如新理论、新观点、新发明、新方法、新技术、新进展等等。因为是“新”，所以时间跨度短，但却引起国际、国内同行关注，纷纷从事这方面研究，发表了许多论文，如能及时加以整理，写成综述向同行报道，就能起到借鉴、启示和指导的作用。 （3）纵横结合式写法在同一篇综述中，同时采用纵式与横式写法。例如，写历史背景采用纵式写法，写目前状况采用横式写法。通过“纵”、“横”描述，才能广泛地综合文献资料，全面系统地认识某一专题及其发展方向，作出比较可靠的趋向预测，为新的研究工作选择突破口或提供参考依据。无论是纵式、横式或是纵横结合式写法，都要求做到：一要全面系统地搜集资料，客观公正地如实反映；二要分析透彻，综合恰当；三要层次分，主要是对主题部分所阐述的主要内容进行概括，重点评议，提出结论，最好是提出自己的见解，并提出赞成什么，反对什么。 参考文献写综述应有足够的参考文献，这是撰写综述的基础。它除了表示尊重被引证者的劳动及表明文章引用资料的根据外，更重要的是使读者在深入探讨某些问题时，提供查找有关文献的线索。综述性论文是通过对各种观点的比较说明问题的，读者如有兴趣深入研究，可按参考文献查阅原文。因此，必须严肃对待。 2、综述的写作步骤 选定题目选定题目对综述的写作有着举足轻重的作用。选题首先要求内容新颖，只有新颖的内容才能提炼出有磁石般吸引力的题目。选题还应选择近年来确有进展，适合我国国情，又为本专业人员所关注的课题，如对国外某一新技术的综合评价，以探讨在我国的实用性；又如综述某一方法的形成和应用，以供普及和推广。选题通常有几种：一种是与作者所从事的专业密切相关的选题，对此作者有实际工作经验，有比较充分的发言权；一种是选题与作者专业关系不大，而作者掌握了一定的素材，又乐于探索的课题；还有一种是医学科学情报工作者的研究成果。 4.正确用词：论文题目由精心选择的词汇组成，一般仅为一个短语、词组或一个完整的句子。确定题目时应注意用词恰当，使用正确的专业术语，并尽可能流畅易懂，避免使用空泛和华丽的词藻，避免错别字、俚语和已淘汰的术语。如：将囊肿写成“?肿”， 预防写成“予防”，阑尾炎写成“兰尾炎”，剖宫产写成“剖腹产”，妊娠高血压综合征写成“妊娠毒血症”。题目中应尽可能少用非公认的中文缩略词，如人工流产写成“人流”，功能失调性子宫出血写成“功血”，金属单环写成“金单”，一些容易被误解的缩略语也不宜用，如“CHD”（冠心病）易被误解为先天性心脏病。特别应防止题目中罗列一连串的外文缩略语，只用几个词加以连接。题目中偶尔出现的中、西文姓氏，有习用的中文译名者写中文译名，否则写原文，姓后不加“氏”或“‘S”，如“阿狄森病合并妊娠6例”，“Turner综合征合并常染色体平衡易位一例”。此外，尚应注意题目内一般不加标点，10以下数字均用汉字，10以上数字则用阿拉伯数字。如为英文题目，常省略冠词，除第一个词或专有名词的第一个字母大写外，其他均小写，也可除虚词外，每个词的第一个字母均大写。 三、 确定题目的与技巧 1.从论文设计的三大要素中确定题目：科研设计的三大要素为对象、处理和效应，即对象、研究方法和研究结果。一般而言，论文题目也由此三部分或其中两部分构成。例如，有人以免疫组化法测定卵巢上皮性癌、交界性肿瘤、良性上皮性肿瘤及正常卵巢组织中癌基因P21及抑癌基因p53的表达率，发现癌组织中的表达率明显高于其他组织，并与癌症病人的生存期有一定关系。该项研究课题的主要研究对象为卵巢上皮性肿瘤，研究方法为免疫组化法测定P21及p53，结果为表达率，故题目可确定为“癌基因P21及抑癌基因p53在卵巢上皮性肿瘤组织中的表达”，如考虑题目太长，超过20个字，也可改为“P21及p53在卵巢上皮性肿瘤组织的表达”。 2.借鉴确定题目：写论文前，作者都阅读了大量参考文献，每篇文献都有不完全相同的题目，作者可选择与自己研究相近的论文，借鉴其题目特点，确定自己不与之雷同的新题目。 3. 将重要的关键词组合即成题目：关键词最能直接反映文章的内容，如能恰当组合，往往就是文章的题目。例如，“原位杂交法检测宫颈鳞癌中乳头状瘤病毒”， 就是将3个关键词组合起来的，其研究对象为宫颈鳞癌，方法为原位杂交，目的是观察组织中乳头状瘤病毒。4.反复推敲：文章写完初稿后，还要对题目进行反复推敲，看是否符合确定题目的原则，是否准确反映了文章的内容，是否简练醒目，引人入胜。最好请同事阅读，提出意见和建议，必要时还需与编辑部、编委商榷， 力争做到一篇好文章有一个好题目。题目不要过大，过大的题目一定要有诸多的来充实，过多的内容必然要查找大量的，这不但增加阅读、整理过程的困难，或者无从下手，或顾此失彼；而且面面俱到的文稿也难以深入，往往流于空泛及一般化。实践证明，题目较小的综述穿透力强，易深入，特别对初学写综述者来说更以写较小题目为宜，从小范围写起，积累经验后再逐渐写较大范围的专题。此外，题目还必须与内容相称、贴切，不能小题大作或大题小作，更不能文不对题。好的题目可一目了然，看题目可知内容梗概。 查阅文献题目确定后，需要查阅和积累有关文献资料。对初学者来说，查找文献往往不知从哪里下手，一般可首先搜集有权威性的书，如专著、教科书、学术论文集等，教科书叙述比较全面，提出的观点为多数人所公认；专著集中讨论某一专题的现状、有关及展望；学术论文集能反映一定时期的进展和成就，帮助作者把握住当代该领域的动向。其次是查找期刊及文献资料，期刊文献浩如烟海，且又分散，但里面常有重要的近期进展性资料，吸收过来，可使综述更有先进性，更具有指导意义。查找文献资料的有两种。一种是根据自己所选定的题目，查找内容较完善的近期（或由近到远）期刊，再按照文献后面的参考文献，去收集原始资料。这样“滚雪球”式的查找文献法就可收集到自己所需要的大量文献。这是比较简便易行的查阅文献法，许多初学综述写作者都是这样开始的。另一种较为省时省力的方法，是通过检索工具书查阅文献。常用的检索工具书有文摘和索引类期刊，它是查阅国内外文献的金钥匙，掌握这把金钥匙，就能较快地找到需要的文献。此外，在平时工作中，随时积累，做好读书文摘或笔记，以备用时查找，可起到拾遗补缺作用。 查找到的文献首先要浏览一下，然后再分类阅读。有时也可边搜集、边阅读，根据阅读中发现的线索再跟踪搜集、阅读。资料应通读、细读、精读，这是撰写综述的重要步骤，也是咀嚼和消化、吸收的过程。阅读中要文章的主要依据，领会文章的主要论点，用卡片分类摘记每篇文章的主要内容，包括技术方法、重要数据、主要结果和讨论要点，以便为写作做好准备。 加工处理对阅读过的资料必须进行加工处理，这是写综述的必要准备过程。按照综述的主题要求，把写下的文摘卡片或笔记进行整理，分类编排 ，使之系列化、条理化，力争做到论点鲜明而又有确切依据，阐述层次清晰而合乎逻辑。按分类整理好的资料轮廓，再进行科学的分析。最后结合自己的实践经验，写出自己的观点与体会，这样客观资料中就融进了主观资料。 撰写成文 撰写成文前应先拟提纲，决定先写什么，后写什么，哪些应重点阐明，哪些地方融进自己的观点，哪些地方可以省略或几笔带过。重点阐述处应适当分几个小标题。拟写题纲时开始可详细一点，然后边推敲边修改。多一遍思考，就会多一分收获。 提纲拟好后，就可动笔成文。按初步形成的文章框架，逐个问题展开阐述，写作中要注意说理透彻，既有论点又有论据，下笔一定要掌握重点，并注意反映作者的观点和倾向性，但对相反观点也应简要列出。对于某些推理或假说，要考虑到医学界专家所能接受的程度，可提出自己的看法，或作为问题提出来讨论，然后阐述存在问题和展望。初稿形成后，按常规修稿方法，反复修改加工。 撰写综述要深刻理解参考文献的内涵，做到论必有据，忠于原著，让事实说话，同时要具有自己的见解。文献资料是综述的基础，查阅文献是撰写综在《中华内科杂志》、《中华心血管病杂志》、《中医杂志》、《中华内科杂志》等都有综述范文。 你可以参考一下
大蒜素是以大蒜鳞茎为原料提取的产品，也可化工合成，其有效成分大蒜辣素(alliinase)，大蒜素可以抑制多种癌细胞的生长并诱导其凋亡。胃癌的发生和发展与细胞凋亡关系密切，诱导细胞凋亡已成为治疗胃癌的新手段。大蒜作为一种可诱导细胞凋亡的天然药物，有望为胃癌治疗开辟一条新途径。本文将对大蒜素抗胃癌的机制做简要综述。 大蒜(Allium sativum)为单子叶植物百合属植物蒜的鳞茎，含有一些特殊的具有生物活性的物质，如硫化合物(蒜氨酸、蒜油、蒜素、阿霍烯等)、微量元素(高含量的锗、硒、磷、镁等)、超氧化物歧化酶(SOD) 等，使大蒜具有广泛的药效[3]。大蒜素(alliinase)是指从大蒜中提取的一类与水不相混溶的有效成分的总称，具有大蒜特有的辛辣味，不完全溶于乙醇，乃蒜中有效成分的精华，它集蒜的多功能于一身，具有多种生物学功效。 对消化道系统的作用。大蒜素可降低胃内亚硝酸盐含量和抑制硝酸盐还原菌的作用，用于治疗慢性胃病，对胃区不适、饱胀、隐痛、返酸、嗳气、烧灼及食欲不振等症状者有明显改善，提示大蒜素对慢性胃病有一定治疗作用。 抗菌、消炎、提高机体免疫作用。大蒜具有很强的抗菌、消炎作用，尤其对消化道的细菌，其抗菌杀菌作用更为明显。大蒜素对治疗HP相关性胃、十二指肠溃疡有效。有报道可用于治疗慢性结肠炎、真菌感染性肠炎、慢性细菌性痢疾、圆孢子虫病。大蒜素还具有提高细胞免疫、体液免疫和非特异性免疫功能。 保护肝脏作用。大蒜素对化学性肝损伤的保护作用机理是大蒜素可抑制脂质过氧化物对膜结构的损伤。 抗肿瘤作用。大蒜素有良好的抗癌、防癌作用。近年国内外的流行病学调查和实验研究均表明，大蒜素对胃癌、结肠癌、肝癌、肺癌等多种肿瘤均有明显抑制作用。Oommen S[4]等人发现大蒜素通过增强肿瘤细胞Caspases?3、Caspases?8、Caspases?9蛋白的表达，抑制肿瘤的生长，诱导癌细胞凋亡小体的形成和核固缩。大蒜素对肿瘤细胞的毒性作用，引起细胞膜的破坏，增加细胞的通透性。大蒜素进入肿瘤细胞后，作用于细胞核，使处于分裂期的核破裂，染色体崩解，核质溢出，最终导致肿瘤细胞的死亡。 对心脑血管与血液系统的作用。大蒜素具有降压、抗心律失常、抗心绞痛作，用降血糖、血脂作用，抗缺血及缺血?再灌注损伤作用[5]。 2 胃癌的发生与治疗 胃癌发病机制 相关研究报道胃癌发病机制的影响因素有以下几点:环境因素，一般认为居住在高纬度、寒冷潮湿地区，含有机物和微量元素高的土壤，以及泥炭土壤、煤矿区的居民，其胃癌发病率较高。饮食因素，食物中含有化学性致癌物质，其中研究最多并认为与人类胃癌发生关系密切的是亚硝胺类化合物，在胃内硝酸盐还原菌转变为亚硝酸盐，再与胺结合成亚硝胺而诱发癌变;食物在熏制、盐腌或在高热煎炸等加工、烹饪过程中可产生致癌物质;发霉的食物，如花生、玉米等含有黄曲霉素，可诱发肝癌和胃癌;嗜烟、酒等不良生活习惯，或可引发或加重溃疡病或胃炎，继而发生胃癌。感染因素，幽门螺杆菌(HP)感染可致急性胃炎，感染一旦成立，常持续存在。近年来的许多研究表明，HP感染是慢性活动性胃炎的主要病因之一，并对胃炎的发展起着加重和加速的作用，甚至有促进慢性胃炎突变或癌变的作用;残胃内细菌过度生长(IBO)是导致残胃癌变的主要原因之一[6]。 网址中还有
胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其治疗尤其是晚期胃癌的治疗一直是临床面临的挑战之一。本期MED24公开课邀请上海东方医院肿瘤医学部主任、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事长李进教授讲授《晚期复发转移胃癌的治疗进展》。
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人类采用化疗药物治疗肿瘤已经五六十年了，但给晚期胃癌患者带来的生存期最长不超过1年，且毒副作用大，因此寻找新的治疗方法迫在眉睫。
目前已知有300多种基因对肿瘤进展复发、转移有密切关系，因此针对这些基因，设计一些化学物质或者大分子的单克隆抗体来进行治疗的方法，我们称之为分子靶向治疗。自从2000年左右正式进入大众视野之后，关于分子靶向药物治疗胃癌的相关研究便一发不可收拾，可谓是异军突起。
1、ToGA临床研究
显著提高HER2阳性的晚期胃癌患者的总生存时间
胃癌细胞表面有一个分子叫HER-2，通过单克隆抗体阻断HER-2的信号传导可以激活免疫反应并杀伤肿瘤细胞，但要证明HER-2的单克隆抗体在胃癌的治疗方面有作用，便需要进一步的临床试验，这便是ToGA研究的设计目的。
•研究入组了584例HER2- 阳性晚期胃癌患者，比较5-FU或卡培他滨+顺铂方案及5-FU或卡培他滨+顺铂+曲妥珠单抗方案的差异 •主要终点为OS(总生存时间)
•次要终点为PFS（无疾病进展生存时间）、TTP(疾病进展时间)、ORR（客观缓解率）、DCR（疾病控制率）、DOR（缓解持续时间）、QOL（生活质量指数）、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学
•结果显示，曲妥珠单抗联合化疗显著提高患者OS，从原来的个月提升到了个月，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组，效果更为明显。 既然HER-2的单克隆抗体+化疗可以有效提升晚期胃癌患者的OS，那么同样作为ErbB family中的EGFR的单克隆抗体+化疗能否在晚期胃癌患者上取得很好的疗效呢？因此便有了EXPAND研究。
2 、EXPAND临床研究，化疗+抗EGFR
•该研究有全球25个国家、164个中心参与，随机入组了904例患者
•主要终点：PFS (独立评估)
•但遗憾的是，无论是PFS还是OS都没有延长，因此西妥昔单抗不能应用在胃癌，而其他针对EGFR的单克隆抗体如帕尼单抗的研究，同样也以失败告终。 除了HER-2、EGFR的单克隆抗体外，其他的分子靶向药物还有没有探索的价值？毕竟在细胞表面有很多的蛋白，它的下游有一定的信号传导，需要传导通路来达到细胞核，来让这个肿瘤细胞扩增、增值、转移。
而这个过程中，已知比较重要的就有mTOR、PI3K、AKT、RAS、RAF。 鉴于mTOR抑制剂在其他肿瘤中取得的成功以及在胃癌患者中的高表达，以安慰剂和mTOR抑制剂作头对头对照的GRANITE研究应韵而生。
3 、GRANITE-1临床研究
•研究入组了一线/二线全身化疗后进展的晚期胃癌患者
•主要终点：OS •但最终研究结果显示，并不能患者的OS并没有得到提升。
抗血管生成药物的成功为胃癌提供基础 在非选择性人群中，靶向药物一败再败，胃癌的分子靶向药物治疗方向又在何方？抗血管生成药物的成功为胃癌提供了基础。
目前已知在化疗的基础上，加上贝伐珠单抗来治疗肠癌获得了很好的效果。那么在胃癌上结果如何呢？于是便有了AVAGAST临床研究。
1、AVAGAST临床研究
化疗药物+贝伐珠单抗
• 主要终点：OS
•结论：AVAGAST研究提升了2个月的患者OS，但没有统计学意义，这可能与抗血管生成疗效在不同区域获益有差异有关。
•尽管AVAGAST研究失败了，但这并不能说明抗血管生成与化疗联用在治疗晚期胃癌方面无效，于是便有了RAINBOW研究。
2、RAINBOW临床研究
化疗+雷莫卢单抗
•果然，RAINBOW研究获得了巨大成功，紫杉醇+Ramucirumab（雷莫卢单抗）显著提升OS
3、其他抗血管生成药物？ 恩度+SOX获益明显 阿帕替尼喜获成功
那么除了雷莫卢单抗，还有没有别的抗血管生成药物在联合治疗晚期胃癌方面有效果，中国原研的抗血管生成药物恩度+SOX以及小分子靶向药物阿帕替尼给出了各自的解答。
•恩度联合SOX方案治疗晚期胃癌能带来生存获益，显著提高PFS，并且与单纯化疗相比，恩度不增加SOX方案的毒性，恩度联合SOX方案耐受性良好，CR､PR､ORR 和CBR也显著优于单纯化疗组。
•阿帕替尼将患者的OS从个月延长到个月，PPS从5个月延长到个月。
•但同样的问题，什么样的患者能够获益缺乏生物标记物进行预测，因此探索预测阿帕替尼疗效的生物标记物也是未来发展的重要方向。
曲妥珠单抗可以将晚期胃癌患者生存延长到16个月，但只有10%的患者是HER2-阳性，那么还有90%的患者怎么办？化疗药物只能延长1年，加抗血管生成药物也只能增加到12-14个月，所以必须去其他方面做探索，而这时免疫治疗正方兴未艾。可谓是柳暗花明又一村。
1、KEYNOTE-012研究
鉴于PD-1单克隆抗体，在肺癌、恶黑、淋巴瘤的临床研究取得了巨大的进步。胃癌方面应用PD-1效果如何？KEYNOTE-012研究给出了解答。
•结果显示，研究入组的162例患者中，65例PD-L1高表达，尽管高表达与低表达的患者疗效有差异，但差距并不大。 •患者六个月的OS达到66%，患者中位OS为个月，证明帕博利珠单抗治疗取得了一定的效果。但需要进一步研究。
2 ATTRACTION-02研究
•除了派姆单抗，纳姆单抗在胃癌方面的效果如何呢？这就是ATTRACTION-02研究。
•研究结果显示，Nivolumab对比安慰剂长期随访结果提示生存显著获益，与PD-L1表达无关，但减少死亡风险38%，提示所有PD-L1表达水平都可以有OS获益 •另外Nivolumab安全性可控，不良事件与之前报道一致，并且多数治疗相关AE出现在治疗早期，特别是3个月内。
结论
•分子标志物筛查很重要！
•当分子靶向药物还没有重大突破的时候，化疗药物不能走
编辑 | 于望 王丽
视频 | 映相传媒
终审 | 汪言安
题目太大了，就拿姜黄素而言，在过去十年，姜黄素获得了巨大人气！在PubMed中以“curcumin”为搜索字符串大约可以检索到8400条记录。其中收录姜黄素有关“Anticarcinogenic Agents（抗致癌药物）”近240篇；“Chemoprevention（化学预防）”近190篇。根据 Library of Medicine统计显示，姜黄进入到临床研究的项目有182项，姜黄素进入到临床研究的项目有217项。作为“第三代癌症化学预防药物”，姜黄素可以用于多种癌症的化学预防和治疗，例如：头颈部癌、肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、泌尿生殖道癌、黑色素瘤、神经癌和肉瘤。但姜黄素如何作用于癌细胞的机理一直是科学界研究的问题。最近，Pan教授实验室（伊利诺伊大学厄本那-香槟分校的生物工程学院，负责医学材料实验室）与美国化学学会期刊主编Peter Stang博士合作，开发出了可溶解姜黄素的方法，利用这种方法将其送达肿瘤，可以杀死癌细胞，他们的研究发表在《PNAS》。美国亚利桑那大学医学院教授苏尼尔·派博士日前在洛杉矶举办的美国癌症控制协会第42届年会上说，最新研究显示，姜黄素可调控干预的抗癌靶点已达86个，其中有美国食品和药物管理局已批准可让药物发生作用的23个靶点，以及尚未被批准的63个靶点。利用姜黄素可能实现天然靶向抗癌药物的突破，大大降低靶向药物治疗费用。目前将姜黄素应用于癌症化学预防药物研究的产品艾易克也在联合北京大学、中科院等高校再进行姜黄素产品的深层次开发，有望成为国内姜黄素癌症化学预防前沿药物。
您好，患者年龄有多大？可以采用肿瘤外敷中药治疗，无毒副作用.
首先选择的是手术治疗，把握最佳治疗时机，然后可以化疗或中药巩固治疗，现在中药的效果不错，可以考虑的，现在中成药都是经过高科技提纯的，用鲜活动植物入药，有效保留药物的抗癌成分，比普通中药的药效提升几十倍，有效减轻放化疗的毒复作用，增强放化疗疗效，升高白细胞，增加免疫力等作用，含znca智能抗癌分子，能够杀死体内残留癌细胞，对未形成的正处在分裂状态的癌细胞有抑制作用，从而有效杜绝肿瘤的复发和转移。治疗不是只靠药物,还要靠你的意志和信心共同配合治疗!任何病情都不是绝对的有治疗或者没有治疗那么简单,即使是癌症晚期,我也见过,医院宣布只能活三个月,但是一年多过去了,还是活的很好,很开心!所以,心态和心情是决定是否有治或者没有治疗!放宽心情,一切随缘,不要给自己太多的压力和恐惧!生老病死很正常,乐观的面对,开心的生活,多做运动,多听舒畅的音乐,相信病情一定有所缓解!俗话说,三分治疗,七分心情!可见心态和情绪是非常重要的!加油,坚强一点,永不放弃!
中晚期胃癌手术的可能性不大，即便能够手术也仅为姑息性的局部切除 最好还是中医治疗中草药治癌有以下特点：1、具有较强的整体观念。肿瘤虽然是生长在身体的某一局部，但实际上是一种全身性疾病。对多数的肿瘤病人来说，局部治疗是不能解决根治问题的，而中医由于从整体观念出发，实施辨证论治，既考虑了局部的治疗，又采取扶正培本的方法，对于改善患者的局部症状和全身状况都具有重要的作用。2、可以弥补手术治疗、放射治疗、化学治疗的不足。手术固然能切除癌肿，但还有残癌、或区域淋巴结转移、或血管中癌栓存在等，运用中医中药术后长期治疗，可以防止复发和转移；放疗、化疗治疗对消化道和造血系统有相当的副作用，运用中医中药治疗既能减轻放、化疗的副作用，又能加强放疗、化疗的效果，对于晚期癌症患者或不能手术和放疗、化疗的可以采用中医中药治疗。3、不影响劳动力。癌症患者在局部状况好转的同时，全身状况也得到改善。4、副作用小。中药认为该病多属于“反胃”,“胃脘痛”的范畴.病机是由于饮食不节,忧思过度,脾胃损伤,运化失司，痰湿内生,气结痰凝久则成积。 万韵龙教授 中医世家，又经20年的潜心研究，已攻克癌症这个世界型的难题，把患者的具体状况谈谈，我们可以签定包治合同
胃癌新药——替吉奥胶囊成功上市！ 近日，治疗晚期胃癌的口服药物-替吉奥胶囊终于成功在国内上市，这种商品名为“维康达”的替吉奥胶囊是由山东新时代药业有限公司(鲁南制药集团下属企业)生产，于2008年8月拿到了国家药监局的生产批文。替吉奥胶囊的成功上市为胃癌患者克服顽疾增添了有力武器。 替吉奥胶囊的作用机理及疗效优点： 替吉奥又称TS-1，是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟（FT-207）和两类调节剂：吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（Oxo），而众所周知，目前绝大多数治疗胃肠道肿瘤的标准方案中均包含氟尿嘧啶（5-Fu）或其衍生物。 口服替吉奥后，替加氟在体内缓慢转变为氟尿嘧啶发挥抗肿瘤作用；而CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT-207释放出来的5-Fu的分解代谢，提高血浆中5-Fu的浓度，并延长有效药物浓度的保持时间；Oxo可减少5-Fu对消化道粘膜的损害，抑制5-Fu的磷酸化，减小其对胃肠道的副作用。因此，替吉奥胶囊具有一下优点：①能维持较高的血药浓度，提高抗癌活性；②明显减少药毒性；③给药方便。 替吉奥胶囊国内外应用对比 替吉奥胶囊早在1999年就由日本大鹏药品工业株式会社研发生产，目前已被广泛应用于晚期胃癌、头颈癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等重大疾病。但由于种种原因，日本产替吉奥胶囊一直没能进入中国市场，使得很多病人失去了治疗机会，而且近两万元每盒（120粒）的价格，也使很多病人无法承受。 山东新时代药业有限公司生产的维康达（替吉奥胶囊）的上市，填补了国内市场的空缺，其价格也相对便宜了不少。维康达（替吉奥胶囊）具有20mg和25mg 2种不同剂量的药丸，且每种剂量药丸有三种规格的包装，方便了不同用药剂量患者的购买。替吉奥胶囊说明书资料： 【药品名称】 通用名称：替吉奥胶囊 商品名称：维康达 英文名称：Gimeracil and Oteracil Porassium Capsules 汉语拼音：Tiji′ao Jiaonang【成份】替吉奥胶囊为复方制剂，其组份为：替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾。【性状】替吉奥胶囊为硬胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒或细粉。【适应症】不能切除的局部晚期或转移性胃癌。【规格】1、每粒含替加氟20mg、吉美嘧啶与奥替拉西钾、每粒含替加氟25mg、吉美嘧啶与奥替拉西钾【用法用量】单独用药：通常，应按下表中的体表面积计算成人首次给药剂量的基准量（1次剂量），一天2次，于早饭后和晚饭后各服1次，连服28天，之后停药14天。此为一个周期，可以反复进行。体表面积 初次给药的基准量（以替加氟计） < 40mg/次 < 50mg/次 > 60mg/次 可根据患者的状态适当增减给药量，剂量设置为40、50、60、75mg/次。需增加剂量时，若不出现与替吉奥胶囊有关的临床检查值（血液学检查、肝肾功能检查）异常及消化道症状，无安全性问题，可按基准量顺次增加一个剂量，但最高不得超过75mg/次；减小剂量时，按基准量顺次减小一个剂量，最低给药剂量为40mg/次。增减剂量时可参考下表： 减量 初次给药的基准量 增量 停药 40mg/次 50mg/次 停药←40mg/次 50mg/次 60mg/次 停药←40mg/次←50mg/次 60mg/次 75mg/次 注： 以上剂量以替加氟计，增减剂量时应在每个周期按照上表顺次增减。联合用药：口服替吉奥胶囊80mg/m2/天，一天2次，于早饭后和晚饭后各服1次，连服14天，停药7天；顺铂：75mg/m2，分三天静脉滴注（第1、2、3天）。每3周为1个周期，应至少进行2个周期的治疗。【药理毒理】药理作用：1、抗肿瘤作用替吉奥胶囊对吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌（大鼠）、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon 26（小鼠）等各种皮下移植肿瘤，以及人胃癌、大肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肾脏癌皮下移植肿瘤（裸鼠）具有抑制肿瘤增殖的作用。此外，替吉奥胶囊对Lewis肺癌肺转移模型及L5178Y肝转移模型（小鼠）具有延长存活期的作用，对人胃癌、大肠癌细胞移植模型（裸鼠）具有抑制肿瘤增殖的作用。2、作用机制替吉奥胶囊是由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的复方制剂，口服给药后替加氟在体内缓慢转变为5-FU而发挥抗肿瘤作用。吉美嘧啶主要在肝脏分布，对5-FU分解代谢酶DPD具有选择性拮抗作用，从而使由替加氟转变成5-FU的浓度增加，继而使肿瘤内5-FU的磷酸化代谢产物5-FUMP以高浓度持续存在，增强了抗肿瘤作用。奥替拉西钾口服给药后主要对消化道内分布的乳清酸磷酸核糖基转移酶有选择性拮抗作用，从而选择性地抑制5-FU转变为5-FUMP。上述作用的结果使替吉奥胶囊口服后抗肿瘤作用增强，但消化道毒性降低。毒理研究：急性毒性试验结果显示：小鼠的LD50为441-551mg/kg，Beagle犬的LD50为53mg/kg。长期毒性试验结果显示：替吉奥胶囊对SD大鼠、Beagle犬连续口服给药13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干细胞。【贮藏】室温、密闭保存。【包装】铝塑包装。20mg规格（以替加氟计）：14粒/盒，28粒/盒，42粒/盒25mg规格（以替加氟计）：12粒/盒，24粒/盒，36粒/盒【有效期】24个月【批准文号】20mg规格：国药准字H2008080225mg规格：国药准字H20080803【生产企业】企业名称：山东新时代药业有限公司
食管癌已经成为及大恶性肿瘤疾病之一，居于其他恶性肿瘤之首，可见食管癌给患者造成的上还是非常严重的，目前对于食管癌的治疗方法主要采用的西医治疗方法，同时中医对于食管癌的治疗方法也有着很好的效果，下面就让让我们具体的了解一下有关中医对食管癌的解释。中心症候特征吞咽困难、梗阻、疼痛、进行性消瘦为本病的中心症候。持续性进行性吞咽困难是食管癌最常见、最典型的症状。食管癌病人初期可无明显症状，但随肿瘤变化，症状逐渐明显，先为吞咽食物时有不适感，并进行性吞咽困难。
你好,食道癌又叫食管癌,是发生在食管上皮组织的恶性肿瘤,占所有恶性肿瘤的2%。我国是食道癌高发区,因食道癌死亡者仅次于胃癌居第二位,发病年龄多在40岁以上,男性多于女性,但近年来40岁以下发病者有增长趋势。食道癌的发生与亚硝胺慢性刺激、炎症与创伤,遗传因素以及饮水、粮食和蔬菜中的微量元素含量有关。食道癌患者最好采用有效的传统中药保守治疗,中医中药长期临床实践积累了许多非常有效的治疗方法。建议你采用传统中药配合治疗,许多患者使用后长期存活。采用传统中药配合使用能在短期内缩小肿块、减轻痛苦、稳定病情、延长生存期,提高生存质量,可以有效控制癌细胞生长,能够增强机体免疫功能,病情可以快速好转。以上是对食管癌会是什么原因引起的?这个问题的建议,希望对您有帮助,祝您健康!
食道癌发生因素众多，食道癌发生是一个渐进过程，在癌变的过程中必有一种主要因素和若干次要因素，这些因素在癌变过程中又起着协同促癌作用，通过国内、国际的大量调查研究认为与：①化学物质因素、②饮食习惯、③吸烟饮酒、④遗传因素、⑤毒菌污染有关，精神因素也是本病发生的重要原因。人参皂苷Rh2（护命素,含量）具有预防和治疗多种疾病的功效，能抑制癌细胞生长，缩小肿瘤体积，保护细胞免受自由基的伤害，防治食道癌等恶性肿瘤功效很显著。中医学称食管癌为“噎膈”“反胃”，其病因以内伤饮食、情志、脏腑功能失调为主，且三者之间相互影响，共同致病，形成气滞、痰阻、血瘀三种邪气阻滞食道，使食管狭窄，可造成津伤血耗，食道干涩，食饮难下。
食道癌是一种非常严重的恶性肿瘤，其主要症状为由食道癌肿引起的吞咽困难，且随着时间的推移持续加重，使病人出现消廋、无力、脱水等状况。到了中晚期还会出现背痛与胸痛，并可能向其它器官转移。该病在我国的发病率非常的高，长期处于我国癌症发病率的前5位，每年都有许多的人不幸患上食道癌。下面，揭秘食道癌的四个形成原因。1、不良的饮食习惯食道癌形成的时间是很长的，如果长期饮食习惯不良，会大大提升食道癌的患病几率。容易引起食道癌的不良饮食习惯，包括长期抽烟与喝酒、长期食用辛辣与坚硬的食物、长期食用温度过高的食物，以及长期食用发霉变质食物。2、遗传因素食道癌具有比较明显的遗传因素，经常出现连续多代都患有食道癌的现象。如果有亲属曾经出现过食道癌，那么该家族的人都应该特别的小心，平时应做好相关的检查，尽量做到早发现、早治疗。3、食用致癌物含量高的食品某些食品中的致癌物含量较高，经常食用就可能患上食道癌。这类食品最常见的就是酸菜，酸菜含有较多的亚硝酸盐，而亚硝酸盐属于强制癌物，经常食用会显著提高包括食道癌在内的癌症的患病率。4、其他因素如果有食管溃疡，慢性食管炎及食管上皮增生等疾病，则患食道癌的概率也会上升。此外，某些微量元素如锌、铁元素缺乏也会导致食道癌。食道癌的形成跟后天的生活饮食习惯是密切相关的，保持良好的饮食习惯，尽量少吃致癌物含量高的食品，不抽烟、不喝酒，是预防是食道癌的关键。有家族遗传史的人平时还应做好必要的检查，以尽可能早发现该病，提升治疗的效果食道癌是一种非常严重的恶性肿瘤，其主要症状为由食道癌肿引起的吞咽困难，且随着时间的推移持续加重，使病人出现消廋、无力、脱水等状况。到了中晚期还会出现背痛与胸痛，并可能向其它器官转移。该病在我国的发病率非常的高，长期处于我国癌症发病率的前5位，每年都有许多的人不幸患上食道癌。下面，揭秘食道癌的四个形成原因。1、不良的饮食习惯食道癌形成的时间是很长的，如果长期饮食习惯不良，会大大提升食道癌的患病几率。容易引起食道癌的不良饮食习惯，包括长期抽烟与喝酒、长期食用辛辣与坚硬的食物、长期食用温度过高的食物，以及长期食用发霉变质食物。2、遗传因素食道癌具有比较明显的遗传因素，经常出现连续多代都患有食道癌的现象。如果有亲属曾经出现过食道癌，那么该家族的人都应该特别的小心，平时应做好相关的检查，尽量做到早发现、早治疗。3、食用致癌物含量高的食品某些食品中的致癌物含量较高，经常食用就可能患上食道癌。这类食品最常见的就是酸菜，酸菜含有较多的亚硝酸盐，而亚硝酸盐属于强制癌物，经常食用会显著提高包括食道癌在内的癌症的患病率。4、其他因素如果有食管溃疡，慢性食管炎及食管上皮增生等疾病，则患食道癌的概率也会上升。此外，某些微量元素如锌、铁元素缺乏也会导致食道癌。食道癌的形成跟后天的生活饮食习惯是密切相关的，保持良好的饮食习惯，尽量少吃致癌物含量高的食品，不抽烟、不喝酒，是预防是食道癌的关键。有家族遗传史的人平时还应做好必要的检查，以尽可能早发现该病，提升治疗的效果