大蒜素是以大蒜鳞茎为原料提取的产品，也可化工合成，其有效成分大蒜辣素(alliinase)，大蒜素可以抑制多种癌细胞的生长并诱导其凋亡。胃癌的发生和发展与细胞凋亡关系密切，诱导细胞凋亡已成为治疗胃癌的新手段。大蒜作为一种可诱导细胞凋亡的天然药物，有望为胃癌治疗开辟一条新途径。本文将对大蒜素抗胃癌的机制做简要综述。 大蒜(Allium sativum)为单子叶植物百合属植物蒜的鳞茎，含有一些特殊的具有生物活性的物质，如硫化合物(蒜氨酸、蒜油、蒜素、阿霍烯等)、微量元素(高含量的锗、硒、磷、镁等)、超氧化物歧化酶(SOD) 等，使大蒜具有广泛的药效[3]。大蒜素(alliinase)是指从大蒜中提取的一类与水不相混溶的有效成分的总称，具有大蒜特有的辛辣味，不完全溶于乙醇，乃蒜中有效成分的精华，它集蒜的多功能于一身，具有多种生物学功效。 对消化道系统的作用。大蒜素可降低胃内亚硝酸盐含量和抑制硝酸盐还原菌的作用，用于治疗慢性胃病，对胃区不适、饱胀、隐痛、返酸、嗳气、烧灼及食欲不振等症状者有明显改善，提示大蒜素对慢性胃病有一定治疗作用。 抗菌、消炎、提高机体免疫作用。大蒜具有很强的抗菌、消炎作用，尤其对消化道的细菌，其抗菌杀菌作用更为明显。大蒜素对治疗HP相关性胃、十二指肠溃疡有效。有报道可用于治疗慢性结肠炎、真菌感染性肠炎、慢性细菌性痢疾、圆孢子虫病。大蒜素还具有提高细胞免疫、体液免疫和非特异性免疫功能。 保护肝脏作用。大蒜素对化学性肝损伤的保护作用机理是大蒜素可抑制脂质过氧化物对膜结构的损伤。 抗肿瘤作用。大蒜素有良好的抗癌、防癌作用。近年国内外的流行病学调查和实验研究均表明，大蒜素对胃癌、结肠癌、肝癌、肺癌等多种肿瘤均有明显抑制作用。Oommen S[4]等人发现大蒜素通过增强肿瘤细胞Caspases?3、Caspases?8、Caspases?9蛋白的表达，抑制肿瘤的生长，诱导癌细胞凋亡小体的形成和核固缩。大蒜素对肿瘤细胞的毒性作用，引起细胞膜的破坏，增加细胞的通透性。大蒜素进入肿瘤细胞后，作用于细胞核，使处于分裂期的核破裂，染色体崩解，核质溢出，最终导致肿瘤细胞的死亡。 对心脑血管与血液系统的作用。大蒜素具有降压、抗心律失常、抗心绞痛作，用降血糖、血脂作用，抗缺血及缺血?再灌注损伤作用[5]。 2 胃癌的发生与治疗 胃癌发病机制 相关研究报道胃癌发病机制的影响因素有以下几点:环境因素，一般认为居住在高纬度、寒冷潮湿地区，含有机物和微量元素高的土壤，以及泥炭土壤、煤矿区的居民，其胃癌发病率较高。饮食因素，食物中含有化学性致癌物质，其中研究最多并认为与人类胃癌发生关系密切的是亚硝胺类化合物，在胃内硝酸盐还原菌转变为亚硝酸盐，再与胺结合成亚硝胺而诱发癌变;食物在熏制、盐腌或在高热煎炸等加工、烹饪过程中可产生致癌物质;发霉的食物，如花生、玉米等含有黄曲霉素，可诱发肝癌和胃癌;嗜烟、酒等不良生活习惯，或可引发或加重溃疡病或胃炎，继而发生胃癌。感染因素，幽门螺杆菌(HP)感染可致急性胃炎，感染一旦成立，常持续存在。近年来的许多研究表明，HP感染是慢性活动性胃炎的主要病因之一，并对胃炎的发展起着加重和加速的作用，甚至有促进慢性胃炎突变或癌变的作用;残胃内细菌过度生长(IBO)是导致残胃癌变的主要原因之一[6]。 网址中还有
胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其治疗尤其是晚期胃癌的治疗一直是临床面临的挑战之一。本期MED24公开课邀请上海东方医院肿瘤医学部主任、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事长李进教授讲授《晚期复发转移胃癌的治疗进展》。
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人类采用化疗药物治疗肿瘤已经五六十年了，但给晚期胃癌患者带来的生存期最长不超过1年，且毒副作用大，因此寻找新的治疗方法迫在眉睫。
目前已知有300多种基因对肿瘤进展复发、转移有密切关系，因此针对这些基因，设计一些化学物质或者大分子的单克隆抗体来进行治疗的方法，我们称之为分子靶向治疗。自从2000年左右正式进入大众视野之后，关于分子靶向药物治疗胃癌的相关研究便一发不可收拾，可谓是异军突起。
1、ToGA临床研究
显著提高HER2阳性的晚期胃癌患者的总生存时间
胃癌细胞表面有一个分子叫HER-2，通过单克隆抗体阻断HER-2的信号传导可以激活免疫反应并杀伤肿瘤细胞，但要证明HER-2的单克隆抗体在胃癌的治疗方面有作用，便需要进一步的临床试验，这便是ToGA研究的设计目的。
•研究入组了584例HER2- 阳性晚期胃癌患者，比较5-FU或卡培他滨+顺铂方案及5-FU或卡培他滨+顺铂+曲妥珠单抗方案的差异 •主要终点为OS(总生存时间)
•次要终点为PFS（无疾病进展生存时间）、TTP(疾病进展时间)、ORR（客观缓解率）、DCR（疾病控制率）、DOR（缓解持续时间）、QOL（生活质量指数）、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学
•结果显示，曲妥珠单抗联合化疗显著提高患者OS，从原来的个月提升到了个月，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组，效果更为明显。 既然HER-2的单克隆抗体+化疗可以有效提升晚期胃癌患者的OS，那么同样作为ErbB family中的EGFR的单克隆抗体+化疗能否在晚期胃癌患者上取得很好的疗效呢？因此便有了EXPAND研究。
2 、EXPAND临床研究，化疗+抗EGFR
•该研究有全球25个国家、164个中心参与，随机入组了904例患者
•主要终点：PFS (独立评估)
•但遗憾的是，无论是PFS还是OS都没有延长，因此西妥昔单抗不能应用在胃癌，而其他针对EGFR的单克隆抗体如帕尼单抗的研究，同样也以失败告终。 除了HER-2、EGFR的单克隆抗体外，其他的分子靶向药物还有没有探索的价值？毕竟在细胞表面有很多的蛋白，它的下游有一定的信号传导，需要传导通路来达到细胞核，来让这个肿瘤细胞扩增、增值、转移。
而这个过程中，已知比较重要的就有mTOR、PI3K、AKT、RAS、RAF。 鉴于mTOR抑制剂在其他肿瘤中取得的成功以及在胃癌患者中的高表达，以安慰剂和mTOR抑制剂作头对头对照的GRANITE研究应韵而生。
3 、GRANITE-1临床研究
•研究入组了一线/二线全身化疗后进展的晚期胃癌患者
•主要终点：OS •但最终研究结果显示，并不能患者的OS并没有得到提升。
抗血管生成药物的成功为胃癌提供基础 在非选择性人群中，靶向药物一败再败，胃癌的分子靶向药物治疗方向又在何方？抗血管生成药物的成功为胃癌提供了基础。
目前已知在化疗的基础上，加上贝伐珠单抗来治疗肠癌获得了很好的效果。那么在胃癌上结果如何呢？于是便有了AVAGAST临床研究。
1、AVAGAST临床研究
化疗药物+贝伐珠单抗
• 主要终点：OS
•结论：AVAGAST研究提升了2个月的患者OS，但没有统计学意义，这可能与抗血管生成疗效在不同区域获益有差异有关。
•尽管AVAGAST研究失败了，但这并不能说明抗血管生成与化疗联用在治疗晚期胃癌方面无效，于是便有了RAINBOW研究。
2、RAINBOW临床研究
化疗+雷莫卢单抗
•果然，RAINBOW研究获得了巨大成功，紫杉醇+Ramucirumab（雷莫卢单抗）显著提升OS
3、其他抗血管生成药物？ 恩度+SOX获益明显 阿帕替尼喜获成功
那么除了雷莫卢单抗，还有没有别的抗血管生成药物在联合治疗晚期胃癌方面有效果，中国原研的抗血管生成药物恩度+SOX以及小分子靶向药物阿帕替尼给出了各自的解答。
•恩度联合SOX方案治疗晚期胃癌能带来生存获益，显著提高PFS，并且与单纯化疗相比，恩度不增加SOX方案的毒性，恩度联合SOX方案耐受性良好，CR､PR､ORR 和CBR也显著优于单纯化疗组。
•阿帕替尼将患者的OS从个月延长到个月，PPS从5个月延长到个月。
•但同样的问题，什么样的患者能够获益缺乏生物标记物进行预测，因此探索预测阿帕替尼疗效的生物标记物也是未来发展的重要方向。
曲妥珠单抗可以将晚期胃癌患者生存延长到16个月，但只有10%的患者是HER2-阳性，那么还有90%的患者怎么办？化疗药物只能延长1年，加抗血管生成药物也只能增加到12-14个月，所以必须去其他方面做探索，而这时免疫治疗正方兴未艾。可谓是柳暗花明又一村。
1、KEYNOTE-012研究
鉴于PD-1单克隆抗体，在肺癌、恶黑、淋巴瘤的临床研究取得了巨大的进步。胃癌方面应用PD-1效果如何？KEYNOTE-012研究给出了解答。
•结果显示，研究入组的162例患者中，65例PD-L1高表达，尽管高表达与低表达的患者疗效有差异，但差距并不大。 •患者六个月的OS达到66%，患者中位OS为个月，证明帕博利珠单抗治疗取得了一定的效果。但需要进一步研究。
2 ATTRACTION-02研究
•除了派姆单抗，纳姆单抗在胃癌方面的效果如何呢？这就是ATTRACTION-02研究。
•研究结果显示，Nivolumab对比安慰剂长期随访结果提示生存显著获益，与PD-L1表达无关，但减少死亡风险38%，提示所有PD-L1表达水平都可以有OS获益 •另外Nivolumab安全性可控，不良事件与之前报道一致，并且多数治疗相关AE出现在治疗早期，特别是3个月内。
结论
•分子标志物筛查很重要！
•当分子靶向药物还没有重大突破的时候，化疗药物不能走
编辑 | 于望 王丽
视频 | 映相传媒
终审 | 汪言安
题目太大了，就拿姜黄素而言，在过去十年，姜黄素获得了巨大人气！在PubMed中以“curcumin”为搜索字符串大约可以检索到8400条记录。其中收录姜黄素有关“Anticarcinogenic Agents（抗致癌药物）”近240篇；“Chemoprevention（化学预防）”近190篇。根据 Library of Medicine统计显示，姜黄进入到临床研究的项目有182项，姜黄素进入到临床研究的项目有217项。作为“第三代癌症化学预防药物”，姜黄素可以用于多种癌症的化学预防和治疗，例如：头颈部癌、肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、泌尿生殖道癌、黑色素瘤、神经癌和肉瘤。但姜黄素如何作用于癌细胞的机理一直是科学界研究的问题。最近，Pan教授实验室（伊利诺伊大学厄本那-香槟分校的生物工程学院，负责医学材料实验室）与美国化学学会期刊主编Peter Stang博士合作，开发出了可溶解姜黄素的方法，利用这种方法将其送达肿瘤，可以杀死癌细胞，他们的研究发表在《PNAS》。美国亚利桑那大学医学院教授苏尼尔·派博士日前在洛杉矶举办的美国癌症控制协会第42届年会上说，最新研究显示，姜黄素可调控干预的抗癌靶点已达86个，其中有美国食品和药物管理局已批准可让药物发生作用的23个靶点，以及尚未被批准的63个靶点。利用姜黄素可能实现天然靶向抗癌药物的突破，大大降低靶向药物治疗费用。目前将姜黄素应用于癌症化学预防药物研究的产品艾易克也在联合北京大学、中科院等高校再进行姜黄素产品的深层次开发，有望成为国内姜黄素癌症化学预防前沿药物。
癌症作为疾病皇冠上最璀璨的明珠，以其不可治愈和高死亡率的特性让人们往往谈之色变。随着近年患癌症人数的持续走高，几乎每个人都能听到身边的某某某得癌症了，尤其最近引发热议的“魏则西事件”也让大家越发关注。突然发觉，我作为一名在高中大学系统学习过生物课程的90后大学生，尚且对癌症这件事懵懵懂懂，那些癌症真正高发的高龄群体，那些叔叔阿姨爷爷奶奶怎们能保证自己不呢？这真是一件让人恐慌的事情。直到我看了一本医学科普书《癌症真相·医生也在看》，才第一次对癌症有了一个系统准确的了解。此书作者是清华大学生物系本科、美国杜克大学癌症生物学博士、跨国顶尖制药公司癌症新药开发部资深研究员。 这篇其实算是我的读书笔记，共计5000字，内容全部来源于对这本科普书的总结整理，最主要的目的是强烈建议每一个家庭都能买一本《癌症真相》仔细阅读！！！只有学习才能了解，了解才能避免因为恐慌而造成的愚蠢。 1、关于“大螃蟹病”——癌症的一些小知识。 2、癌症的治疗手段——“化疗”、“放疗”是什么？ 3、抗癌药物的三次革命（介绍魏则西如何无效治疗）。 4、抗癌技术前沿进展与科学家精神。 5、癌症疫苗与癌症的检查检验。 6、癌症第一杀手——肺癌的全面介绍。 7、乳腺癌与女明星。 8、书籍作者和他的公众号。 导致癌症最重要的因素不是基因、污染、饮食，而是年龄！癌症发病率从40岁开始就是指数增长。因此，随着人类平均寿命的增加，得癌的几率越来越高是必然的，无论如何控制环境污染、食品安全都无法逆转。 癌症致死有时候并不是某一个器官衰竭造成的，而是由于系统性衰竭。有很多癌症，由于目前还不清楚的原因，会导致患者体重迅速下降，肌肉和脂肪都迅速丢失，这个现象叫做“恶病质”，出现“恶病质”的患者很快会出现系统性衰竭而死亡。 一、癌症是“内源性疾病”。癌细胞来源于患者本身，是患者身体的一部分，想要消灭它们注定“杀敌一千自损几百”。 二、癌症不是单一疾病。世界上没有两个完全相同的癌症，以肺癌举例，肺癌患者平均突变数接近5000个，这意味着每个人的突变组合都不同。 三、癌症可以很快产生抗药性。生物进化是一把双刃剑，临床实验中发现，很多癌细胞在治疗几个月之后就产生了新的突变来帮助癌症生长。 儿童得癌症主要有两种原因：一、父母的卵子和精子有基因突变；二、母亲怀孕过程中出现了基因突变。 除去本身的遗传因素，卵子中出现新基因突变的概率在35-40岁以后会指数级提高，多一岁就多一倍风险，所以建议大家尽量在35岁以前生宝宝。 脐带血和骨髓一样含有大量造血干细胞，但是除非家里已有患者，否则建议大家把脐带血捐给公共脐带血库，而不要花大价钱寄存在私人脐带血库。一是由于脐带血保存这个生意几乎暴利到空手套白狼的程度，公司是否真的为你保存难以判断；二是由于“移植物抗肿瘤效应”，使用自身脐带血治愈白血病成功率极低。 所以请新生儿父母把宝宝的脐带血捐献给公共血库，公共血库血资源的丰富造福的是社会中的每一个人。 工具：化学药物 作用：杀死快速生长的细胞 原理：众所周知癌症细胞都生长的非常快，传统化疗药物能够杀死快速生长的细胞，对癌症细胞当然很有用，但是很可以，我们身体中有很多正常细胞也是在快速生长的。 例如头皮下的毛囊细胞，所以化疗患者头发会掉光；例如造血干细胞，所以化疗患者的免疫系统会非常弱，极容易感染；例如消化道上皮细胞，所以化疗患者会严重拉肚子、没有食欲。 工具：高能量射线（辐射、高能量粒子） 作用：直接打击杀死癌症细胞 原理：放疗的本质是一团高能粒子直接轰击肿瘤细胞，直接破坏细胞的DNA，或者通过电击产生自由基，从而造成肿瘤细胞的死亡，但是这样的攻击对癌症细胞和正常细胞是无差别的。幸运的是，肿瘤细胞对DNA破坏通常更加敏感，一方面细胞生长越快对DNA破坏就越敏感，另一方面肿瘤细胞由于DNA突变，DNA修复能力通常没有正常细胞强。 分类：放疗有两种，常用的X线和伽马射线，以及质子和重离子。相比较没有质量的X线和伽马射线而言，质子和重离子要重很多，在照射到人体上时，沿途只释放很少的能量，只有在最后到达肿瘤时才把能量一下子释放出来，这在物理上叫做“布拉格峰”，对人体正常细胞的损害小了很多。 虽然质子（或重离子）更准、更快、更健康，但是也更贵！非常贵！因为粒子的重量更大，把它加速到能打击肿瘤细胞的速度的加速器以及各种设施要贵上几个数量级。 第一次是1940年后开始出现的细胞毒性化疗药物，现在绝大多数临床使用的化疗药物都属于这一类。它们的统一作用都是杀死快速分裂的细胞，这类化疗药物的死穴在于它们无法区分癌症细胞和正常细胞，容易产生严重的副作用，因此必须严格控制剂量。 举个例子，砒霜，这个著名的古代毒药现在有了个洋名字：Trisenox，变成了治疗白血病的临床药。 抗癌药物的第二次革命是从20世纪90年代开始研究，2000年后开始使用的“靶向治疗”。因为研究发现很多致癌基因在正常细胞里根本不存在，所以这使特异性杀死癌症细胞而不伤害正常细胞成为了可能。 2001年上市的用于治疗某种突变慢性白血病的格列维克使得该病患者5年存活率从30%上升到了89%！目前药厂研发的多数新药都是靶向治疗药物。 这两年抗癌研究中最令人振奋的消息是“癌症免疫疗法”在临床上的成功，“免疫疗法”被各大顶级学术杂志评为2013年最佳科学突破！因为人们长期以来尝试激活患者自身免疫系统来治疗癌症的努力终于取得了成功！免疫疗法的靶点是正常免疫细胞，目标是激活人类自身的免疫系统来治疗癌症。 2013年施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda横空出世，对于癌症已经转移且所有已有治疗方案都失效的黑色素癌晚期患者，两个药物让60%以上的患者肿瘤减少乃至消失了超过两年！要知道这些患者平时的生存时间只能以周计算。 魏则西身患滑膜肉瘤，魏则西在百度搜索疾病信息，第一条结果是某武警医院(武警北京总队第二医院)的所谓「生物免疫疗法」，看着魏则西的各种报告单，该院李主任对魏则西父母说：保二十年没问题。该医院采取的即是“CIK-DC细胞疗法”。 1、国内目前广泛使用的“免疫疗法”（主要是CIK-DC细胞疗法）和最近临床上证明有效的“免疫疗法”不是一种东西； 2、“CIK-DC免疫疗法”是在炒欧美十多年前的冷饭，这种疗法在欧美临床实验失败，已经被淘汰了。 3、国内名目繁多的“免疫疗法”没有任何一种经过严格的临床测试，目前登记在案的然在进行CIK相关的临床实验只有35个，几乎全部在中国！ 两个原因：一是靶向性不明；二是癌症的免疫机制。CIK疗法的本质都是向患者体内输入大量免疫细胞，“靶向性不明”就像是我们装修房子，请来100个工人99个都是专业技校毕业开挖掘机的，水平高，但是没用！“免疫抑制”是指突然一个进化成癌细胞的细胞，它能很好的伪装自己，告诉免疫系统：“别开枪！自己人！”这样的癌细胞逃脱了免疫监控，才能形成癌症。 CAR-T即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，和其他免疫疗法类似，基本原理也是利用患者自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是这是一种疗法而不是一种药。 CAR-T治疗简单分为五步： 1、从癌患者自己身上分离免疫T细胞； 2、利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体； 3、体外培养大量扩增CAR-T细胞，一般一个患者需要几十上百亿个CAR-T细胞； 4、把扩增好的CAR-T细胞输回患者体内； 5、严密监护患者，尤其是控制前几天身体的剧烈反应——“细胞因子风暴”。CAR-T杀死癌细胞实在是太快太有效了，会瞬间在局部产生释放超大量的细胞因子，引起惊人的免疫反应，临床反应为高烧不退，控制不好可能会有生命危险。 最早接受CAR-T治疗的是30位白血病患者，他们已经尝试了各种可能的治疗办法，其中15位甚至都进行了骨髓移植，但是不幸都失败了，通常他们的生存时间不会超过半年。接受治疗后有27名患者的癌细胞完全消失！20位患者在半年后复查，体内依然没有发现任何癌细胞！ 抗癌药物对脑瘤效果普遍不好，是因为绝大所数药物通过不了“血脑屏障”。这个病毒疗法是真正意义上大“脑洞大开”，简单说就是给患者手术往肿瘤里插一根空心管子，然后把特制的病毒通过管子慢慢滴进去。 Gromeier教授选择了经过特制的骨髓灰质炎病毒，特制后的病毒只攻击癌症细胞而不会伤害正常细胞。 第一位接受这个治疗的女孩已经活了超过三年，而且身体里的癌细胞已经完全消失。 Gromeier教授研究不伤害正常细胞的特制病毒花了一些时间，这个时间是多久呢？十五年！从他开始做这个病毒，到我们现在看到结果，他一共花了25年！期间由于安全问题，被迫做了长达7年的动物安全试验。在这些年中，他申请不到太多经费，发不了太惊人的文章，在杜克大学也只是带着很小的团队在很小的实验室里面慢慢的做。 这里必须要给他点赞：科学家精神，耐得住寂寞，厚积薄发！ 疫苗之所以有效，是因为它利用的是人体免疫细胞的记忆功能，人通常情况下不会被同一种病毒或者细菌击倒两次。 由于每个癌症都不一样，所以可以肯定地说不会有“广谱癌症疫苗”，也就是说不会有一种疫苗能预防所有癌症。现在美国有三种上市的癌症疫苗，分为“预防性疫苗”和“治疗性疫苗”两种。2个“预防性疫苗”分别是预防肝癌的乙肝病毒疫苗（80%的原发性肝癌由乙肝病毒导致）和预防宫颈癌的人乳头瘤病毒疫苗（几乎100%的宫颈癌都是由人乳头瘤病毒导致的）。这两个疫苗很有效，但是严格来说都应该算是病毒疫苗。第3个疫苗是针对前列腺癌的“治疗性疫苗”，但是效果实在有限，生产它的公司最近刚宣布破产。 有效的防癌体检目前分为两大类，有些针对大众，而更多只针对“高危人群”。目前主要推荐的检查项目： 乳腺癌：女性，40岁开始，每年乳房X线筛查。 宫颈癌：女性，20岁以后开始，3-5年一次宫颈刮片或HPV筛查。 结/直肠癌：男性和女性，50岁开始，每年一次粪潜血检查，每十年做一次结肠镜检查。 肝癌：有酗酒史、乙肝或丙肝病毒携带者，应该每半年进行一次甲胎蛋白（AFP）和腹部超声波检查； 胃癌：有胃溃疡、幽门螺杆菌感染或家族胃癌史的，应该在40岁以后进行定期胃镜或其他检查； 肺癌：吸烟者或者戒烟不超过15年者，应该在55岁以后每年进行低剂量螺旋CT扫描。 90%的肺癌患者都与吸烟有关，男性吸烟患肺癌的几率是不吸烟者的23倍，女性是13倍。 第一，吸烟者的肺癌基因紊乱程度远远超过不吸烟者。最近的一篇研究论文第一次系统的对比了吸烟和不吸烟肺癌的DNA，发现了令人震惊的结论：虽然癌症表面看起来相似，但吸烟者肺癌中基因突变的数目是不吸烟者的10倍还多！ 第二，吸烟和不吸烟者肺癌的基因突变种类不同。每个癌症都有几十到几千个突变，但通常都有一个主要突变对癌症的生长起到至关重要的作用，我们称之为“驱动突变”或“司机突变”。 肺癌中最常见的“驱动突变”有三个：KRAS、EGFR和ALK，吸烟者肺癌中主要是KRAS突变，而不吸烟者肺癌则主要是EGFR和ALK突变。 针对不吸烟肺癌EGFR和ALK突变的靶向药上图已经说明了，但是并没有针对KRAS突变的特效药。因此使用EGFR和ALK突变靶向药的肺癌患者生活质量和存活率都远超KRAS突变的肺癌患者。 给吸烟肺癌患者的礼物 2015年施贵宝推出了针对鳞状肺癌的免疫疗法药物，目前证明有效的新型癌症免疫疗法有两大类： 药物疗法， 主要是“免疫检验点抑制剂”，比如现在如日中天的Opdivo和Keytruda； 细胞和基因疗法， 比如CAR-T。 Opdivo这个成功的临床实验不是针对所有肺癌，而是一种特定的亚型，晚期鳞状非小细胞肺癌，而这种亚型最大的特点就是和吸烟密切相关。对于免疫疗法来说，对吸烟患者的效果并不比不吸烟的差，甚至更好。 最近两位女明星和乳腺癌的新闻造成了很大的舆论影响。一位是由于乳腺癌转移去世的著名歌手姚贝娜，另一位是在38岁事业顶峰时主动切除了双乳和卵巢的著名影星安吉丽娜·朱莉。 ER/PR基数受体阳性乳腺癌 ， 在乳腺癌中占60%-70%是最常见的一类，而且也是发展最缓慢的一种亚型。最常用的药物是抗雌激素（他莫昔芬）或芳香化酶抑制剂，内分泌治疗一般需要持续5-10年，这类患者的治愈率很高，而且是乳腺癌中的大多数。 HER2阳性乳腺癌 ， 这类大概占20%，比上一种生长更快也更容易转移。过去10年有好几个新型靶向药专门用于治疗此类癌症，其中包括大名鼎鼎的第一代HER2靶向药曲妥珠单抗（赫赛汀）和第二代HER2靶向药帕妥珠单抗等，效果都很好。 三阴性乳腺癌 ， 这一类乳腺癌最少见大概只占10%，但这是最让人头痛的一类。一方面它激素受体或HER2都是阴性，所以内分泌治疗和新的HER2靶向药对它几乎无效，目前只能用普通的化疗药物；另一方面它又是乳腺癌中最恶性的一种，发展迅速容易转移和复发。姚贝娜有很大可能就是患了这一类乳腺癌。 对于三阴性乳腺癌近年来总算有了一些进展，研究者发现年轻三阴乳腺癌患者很多都有BRCA1或者BRCA2基因突变。BRCA1突变可以遗传，因此如果家族中有多位女性年轻时（小于45岁）就得了乳腺癌和卵巢癌，那就要引起注意。安吉丽娜·朱莉就是通过基因检测确定遗传了家族中BRCA1突变基因，统计数据预测朱莉70岁之前患乳腺癌和卵巢癌的几率超过50%，所以才决定通过决定手术防癌。 八、关于书籍作者 一直很想吐槽书名看起来俗得很，但是真的是一本100+666分的科普书！！！作者语言精炼幽默，对癌症整个相关系统知识有着非常完整且易懂的讲解，全书有80处专业文献引用。 更多更详细的内容请去读这本书吧！！！还有关于坊间传言的辟谣、新闻里癌症故事的解读、如何去美国看病的相关内容。 几位清华毕业生还发起了一个医疗健康信息平台。团结顶尖名校毕业的生物医学博士们，明明白白地把健康和疾病讲给您听。欢迎大家搜索并关注。
期刊：Cell；影响因子： 发表单位：德克萨斯州休斯敦贝勒医学院等 子宫内膜癌是源自子宫内膜的恶性肿瘤。2020年2月13日在《Cell》杂志上发表了一篇有关子宫内膜癌的大规模多组学研究报道，描述了95例子宫内膜癌的特征，包括83个子宫内膜样肿瘤和12个浆液性肿瘤，以及49个正常组织。研究人员对每个肿瘤和正常样品进行了全外显子组、全基因组、全转录组和miRNA测序、以及DNA甲基化分析，并量化了样品中蛋白质和翻译后修饰（PTM）位点的相对水平。 肿瘤分为四个基因组亚型：POLE，一种罕见的超突变亚型，具有子宫内膜样组织学和良好的预后；微卫星不稳定性（MSI），一种超突变的子宫内膜样亚型；低拷贝数（CNV），由其余大多数子宫内膜异位病例组成；高CNV，包括所有浆液性和最具侵袭性的子宫内膜样肿瘤。该队列包括7个POLE、25个 MSI、43个低CNV和20个高CNV肿瘤，蛋白质和PTM水平在基因组亚型之间有所不同。 研究小组报告说，所有的体细胞突变中约有61％发现于7个POLE肿瘤中，而MSI肿瘤携带了该队列中所有InDel的88％。此外，他们还确定了INPPL1、KMT2B和JAK1作为MSI亚型的推定显著突变基因（SMG）。在另一项分析中，研究小组检查了TP53突变，在该队列的23个肿瘤中发现了它们，包括所有浆液性癌。没有将所有TP53突变的肿瘤分组在一起并寻找单一的分子表型，而是通过突变类型和位置将它们分开，并鉴定了一些蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学特征。 研究小组还比较了癌症亚型之间的蛋白质组学和转录组学变化。他们根据DNA损伤反应（DDR）标记磷蛋白为每个样品产生了分数，发现DDR高样品富含浆液性肿瘤，因此富含CNV高亚型；而子宫内膜样肿瘤来自高CNV、POLE和MSI基因组亚组。这表明活性DNA损伤信号转导很大程度上不依赖于基因组亚型。 作者强调，将蛋白质、磷酸化和乙酰化的全面定量测量与基因组和转录组学测量相结合，不仅为与癌变相关的基本生物学过程提供了新颖的见解，而且还为子宫内膜癌的潜在治疗方法提供了有趣的线索。 对95个子宫内膜癌进行了全面的蛋白质组学表征，包括83个子宫内膜样癌和12个浆液性肿瘤。这项分析揭示了扰动对p53和Wnt /β-catenin途径的可能新结果，确定了circRNA在上皮-间质转化中的潜在作用，并提供了有关临床和基因组肿瘤亚组的蛋白质组学标志物的新信息，包括与已知的关系可药物化途径。广泛的全基因组乙酰化调查对连接Wnt信号传导和组蛋白乙酰化的调控机制产生了深刻见解。研究还表征了肿瘤免疫状况的各个方面，包括免疫原性改变、新抗原、常见的癌症/睾丸抗原和免疫微环境，所有这些都可以为免疫治疗决策提供依据。 蛋白质基因组学为子宫内膜癌的致癌信号传导提供了新的见解； 全乙酰化组和磷蛋白组的调查发现了新的调控机制； QKI、circRNA和miRNA形成一个潜在的反馈环，促进EMT； 抗原呈递缺陷可使MSI肿瘤对检查站封锁产生抵抗。 95个子宫内膜癌肿瘤（83个子宫内膜样和12个浆液性）中，包括7个POLE、25个MSI、43个低CNV和20个高CNV肿瘤。基因组亚型之间的蛋白质和PTM水平有所不同，低CNV亚型的细胞周期蛋白相对磷酸化相对较低，且磷酸化与细胞转运和代谢蛋白的增加有关。高CNV高亚型在参与ATM信号转导的蛋白质上具有增强的磷酸化作用。POLE，MSI和高CNV亚型通常会抑制错配修复。浆液样品具有最高上调的核糖体生物发生，这与癌症的预后不良有关。 大约所有体细胞突变中的61％出现在7个POLE肿瘤中。MSI肿瘤携带了队列中所有InDel的88％，并且微卫星InDel分析发现该亚型中的显著突变基因（SMG）的突变率更高。所有JAK1移码突变都在MSI样品中，并且来源于微卫星插入缺失，其与高肿瘤等级相关并促进MSI样品中的免疫逃逸。 第一部分首先通过多组学全局关联的方式，概况所有样本特征。在下文中，则更侧重在2-3个组学的局部关联，并在特定的分子或通路水平上阐释某些细节特征。以显著突变基因（SMG）入手，讨论对蛋白质组（关注突变与蛋白表达量的联系）和磷酸化蛋白质组（关注突变与蛋白活性的联系）的影响。在具有TP53突变的肿瘤中观察到p53自身水平以及p53途径中的其它蛋白质（例如CDK1和CHEK1）的水平增加。顺式磷酸化的ARID1A、MAP3K4、KMT2D和INPPL1的水平降低，但磷酸化的β-catenin和p53的水平升高。截断突变导致ARID1A，INPPL1，JAK1，PTEN和RBM27蛋白水平降低。突变对队列中蛋白质水平的影响往往与磷蛋白水平相关，结合RNA水平的无差异性表明了强有力的翻译和蛋白质稳定性相关的调节。 患者来源的癌症组织乙酰酶组的表征受到限制，观察到乙酰化蛋白质在参与剪接、转运RNA、蛋白质合成和降解以及代谢途径的子宫内膜癌肿瘤的富集。组蛋白乙酰化模式存在很大程度的异质性，但与离散的基因组亚型或临床特征无强关联。BRD3蛋白水平与几个H2B N端乙酰化位点之间存在正相关，表明BRD3可能与H2B N端乙酰基残基结合防止其脱乙酰。IRT1和SIRT3与H3乙酰化之间的负相关性表明这些组蛋白脱乙酰基酶可以调节H3K27和K36乙酰化水平。 评估突变如何影响组蛋白乙酰化，强调了乙酰化驱动机制在Wnt信号传导中的重要性，CTNNB1热点突变体中BRD3和SIRT1蛋白水平的增加，具有高H2B乙酰化水平的样品中的几个Wnt途径基因中的基因表达上调。 FOXA2-K274在脱乙酰基时会降低FOXA2的稳定性，低CNV亚型中增加的FOXA2乙酰化可能表明该蛋白的稳定性和活性得到改善，这可能会促进低CNV的子宫内膜癌肿瘤的增殖。 该部分是乙酰化和基因组变异的局部关联分析，结果突出了子宫内膜癌中乙酰基的异质性以及显著突变基因（SMG）对组蛋白乙酰化水平的潜在影响，可能通过与Wnt信号通路、BRD蛋白和甲基化蛋白相互作用对肿瘤生物学产生总体影响。还确定肿瘤特异性上调翻译延伸因子和甲基转移酶蛋白中乙酰化水平的上调，以及在更具侵略性的CNV高亚型中FOXA2的潜在作用。 DNA甲基化分析显示MSI肿瘤中全基因组CpG岛甲基化升高，并导致DNA修复途径的抑制。转录组学和蛋白质组学数据对体细胞拷贝数变化（SCNA）的综合分析显示，高CNV的肿瘤中反式作用最强的SCNA 集中在1q、3q、4q和20q染色体上。1q扩增与p53途径抑制相关，与3q扩增呈正相关的蛋白质包括DNA复制和细胞周期蛋白质，受4q损失影响最大的途径包括细胞骨架和纤毛组装。联合DNA甲基化修饰，阐述DNA修复途径的表观沉默；拷贝数变异和表达谱分析的结合，阐述缺失或扩增与表达失调。 还基于ceRNA机制讨论了小部分的circRNA。circRNA调节剂QKI的蛋白质水平在EMT期间被上调，并且可以通过调控数百个选择性剪接靶标来促进EMT。由于circRNA可以充当miRNA海绵来调节miRNA活性，作者预测了circRNA中与QKI水平相关的miRNA结合位点，并发现这些miRNA的活性可能被QKI阻止，提示了促进DNA修复中EMT的机制。 大规模组学数据集的最终目的是寻找明确区分疾病亚型的关键分子。确定分子亚型标志物至关重要，以期促进早期诊断和确定可能的治疗靶点。作者联合基因组变异、转录、蛋白以及表观修饰水平寻找标记，考虑到药物靶向主要是蛋白互作结合，因此将蛋白磷酸化修饰作为重点。由于具有高CNV肿瘤的患者无论组织学如何，其预后都特别差，因此着重于寻找过度激活的蛋白质来开发新的化学疗法药物。基于磷酸蛋白质组学数据推断的激酶活性，在高CNV的子宫内膜样肿瘤中被激活的几种激酶可被多种FDA批准的药物作为靶向。 将蛋白质、磷酸化和乙酰化的全面定量测量与基因组和转录组学测量相结合，不仅为与致癌相关的基本生物学过程提供了新颖的见解，而且为子宫内膜癌的新治疗方法提供了引人入胜的线索。这项研究在基因组，转录组和蛋白质组学水平上全面介绍了子宫内膜癌的分子系统。证实了先前在基因组和转录组学水平上描述的预测事件的蛋白水平表达，并证明了不同的子宫内膜癌亚型可以通过其蛋白质水平和随后的翻译后修饰模式可靠地加以区分。尽管本文提供的结果主要是观察性的，但它们为临床相关性的多个假设提供了基础，科学界可以进一步探索这些假说。
1、日本是细胞免疫治疗的开创者。自上世纪70年代就已开展细胞免疫治疗的研究和治疗，2016年最新诺贝尔生理学或医学奖授予日本分子细胞生物学家大隅良典，以表彰他在细胞自噬机制研究中取得的成就，这说明日本在细胞研究领域已经走在了世界前面；
2、日本掌握全球领先的细胞免疫治疗核心技术。日本拥有多项细胞免疫国际专利技术，并且不断更新换代。目前日本树突细胞免疫疗法已更新至第5代，技术精良，采用特殊培养液，保证培养细胞的活性，并加入识别癌细胞能力更强的癌抗原；
3、日本的整体医疗水平世界领先。长期以来日本在癌症领域的研究和治疗都走在世界前列，日本是发表免疫治疗国际论文最多的国家之一，其研究水平世界认可；据国际肿瘤学界的专家介绍，日本已经是癌症治疗效果最好的国家之一。在2015年世界卫生组织对各个国家医疗水平的排名中，日本排名第一。
4、日本的细胞免疫治疗有效率高达50%。仅一家机构的细胞免疫治疗的案例数量超过10000例，治疗水平在国际上遥遥领先，日本癌症专家的理念是通过联合治疗，将癌症控制为慢性病。
5、日本细胞免疫治疗费用几乎和国内一样。一个疗程治疗费在15-25万之间（半年5-6次治疗费用），大部分国内患者都能够接受。国内常见的细胞免疫治疗方法一般每次治疗费用在3万左右。
日本作为国际上率先批准使用细胞免疫疗法的国家之一，在近二十年的不懈努力研究下，将细胞免疫疗法打造成了具有打破机体免疫耐受、激活和增强受体的免疫能力、兼顾重症治疗、癌症防复发及重症治疗后快速恢复的三重功效的治疗新技术。以多睦健康服务过的癌症病人前往日本做细胞免疫治疗的案例来看，的确可以达到比较好的疗效。目前日本细胞免疫疗法已经成为癌症治疗新趋势。
在过去的十年中，环状RNA (circRNAs)作为一大类主要是非编码RNA分子出现，通过不同的作用机制在癌症的发生和发展中发挥关键作用。此前，《 Nature Reviews Clinical Oncology 》发表了题为“The emerging roles of circRNAs in cancer and oncology”的综述文章， 回顾了目前关于circRNA在癌症中的生物发生、调节和功能的知识，以及它们作为生物标记物、治疗剂和药物靶点的临床潜力。 circRNA的生物生成依赖于典型的剪接体机制，但其效率远远低于常规的线性剪接。然而，一旦circRNAs形成，它们就特别稳定，并能在细胞质中积累。 典型RNA剪接通过内含子将上游5′剪接位点（剪接供体）连接到下游3′剪接位点（剪接受体），导致相邻外显子之间的内含子被移除。然而，许多前mRNA可以进行反剪接，即下游剪接供体与上游剪接受体相连接，跨越一个或多个外显子，产生一个共价封闭的circRNA。对于许多基因来说，前mRNA的线性剪接和反剪接之间会发生竞争，有几个因素会影响这两种剪接方式的平衡。在癌症中，这种平衡经常被破坏，导致circRNA的表达失调。 反向剪接需要在下游剪接供体和上游剪接受体位点两侧的内含子上绕圈，使这些剪接位点接近，并产生外显子circRNAs（EcircRNAs）；或者，如果内含子保留在环中，则产生外显子-内含子环状RNA（EIciRNAs）。反向内含子重复序列（如Alu元件）、非重复互补序列或RNA结合蛋白（RBPs）的二聚化可促进环状结构的形成。 一种新型的circRNAs，即readthrough circRNAs，是通过转录终止的失败而产生的，转录本由此延伸到下游基因并随后反向扩增。因此，circRNA可以包含来自相邻基因的外显子。转录终止的整体效率已被证明在癌症中发生了改变，这增加了readthrough circRNAs影响疾病表型的可能性。 由于易位连接上游和下游内含子中互补序列的并置，染色体易位可导致融合circRNAs（f-circRNAs），这可能独立于其融合蛋白对应物而促进癌症的发展。与致癌融合蛋白结合，f-circRNA甚至可以促进体内白血病的进展。 此外，circRNA可以通过其宿主基因启动子的超甲基化或改变组蛋白修饰而经历癌症特异性转录沉默。 EcircRNAs主要定位于细胞质，而EIciRNAs和ciRNAs通常保留在细胞核中。circRNAs如何从细胞核中输出尚不完全清楚，但ATP依赖的RNA螺旋酶DDX39A和剪接体RNA螺旋酶DDX39B已被证明参与这一过程，其方式取决于circRNA的长度。此外，N6-甲基腺苷（m6A）修饰经常出现在circRNA中，并被证明会影响其出核。 circRNA对线性RNA降解机制有抵抗力，circRNA降解的机制尚待完全阐明。例如ciRS-7（也称为CDR1as），可以通过依赖于特定miRNA的高度互补结合位点miR-671的方式降解，该位点可以触发Argonaute 2（AGO2）对产生的双链RNA双链体的切割，Argonaute 2是RNA诱导沉默复合物的关键成分。在一个更全面的层面上，核内核糖核酸酶与circRNA降解有关。此外，高度结构化的circRNAA可能会受到ATP依赖性解旋酶UPF1和G3BP1介导的降解，其降解方式可能取决于G3BP1固有的内切核酸酶活性。circRNA发挥其功能从而影响癌症发生和发展的机制多种多样。circRNA的序列和稳定性、转录后修饰、二级结构以及它们的积累方式和定位决定了它们的功能。 MicroRNA sponging 。 位于细胞质中的circRNAs可以通过对miRNAs的海绵化作用参与转录后的基因调控，从而阻止特定的miRNAs与靶mRNAs相互作用并抑制它们。最好的miRNA海绵候选者ciRS-7含有超过60个miR-7结合位点，可能在某些组织中作为竞争性内源性RNA（ceRNA）发挥作用。然而，ciRS-7在癌细胞中作为ceRNA发挥作用的观点受到了挑战，在推断circRNA的miRNA海绵特性时，应考虑该领域的一些争议。CircHIPK3是另一个具有潜在海棉特性的circRNA的例子，它可能结合几种不同的miRNA，包括抑制肿瘤的miR-124，沉默这种circRNA可以抑制细胞生长。 蛋白质相互作用 。 一些circRNAs可以与RBP相互作用，起到蛋白质海绵或抑制剂的作用，可以作为支架使不同的蛋白质接近，或者可以将蛋白质招募到特定的亚细胞隔室。例如一种在HeLa细胞中具有蛋白质海绵特性的circRNA，即circPABPN1，它与线性 PABPN1 mRNA竞争结合ELAV1（也称为HuR），从而抑制PABPN1翻译。 circRNA的翻译 。检测circRNA衍生肽或蛋白质的实验存在许多缺陷，因此应仔细设计。作为一个类别，circRNAs通常被认为是非编码的；然而，包括circ-ZNF609和circMbl在内的特定circRNA含有内部核糖体进入位点（IRES），可以进行不依赖于cap的翻译，而包括circARHGAP35在内的其他circRNA可以进行m6A依赖翻译。一些circRNA，包括一个来源于E-钙粘蛋白基因（CDH1）的circRNA（命名为circ-E-Cad），编码在癌症中具有潜在功能相关性的独特肽，本综述稍后将进一步讨论。circRNA还可以编码与癌症功能相关的较大蛋白质（如circARHGAP35和circMAPK1产生的致癌蛋白质）。此外，来源于病毒的circRNA可以被翻译，如来源于人乳头瘤病毒的circE7，其在宫颈癌和头颈癌中大量表达并具有致癌活性。circRNA主要是在疾病背景下研究的，但越来越多的证据也表明在正常生理条件下具有重要功能。在这里，我们关注与癌症相关的细胞内稳态过程。有趣的是， 多项研究指出了特定circRNA在维持胚胎和成人干细胞的干细胞和多能干细胞中的关键作用，而其他研究表明circRNA是干细胞分化和组织发育、维持和恢复的重要决定因素。 在致癌转化过程中，经常观察到从头获得的干细胞和发育基因表达程序，由此产生的细胞具有无限的自我更新潜力。因此 circRNA包括上面描述的那些作用，有望在解除管制时在癌症发展中发挥作用。 例如，circ-ZNF609已在癌症中被广泛研究，并显示通过增强肝癌细胞的干性促进肝癌的发生。在机制上，circ-ZNF609通过分泌miR-15a-5p和miR-15b-5p激活HCC细胞中的Hedgehog信号，其参与Hedgehog信号通路转录因子GLI2的转录后沉默。CircZKSCAN1和circEPHB4是另外两个分别调节肝癌和胶质瘤中肿瘤干细胞特性的circRNA的例子。此外，来源于E-钙粘蛋白前体mRNA的circ-E-Cad编码肽C-E-Cad，与EGFR相互作用并激活下游STAT3信号，从而促进癌细胞增殖、存活和侵袭，从而有助于维持胶质母细胞瘤中的癌干细胞状态。源自致癌病毒的circRNAs也可能诱发癌症干细胞的特性，如胃癌中Epstein-Barr病毒衍生的circLMP2A就是一个例子。除了癌细胞干性之外，在所有常见的癌症类型和许多罕见的恶性肿瘤中都观察到广泛的circRNA表达失调，在快速增殖的癌细胞中circRNA水平通常降低。调控细胞周期的circRNA。 已发现许多单独的环状RNA促进细胞周期进展。研究者们发现许多circRNA是细胞增殖所必需的，包括circHIPK3和circKLHL，对于这些circRNAs，用短发夹RNA介导的敲除法也观察到了类似的表型。对circFAM120A进一步的机制分析，发现这种circRNA通过竞争性地与IGF2BP2（一种翻译抑制剂）结合，促进了来自其宿主基因FAM120A（一种参与AKT信号通路的肿瘤基因）的mRNA的有效翻译，尽管circRNA的含量比mRNA少。这一发现意味着IGF2BP2优先与circRNA转录物结合，而circFAM120A的m6A修饰被证明是其增强IGF2BP2结合能力的原因。与FAM120A一样，MAPK1是一个直接参与信号转导的致癌基因，导致细胞增殖。在肺鳞癌中，源自TP63基因的circRNA的上调，circTP63也能促进细胞增殖。Circ-ZNF609还通过调节G1/S转换直接参与细胞周期。CircPVT1来自非编码的PVT1基因座，是另一个在癌症中被广泛研究的circRNA，大多数研究表明其致癌活性是通过增强细胞周期的进展。 circRNA与细胞凋亡或自噬。 尽管获得了大量的遗传和表观遗传畸变，避免细胞凋亡是癌细胞继续增殖的关键--因此也是肿瘤生长的关键。许多单独的circRNAs已经被证明可以通过抑制或诱导细胞凋亡来发挥作用。后者的一个例子是circ-Foxo3，它与MDM2结合并阻止其与FOXO3相互作用，从而抑制其宿主基因的蛋白体产物的泛素介导的蛋白体降解。自噬是另一个在癌症中起重要作用的过程，已证明可促进自噬的circRNA实例包括卵巢癌和乳腺癌中的circRAB11FIP1和circr-DNMT1。 参与血管生成的circRNA。 血管生成是癌细胞进入血管系统并随后转移的关键。在膀胱癌中，circHIPK3的下调与侵袭性肿瘤表型和不利的临床结果有关，可能反映了这种circRNA在血管生成和转移中的抑制作用。circHIPK3已被证明能海绵化miR-558，鉴于它与启动子区域结合并上调HPSE的转录，其具有miRNA的非经典功能。HPSE编码肝素酶，这是一种内切糖苷酶，可裂解细胞表面和细胞外基质硫酸肝素蛋白多糖，导致血管内皮生长因子（VEGF）和基质金属蛋白酶9（MMP9）的释放，两者都是重要的促血管生成因素。circSMARCA5是抑制血管生成的circRNA的另一个例子。相反，circRNA可以诱导血管生成，例如circ-CCAC1在胆管癌中的应用和circPOK在肉瘤中的应用。 circRNA与无限增殖。 保护染色体末端的端粒对于癌细胞无限增殖的能力至关重要，一些circRNA被认为可以影响端粒酶的活性，包括circMEG3和circWHSC1。 circRNA与细胞能量。 癌细胞需要重新规划它们的能量代谢，以便在氧气和葡萄糖供应的波动条件下不断为细胞的生长和分裂提供能量。α-烯醇化酶由ENO1编码，是一种重要的糖酵解酶，有助于癌症的进展。有趣的是，该基因还产生一种circRNA：circ-ENO1，已被证明通过分泌miR-22-3p促进糖酵解和肺腺癌的进展，导致其线性mRNA对应物的上调。而circATP2B1则是促进糖酵解的另一个例子。 circRNA和肿瘤免疫监测。 免疫系统协调各种保护性反应以对抗肿瘤的发展，内源性circRNA通过结合和抑制蛋白激酶R（PKR）参与抑制先天性免疫反应。核酸传感器RIG-I也可以检测到外源（但不是内源性）circRNA，它诱导I型和III型干扰素应答。circNDUFB2通过破坏其解旋酶和CARD结构域之间的分子内相互作用来激活RIG-I，从而增强了RIG-I和线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）之间的相互作用，从而增强了NSCLC细胞的免疫原性。来自小鼠模型的数据证实了这些发现。 circRNA在侵袭和转移中的作用。 癌细胞的转移扩散是癌症最致命的方面。EMT是腺癌进展的关键过程之一，并已被证明其由若干circRNA和circRNA生物发生因子促进。其他已被证明促进转移的circRNA包括分别来自小细胞肺癌和非小细胞肺癌中FLI1（FECR）和EML4–ALK融合基因（F-circEA-2a）的circRNA。circRNA通常以组织特异性甚至细胞类型特异性的方式表达。此外，许多单个的circRNA在肿瘤中相对于相邻非恶性组织有差异表达，并与某些临床特征相关，如肿瘤大小、组织学分级、淋巴结、转移（TNM）分期等。这些发现突出了circRNA作为有前途的诊断和预后生物标记物的重要性，其在生物流体（如血浆、唾液和尿液）中的高稳定性和可检测性进一步证实了这一点。 circRNA作为预后生物标志物。 ciRS-7被认为是通过在癌细胞中海绵化miR-7而发挥癌基因的功能，并与大多数癌症类型的预后不良有关。然而，2020年公布的数据显示，经典癌基因驱动型腺癌的癌细胞中完全没有这种circRNA。虽然这些发现似乎相互矛盾，但ciRS-7在位于这些肿瘤内的基质细胞中非常丰富，并且在包括结肠、乳腺和肺在内的多种腺癌中，高比例的基质细胞是一个强有力的独立预后因素。在一些研究中被认为是预后生物标志物的其他circRNAs包括circUBAP2和circLARP4。尽管circRNA的 panels或signatures被证明可能是更可靠的生物标志物，但是单独的circRNA也可能具有预后价值。 circRNA作为诊断生物标记物 。有证据表明circRNA具有区分癌症亚型的潜力，这通常有助于指导治疗决策。例如，在非小细胞肺癌中，circACVR2A的低表达和circCCNB1的高表达可能分别有助于区分腺癌和鳞状细胞癌。此外，circRNAs也可以被非侵入性地检测，并可能被用于诊断。 circRNA作为预测性生物标记物。 通过预测对治疗的反应，circRNA可以帮助临床医生在限制毒性的同时实现最佳患者结局。例如在乳腺癌和前列腺癌中，可以通过测量特定circRNA的表达水平来预测内分泌治疗反应。circRNA的表达水平也可能有助于预测对各种化疗药物的反应。例如，在鼻咽癌患者中，基于circCRIM1表达和N分期，可以预测对含多西紫杉醇的诱导化疗的不同反应。此外，临床前研究表明，circRNA也在免疫治疗抵抗中发挥作用。circRNA还可能用于预测未来治疗的不良反应，有数据表明circRNA作为各种毒性的保护剂或介导剂的功能作用。 用于早期检测的circRNA。 鉴于大多数癌症一旦转移就无法治愈，早期癌症检测是降低发病率和死亡率的关键。由于其高稳定性和组织特异性表达，circRNA作为早期癌症检测的微创生物标记物具有巨大潜力。一项多中心研究的数据表明，基于血浆的circRNA生物标记物在早期检测HCC方面表现良好，在区分HBV相关HCC患者与非HCC患者方面的准确性高于甲胎蛋白。circRNA也被证明富含血清外小体，并具有早期诊断结直肠癌的潜力，而另一项研究显示，来自血清细胞外小泡的两种circRNA，circHIPK3和circSMARCA5,，在胶质母细胞瘤的早期诊断中具有强大的潜力。circRNA功能丧失疗法 。circRNA在肿瘤发生中的既定功能作用将其确定为抗癌治疗的明显靶点。使用反义技术可以选择性地抑制或降解致癌的circRNA。一种选择是使用CRISPR–Cas9系统，但是涉及伦理及不可预测的选择性剪接事件风险；可以选择RNA干扰、CRISPR–Cas13系统等更常见的方式进行。目前为止，大多数功能缺失的研究都是在临床前动物模型中使用RNAi进行circRNA敲除，并且还没有circRNA靶向治疗进入临床试验。 circRNA功能获得疗法 。 新的癌症治疗也可能基于circRNA功能的获得，或者通过天然肿瘤抑制因子circRNA的过度表达，或者通过含有肿瘤抑制因子的人工circRNA的表达。在临床前研究中，最常见的方法是提供含有重复miRNA结合位点的circRNA，它可以作为致癌miRNA的ceRNAs。此外，circRNA所发挥的治疗作用并不局限于RNA元素，还可以是蛋白质。鉴于大多数circRNA的表达水平非常低，并且可能是非功能性的， 未来的研究应更关注研究中circRNA的丰度。 此外，作者鼓励旨在 解决作用机制和病理生理作用的研究。 考虑到m6A修饰已被证明能增强某些circRNA的蛋白质吸附和翻译潜能， 研究circRNA转录后化学修饰的功能相关性也将很重要 。 尽管circRNAs在癌症中的作用机制和病理生理作用存在争议，但这些分子作为诊断、预后和预测性生物标记物仍具有特殊的前景。 目前circRNA表达谱仅在有限数量的癌症实体中得到全面分析，而 circRNA表达谱与驱动癌基因突变之间的关系 通常知之甚少。此外，由于技术挑战，缺乏 单细胞水平和空间分辨率的circRNA表达数据 。这些研究对于理解circRNA的功能以及推动未来生物标记物的发现和发展至关重要。首发公号：国家基因库大数据平台 参考文献Kristensen L S, Jakobsen T, Hager H, et al. The emerging roles of circRNAs in cancer and oncology[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2021: 1-19.
摘要： 肿瘤是目前威胁人类健康的重要因素。靶向肿瘤的新药与肿瘤免疫新疗法的研发如火如荼，这些研究为攻克肿瘤带来了全新的希望。但受限于患者作为研究对象的不可操控性，而实验动物与人差异巨大，目前从基础到临床的转化效率极低，肿瘤类器官的兴起为转化医学提供了全新的技术平台。从最初单个肿瘤样本类器官的成功构建，到现在建立了大规模的肿瘤类器官库，肿瘤类器官研究已经成为肿瘤基础和临床研究中的重要工具，尤其在结合基因修饰技术的基础上，对揭示肿瘤发生发展的机制、快速评估肿瘤药物与免疫细胞的治疗效果意义重大。 关键词： 肿瘤；类器官；基因修饰；新药研发；免疫疗法；临床转化 抗生素和疫苗发现以前，传染性疾病曾肆虐全球，是人类健康的头号杀手。而现今，非传染性疾病已成为健康问题的主要影响因素，其中，肿瘤更是首要致死原因。最新统计学数据预测，2018年将有超过1800万新增肿瘤病例，960万肿瘤死亡病例[1]，肿瘤所造成的巨大经济、社会负担毋庸置疑。 人类与肿瘤的斗争历史源远流长。从希波克拉底时代开始，就有对肿瘤的描述性研究，包括其生长形态、表面溃烂的形成与否等等，肿瘤（carcinoma/carcinos）在希腊语是螃蟹（crab）的意思，由此，罗马医生将carcinoma/carcinos翻译为cancer，成为癌症的最初定义。近年来，随着理论和技术的飞速发展，包括“肿瘤是不可愈合的创口”、“种子与土壤学说”、“肿瘤免疫互作四部曲”、“肿瘤放射化学药物疗法”、“肿瘤免疫治疗”等，我们对肿瘤的认识日渐深入，部分肿瘤甚至已经有了完全治愈的方法。但目前对绝大多数肿瘤，我们一方面没有有效的预防和监测手段，另一方面可以选择的治疗策略极其有限。因此，对肿瘤的研究一直是生物医药领域的核心热点。有意思的是，每年肿瘤相关研究的学术论文发表量数以万计，绝大多数肿瘤在实验室已经得到了成百上千次治愈，但能真正转化到临床应用的治疗方案却极少。美国食品与药品监管局统计发现，临床前研究具有治疗作用的新药进入临床试验后，85%在早期就被证明没有效果，而那些成功通过三期临床试验的药物，只有一半能被FDA批准进入临床应用[2]。目前肿瘤新药研究的主要工具是体外培养的肿瘤细胞和啮齿类动物（主要是小鼠）上建立的肿瘤模型，但越来越多的证据表明，小鼠与人在疾病过程中的变化及其对药物的反应性存在一定的差异[3]。此外，小鼠模型通常只能模拟人类疾病的一个阶段，无法从病因、时间和进展速度等方面再现人肿瘤发生发展的全过程，在此基础上开发的肿瘤治疗方案，并不能预测其临床应用的有效性。更重要的是，实验小鼠基因背景、生长环境、致病因素和用药处理均非常单一，自然无法应对临床多种多样肿瘤病人的复杂情况。 动物模型的局限性促使人们转向直接研究肿瘤病人标本，常用的人源肿瘤模型包括人来源肿瘤细胞系培养和免疫缺陷动物人源肿瘤组织异种移植。肿瘤细胞培养的确提供了研究特定患者肿瘤细胞特性及其对药物敏感性的机会，但并非所有肿瘤均能成功体外扩增，另外，体外单一肿瘤细胞培养使其丧失了与肿瘤微环境中其他组分的相互作用，而肿瘤微环境对肿瘤的发生发展以及对药物的反应性决定至关重要。同样，人源肿瘤组织异种移植至免疫缺陷小鼠中也存在类似的问题，一方面移植成功率较低，另一方面免疫缺陷小鼠形成的肿瘤微环境与患者体内环境相差较大，可能导致肿瘤组织发生小鼠样进化[4]。 1 类器官在肿瘤研究中的发展 近年来，组织器官3D培养技术发展迅猛。2009年，Hans Clevers实验室将单个LGR5+小肠干细胞种植于含有R-spondin1、EGF、BMP抑制剂等干细胞维持因子的基质胶中，发现干细胞增殖分化，形成了具有增殖隐窝和高分化绒毛的类小肠结构[5]。随后，该实验室在小鼠小肠干细胞成类器官技术的基础上，进一步加入Wnt3A nicotinamide、Alk抑制剂及p38抑制剂，实现了人结直肠肿瘤类器官培养[6]。同年，Eduard Batlle实验室分离出人大肠EPHB2高表达干细胞，并在体外3D培养中使单个细胞分化成为具有维持长期自我更新和多向分化潜能的大肠隐窝结构[7]。随后，包括前列腺[8, 9]、味蕾[10]、食管[11]、输卵管[12]、肝脏[13]、胰腺[14]、胃[15]、唾液腺[16]和乳腺[17]等在内的多个器官均成功在体外获得正常组织或肿瘤的类器官（图一）。由此可见，利用目前对肿瘤细胞和肿瘤微环境相互作用机制的认识，从肿瘤病人样本出发，通过加入多种细胞因子或小分子抑制剂，构建出患者特异性的肿瘤类器官，用于新药筛选和药物敏感性研究是可行的。 相比于传统2D培养和肿瘤组织异种移植，肿瘤类器官一方面构建成功率明显增高，且可长期低成本快速培养，便于基因修饰和大规模药物筛选等；另一方面，3D培养保留了肿瘤的组织特性，在研究过程中不会丢失肿瘤微环境的影响作用，为肿瘤药物研发提供更真实的环境。目前已经成功构建出包括结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌等在内多种组织的肿瘤类器官。常用的肿瘤类器官构建技术有两类，一种是通过诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）分化而来，另一种是直接来源于肿瘤组织。iPSCs来源的肿瘤类器官构建成功与否很大程度上依赖于肿瘤类型，操作更复杂，由此导致构建效率较低。此外，依靠iPSCs分化获得的肿瘤类器官也会丢失肿瘤微环境的复杂性。因此，直接通过肿瘤组织培养或干细胞分化，辅以细胞因子、肿瘤基质等补充，是肿瘤类器官研究的发展趋势。 肿瘤类器官对源肿瘤组织异质性的保存是类器官研究的核心基础。研究发现，肿瘤组织体外类器官培养可以获得大量不同特性的肿瘤类器官，单个类器官分析结果也表明同一肿瘤来源的类器官的异质性[18]。与此同时，组织化学分析发现肿瘤类器官内部即存在与源肿瘤相似的组织结构，通过原位DNA分析进一步证实类器官中同样存在源肿瘤相同的基因突变位点[18]。由此可见，肿瘤类器官在基因、转录、代谢、细胞和组织学上均较高水平地重现了其来源肿瘤的多样性和复杂性。更重要的是，体外培养过程对肿瘤类器官不会呈现明显均一化[19, 20]。但也有研究利用荧光标记不同突变体实验发现，大肠癌肿瘤类器官体外培养30-40天后，类器官会被某一种荧光标记的细胞主导，意味着培养过程中的确出现了特定突变体细胞优势生存的现象[21]。但这一现象并非体外类器官培养所独有，在体肿瘤中各类突变体也非均匀分布。由此说明肿瘤类器官确实在很大程度上模拟了在体肿瘤的各方面特性，是目前肿瘤基础研究和临床应用之间相互转换跨越的桥梁。 2 类器官在肿瘤发生发展机制研究中的应用 肿瘤的发生初始于细胞基因突变的累积，大量临床数据和实验室结果都显示正常个体内即存在大量的突变，且这些突变与年龄、生存环境、生活方式等均有一定的相关性，但并非所有的突变都会诱发肿瘤，不同组织对突变的耐受程度也不同。虽然已经有许多细胞和动物实验阐明从突变到肿瘤生成的关键因素和决定机制，由于无法监测和干预人体内肿瘤发展最初期的过程，目前对人体内肿瘤发生发展的认识还非常粗浅。类器官培养技术的兴起，为研究人体正常组织向肿瘤组织转变的过程提供了可能。 统计预测发现高达五分之一的肿瘤与感染相关[22]，虽然从感染到肿瘤的发展过程已有研究加以证明，但具体发生机制，尤其在人体内是如何进展的尚不明确。将病原体与健康组织类器官共培养，观察在感染情况下健康组织的突变起始和累积过程，评估感染作为肿瘤危险因子的相关性。如胃类器官可作为研究幽门螺旋杆菌在胃癌发生中作用机制的载体，精细观察幽门螺旋杆菌在胃上皮细胞的定植和克隆，及其对胃上皮细胞在基因、转录和蛋白水平的影响。结果显示在幽门螺杆菌注入能引起胃类器官发生强烈的炎症反应[23]，而慢性炎症与肿瘤发生有着密不可分的联系。此外，沙门氏杆菌与胆囊癌、人乳头状瘤病毒与宫颈癌、乙型肝炎病毒与肝癌等等，均可利用相应组织的类器官，研究病原体与宿主细胞之间的相互作用及致瘤机制。由于感染诱发肿瘤往往是一个长期慢性的过程，且伴随炎症的发生，因此，一方面类器官的长期稳定培养是前期基础，另一方面，在上皮细胞构建的类器官基础上，引入免疫系统和组织基质也是类器官应用的重要需求。 除了感染，肿瘤危险因素还包括年龄、家族史、物理化学诱变因素等，而这些因素诱导的突变累积是一个长期存在的过程。通过分析比较不同年龄供体来源、不同组织类器官中的突变体发现，体内的确以平均每年新增40个突变位点的速度在累积，且不同组织间突变模式相差较大，这可能是由于不同组织中细胞更新增殖水平相差较大，而细胞快速增殖过程中DNA复制为基因突变创造了先决条件[24]。值得注意的是，同一组织不同个体间突变频率和范围差异均较小，在一定程度上解释了肿瘤发生与年龄的相关性[24]。但不同个体间肿瘤发生的类型、进展速度等各不相同，因此，突变频率和突变模式并非决定肿瘤发生发展的唯一因素，而在肿瘤已经发生之后，突变累积和筛选已经完成，无法追踪到最初始的突变特性。在类器官培养健康组织的基础上，利用各种诱变因子诱导健康组织向肿瘤转化，将极大地加速对肿瘤发生过程的研究。 不管是感染、物理化学诱变剂或是年龄增长导致肿瘤发生，最终都是由于基因突变发生和累加导致正常细胞癌变。因此，结合类器官培养和基因修饰技术可以快速建立肿瘤体外模型，研究肿瘤的发生发展过程。Drost实验室第一次在正常大肠类器官中通过CRISPR技术引入常见的大肠癌突变基因，如APC、TP53、KRAS和SMAD4，研究不同突变体在初始阶段对肿瘤发生的影响[25]。结果显示，突变后的肠类器官生长不依赖于肠干细胞生长维持因子EGF、WNT、R-spondin 1和noggin等，与此同时，他们还发现APC和TP53的突变是导致染色体不稳定和形成多倍体的关键因素[25]。将基因修饰后的肿瘤类器官皮下移植至免疫缺陷小鼠可以存活，但不会发生转移。而如果将上述诱导的肠癌类器官移植在小鼠盲肠，肿瘤会向肝脏和肺部转移[26, 27]。这一现象说明肿瘤转移需要特定组织微环境的支持，也提示虽然肠癌类器官的生长不依赖于肠干细胞维持因子，这些因子在肿瘤转移过程中必不可少。 肿瘤类器官以其特性模拟人肿瘤组织、可大规模长期稳定培养、容易基因修饰、处理因素可控和表型观察便捷的特性，成为肿瘤基础研究中替代人而又超越实验动物的有力工具。此外，肿瘤类器官作为体外培养体系，非常利于结合最新技术如基因修饰、单细胞分析、高分辨率电子/光学影像等联合应用，将突破肿瘤研究完全依赖于动物实验的时间、技术瓶颈。 3 类器官在肿瘤治疗策略研究的应用 肿瘤治疗是目前生物医学领域最大、最急迫的难题之一。一方面实验室研究越来越多，另一方面新药临床转化效率却依然低下。类器官培养为肿瘤药物快速有效研发提供了新的技术平台。有研究认为肿瘤类器官敏感的药物超过80%的可能性对应的肿瘤患者对该药也敏感，而在肿瘤类器官上无治疗效果的化疗药物对该肿瘤患者也无效。 随着类器官培养技术的迅速发展，越来越多的实验室和医院开始有意识地采集肿瘤类器官及其对应的健康组织类器官，并运用合适的冻存传代方法进行大规模保存，形成类器官库。根据患者信息、组织来源、基因表型等多个方面对类器官进行归类，使之成为公共的肿瘤研究资源，用于评测抗肿瘤药物的肿瘤杀伤效果和正常组织毒副作用。最早于2011年Masahiro Inoue实验室尝试大规模采集肿瘤组织体外成球培养保存[28]，但这一培养方法无法实现正常组织的长期保存。2015年，Hans Clevers团队第一次成功构建了20个结直肠癌患者来源的肿瘤与对应正常组织类器官库[18]。利用这些类器官样本，他们发现只有WNT 拮抗剂泛素连接酶RNF43突变的肿瘤类器官表现出对WNT分泌抑制剂的敏感性[18]。同时，结合类器官的突变表型和药物筛选，他们一方面验证了已知的突变体与特定药物的相关性，另一方面还发现了多个对肿瘤具有杀伤作用的化学药物。此外，由于正常组织类器官对照的存在，在验证药物肿瘤杀伤作用的同时，也能评估其对正常组织的毒副作用，最终选择出肿瘤杀伤强、毒副作用小的化疗药物用于临床。更重要的是，这一类器官库除了用于药物筛选，还被其他项目利用，从基因组和蛋白组学对不同个体肿瘤类器官与正常组织类器官进行对比分析[29]，实现对患者肿瘤状态的精准评估，为肿瘤的个性化治疗提供参考信息。目前已有包括结直肠癌、胰腺导管腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌等在内的多个组织肿瘤类器官库，尤其是结直肠癌与乳腺癌，类器官库中患者数目已达到上百个，为肿瘤新药大规模筛选和临床前研究奠定了基础。 借助于肿瘤类器官与对应健康组织类器官库的建立，同时基于肿瘤类器官对药物肿瘤杀伤效果预测的准确性，可以在制定肿瘤患者治疗策略前，一方面通过检测肿瘤类器官的突变体类型，确定可能起作用的候选药；另一方面利用肿瘤类器官对药物进行筛选，获得在类器官上对肿瘤有杀伤作用而对健康组织毒副作用较小的药物，应用于临床，真正实现肿瘤的个体化治疗。这一策略不仅适用于化疗药物的选择，更有利于免疫疗法的有效性评估。与化疗药物的普遍性杀伤不同，免疫疗法具有较高的特异性，更需要直接来源于患者的样本进行临床前检测。利用肿瘤类器官与免疫细胞共培养，可以快速有效地检测免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。研究发现特定T细胞亚群与乳腺癌肿瘤类器官共培养后，可以显著性杀伤三阴性乳腺癌细胞[30]。最近，Emile E. Voest实验室利用外周血单个核细胞与肺癌或结直肠癌肿瘤类器官共培养诱导出一群肿瘤特异性T细胞[31]。进一步研究发现这群肿瘤杀伤性T细胞不会攻击正常组织类器官[31]，说明通过肿瘤类器官中的新抗原表位获得杀伤细胞用于临床肿瘤个体化免疫治疗具有很好的应用潜能。 4 展望 类器官在肿瘤研究中的应用目前尚处于起步阶段，但不管是在基础研究还是临床转化，均获得了很好的研究成果。相对于肿瘤细胞系培养和小鼠异种移植，类器官具有培养成功率高、能快速获得大规模资源库、同时可以采集对应的正常组织对照、最接近患者真实信息等多个优势，但目前类器官培养也存在许多问题亟待解决。首先虽然类器官本身去除了异种移植鼠源进化的问题，但目前3D培养用的基质胶来源于小鼠，且一些类器官培养还需要加小牛血清等动物源物质，可能对细胞性质与药物筛选过程中的反应性有未知的影响。因此，无血清培养基、非动物来源基质胶等是目前类器官研究的重点之一。此外，利用成体干细胞培养获得的类器官成分依然比较单一，血管、基质和免疫系统均缺失，也有许多研究关注于类器官中肿瘤微环境的构建。最后，目前仅仅上皮细胞源肿瘤成功构建了类器官，而非上皮细胞类肿瘤如血液细胞肿瘤是否能进行类器官培养尚且未知。虽然类器官培养在肿瘤研究中还存在一定的问题，但这一技术的确搭建了从基础到临床转化的快速通道，为肿瘤新药研究和个体化治疗提供了新的平台。 参考文献 1. Bray,F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 2. Ledford,H., Translational research: 4 ways to fix the clinical trial. Nature, (7366): p. 526-8. 3. Uhl,. and . Warner, Mouse Models as Predictors of Human Responses:Evolutionary Medicine. Curr Pathobiol Rep, 2015. 3(3): p. 219-223. 4. 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Progress of the Study on Diagnosis and Treatment of Early Gastric CancerAbstract: Gastric cancer is one of the most common therioma in China. The mortality rate of gastric cancer lies in the front rank and accounts for of the total mortality caused by therioma. The only way to increase the quality of life and reduce the fatality rate of patients is to make diagnosis and give treatment at the earliest possible stage. This article gives a summary on the diagnosis and treatment of early gastric cancer.
及时的确诊是关键。胃癌早期的治愈率还是很高的，要尽快到医院进行治疗手术后的治疗要根据患者的身体状况来选择有效的治疗手段。很多时候只要不放弃就会有希望，┃癌坚持阳光生活君化┃就是最好的榜样。不是吗
您好，患者年龄有多大？可以采用肿瘤外敷中药治疗，无毒副作用.
首先选择的是手术治疗，把握最佳治疗时机，然后可以化疗或中药巩固治疗，现在中药的效果不错，可以考虑的，现在中成药都是经过高科技提纯的，用鲜活动植物入药，有效保留药物的抗癌成分，比普通中药的药效提升几十倍，有效减轻放化疗的毒复作用，增强放化疗疗效，升高白细胞，增加免疫力等作用，含znca智能抗癌分子，能够杀死体内残留癌细胞，对未形成的正处在分裂状态的癌细胞有抑制作用，从而有效杜绝肿瘤的复发和转移。治疗不是只靠药物,还要靠你的意志和信心共同配合治疗!任何病情都不是绝对的有治疗或者没有治疗那么简单,即使是癌症晚期,我也见过,医院宣布只能活三个月,但是一年多过去了,还是活的很好,很开心!所以,心态和心情是决定是否有治或者没有治疗!放宽心情,一切随缘,不要给自己太多的压力和恐惧!生老病死很正常,乐观的面对,开心的生活,多做运动,多听舒畅的音乐,相信病情一定有所缓解!俗话说,三分治疗,七分心情!可见心态和情绪是非常重要的!加油,坚强一点,永不放弃!
中晚期胃癌手术的可能性不大，即便能够手术也仅为姑息性的局部切除 最好还是中医治疗中草药治癌有以下特点：1、具有较强的整体观念。肿瘤虽然是生长在身体的某一局部，但实际上是一种全身性疾病。对多数的肿瘤病人来说，局部治疗是不能解决根治问题的，而中医由于从整体观念出发，实施辨证论治，既考虑了局部的治疗，又采取扶正培本的方法，对于改善患者的局部症状和全身状况都具有重要的作用。2、可以弥补手术治疗、放射治疗、化学治疗的不足。手术固然能切除癌肿，但还有残癌、或区域淋巴结转移、或血管中癌栓存在等，运用中医中药术后长期治疗，可以防止复发和转移；放疗、化疗治疗对消化道和造血系统有相当的副作用，运用中医中药治疗既能减轻放、化疗的副作用，又能加强放疗、化疗的效果，对于晚期癌症患者或不能手术和放疗、化疗的可以采用中医中药治疗。3、不影响劳动力。癌症患者在局部状况好转的同时，全身状况也得到改善。4、副作用小。中药认为该病多属于“反胃”,“胃脘痛”的范畴.病机是由于饮食不节,忧思过度,脾胃损伤,运化失司，痰湿内生,气结痰凝久则成积。 万韵龙教授 中医世家，又经20年的潜心研究，已攻克癌症这个世界型的难题，把患者的具体状况谈谈，我们可以签定包治合同
胃癌新药——替吉奥胶囊成功上市！ 近日，治疗晚期胃癌的口服药物-替吉奥胶囊终于成功在国内上市，这种商品名为“维康达”的替吉奥胶囊是由山东新时代药业有限公司(鲁南制药集团下属企业)生产，于2008年8月拿到了国家药监局的生产批文。替吉奥胶囊的成功上市为胃癌患者克服顽疾增添了有力武器。 替吉奥胶囊的作用机理及疗效优点： 替吉奥又称TS-1，是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟（FT-207）和两类调节剂：吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（Oxo），而众所周知，目前绝大多数治疗胃肠道肿瘤的标准方案中均包含氟尿嘧啶（5-Fu）或其衍生物。 口服替吉奥后，替加氟在体内缓慢转变为氟尿嘧啶发挥抗肿瘤作用；而CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT-207释放出来的5-Fu的分解代谢，提高血浆中5-Fu的浓度，并延长有效药物浓度的保持时间；Oxo可减少5-Fu对消化道粘膜的损害，抑制5-Fu的磷酸化，减小其对胃肠道的副作用。因此，替吉奥胶囊具有一下优点：①能维持较高的血药浓度，提高抗癌活性；②明显减少药毒性；③给药方便。 替吉奥胶囊国内外应用对比 替吉奥胶囊早在1999年就由日本大鹏药品工业株式会社研发生产，目前已被广泛应用于晚期胃癌、头颈癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等重大疾病。但由于种种原因，日本产替吉奥胶囊一直没能进入中国市场，使得很多病人失去了治疗机会，而且近两万元每盒（120粒）的价格，也使很多病人无法承受。 山东新时代药业有限公司生产的维康达（替吉奥胶囊）的上市，填补了国内市场的空缺，其价格也相对便宜了不少。维康达（替吉奥胶囊）具有20mg和25mg 2种不同剂量的药丸，且每种剂量药丸有三种规格的包装，方便了不同用药剂量患者的购买。替吉奥胶囊说明书资料： 【药品名称】 通用名称：替吉奥胶囊 商品名称：维康达 英文名称：Gimeracil and Oteracil Porassium Capsules 汉语拼音：Tiji′ao Jiaonang【成份】替吉奥胶囊为复方制剂，其组份为：替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾。【性状】替吉奥胶囊为硬胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒或细粉。【适应症】不能切除的局部晚期或转移性胃癌。【规格】1、每粒含替加氟20mg、吉美嘧啶与奥替拉西钾、每粒含替加氟25mg、吉美嘧啶与奥替拉西钾【用法用量】单独用药：通常，应按下表中的体表面积计算成人首次给药剂量的基准量（1次剂量），一天2次，于早饭后和晚饭后各服1次，连服28天，之后停药14天。此为一个周期，可以反复进行。体表面积 初次给药的基准量（以替加氟计） < 40mg/次 < 50mg/次 > 60mg/次 可根据患者的状态适当增减给药量，剂量设置为40、50、60、75mg/次。需增加剂量时，若不出现与替吉奥胶囊有关的临床检查值（血液学检查、肝肾功能检查）异常及消化道症状，无安全性问题，可按基准量顺次增加一个剂量，但最高不得超过75mg/次；减小剂量时，按基准量顺次减小一个剂量，最低给药剂量为40mg/次。增减剂量时可参考下表： 减量 初次给药的基准量 增量 停药 40mg/次 50mg/次 停药←40mg/次 50mg/次 60mg/次 停药←40mg/次←50mg/次 60mg/次 75mg/次 注： 以上剂量以替加氟计，增减剂量时应在每个周期按照上表顺次增减。联合用药：口服替吉奥胶囊80mg/m2/天，一天2次，于早饭后和晚饭后各服1次，连服14天，停药7天；顺铂：75mg/m2，分三天静脉滴注（第1、2、3天）。每3周为1个周期，应至少进行2个周期的治疗。【药理毒理】药理作用：1、抗肿瘤作用替吉奥胶囊对吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌（大鼠）、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon 26（小鼠）等各种皮下移植肿瘤，以及人胃癌、大肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肾脏癌皮下移植肿瘤（裸鼠）具有抑制肿瘤增殖的作用。此外，替吉奥胶囊对Lewis肺癌肺转移模型及L5178Y肝转移模型（小鼠）具有延长存活期的作用，对人胃癌、大肠癌细胞移植模型（裸鼠）具有抑制肿瘤增殖的作用。2、作用机制替吉奥胶囊是由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的复方制剂，口服给药后替加氟在体内缓慢转变为5-FU而发挥抗肿瘤作用。吉美嘧啶主要在肝脏分布，对5-FU分解代谢酶DPD具有选择性拮抗作用，从而使由替加氟转变成5-FU的浓度增加，继而使肿瘤内5-FU的磷酸化代谢产物5-FUMP以高浓度持续存在，增强了抗肿瘤作用。奥替拉西钾口服给药后主要对消化道内分布的乳清酸磷酸核糖基转移酶有选择性拮抗作用，从而选择性地抑制5-FU转变为5-FUMP。上述作用的结果使替吉奥胶囊口服后抗肿瘤作用增强，但消化道毒性降低。毒理研究：急性毒性试验结果显示：小鼠的LD50为441-551mg/kg，Beagle犬的LD50为53mg/kg。长期毒性试验结果显示：替吉奥胶囊对SD大鼠、Beagle犬连续口服给药13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干细胞。【贮藏】室温、密闭保存。【包装】铝塑包装。20mg规格（以替加氟计）：14粒/盒，28粒/盒，42粒/盒25mg规格（以替加氟计）：12粒/盒，24粒/盒，36粒/盒【有效期】24个月【批准文号】20mg规格：国药准字H2008080225mg规格：国药准字H20080803【生产企业】企业名称：山东新时代药业有限公司
中医药学毕业论文题目
要想写好论文，就要从定一个好的题目开始。以下是我分享的中医药学毕业论文题目，一起来学习吧！
一、中医药学毕业论文题目
中药方剂治疗宫颈糜烂的临床疗效观察
《组合中药学》及其理论系统的建立
—种基于寒性对照抗原的中药药性物质基础研究的新方法
中药外敷治疗静脉炎的疗效观察与护理
中药电泳指纹图谱的构建与应用研究
加入WTO条件下中药行业发展对策研究
中药电导入对关节影响的实验研究
中药质量控制多维指纹图谱共有峰率和变异峰率双指标序列分析法研究 液相色谱和光谱法结合化学计量学用于中药指纹图谱研究
中药安全性问题探悉
论中药的专利保护
论中药的双向调节
攻下清热活血中药对重症胰腺炎大鼠胰腺肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β基因表达的影响
近年来我国中药的安全性评价研究现状
中药超微细化及有效成分溶出特性研究
肝外DHBV复制治疗学意义及中药体外抗肝纤维化筛选平台的探讨 抗IBDV中药筛选、作用机制及其临床应用研究
中药对骨髓间充质干细胞免疫调节作用干预的实验研究
中药细胞级微粉碎技术在中药制剂中的应用
针刺中药联合治疗在围绝经期失眠症中的临床研究
基层医院使用小包装中药饮片探讨
中药（新药）临床疗效综合评价的方法学研究
中药注射剂不良反应分析
中药注射剂不良反应的常见原因分析
中药治疗下肢骨折术后肿胀118例临床疗效探讨
中药企业创新路径选择——以香港维特健灵和培力为借鉴
浅谈中药制剂标准化与质量控制科学化
面向新版GMP的中药饮片生产质量管理研究
薄层扫描色谱在中药质量评价中应用的研究
中药鉴定技术的研究进展
补肾中药对体外培养成骨细胞增殖和功能的影响
中药公司投资价值分析
中药外敷及口服扶他林联合微波治疗膝骨性关节炎的护理
我院中药注射剂的应用和不良反应的分析
中药骨康对破骨细胞活性及凋亡的影响
中药对LPS诱导单核巨噬细胞增殖的抑制作用及其差异蛋白质分析 中药四性的研究（Ⅰ）
中药饮片在临床应用中存在的问题及对策
中药饮片在临床应用中存在的问题及对策
中药对细胞色素P450影响的研究进展
术前、术后使用中药结合外剥内扎治疗混合痔的临床效果观察 三伏天应用中药穴位敷贴治疗过敏性鼻炎的疗效观察及护理
拟除虫菊酯生殖毒性及中药干预作用的研究
三种中药有效成份抗人绒癌耐药细胞JAR/MTX作用的体外研究
中药“通腑洁肠汤”对不全性肠梗阻结直肠癌术前肠道准备的效果观察 两种中药方剂联合甲氨喋呤治疗异位妊娠的作用探讨
中药四气理论的现代研究
二、中药治疗肝癌研究现状论文主要内容
原发性肝癌是临床上常见的恶性肿瘤之一。我国原发性肝癌多具有乙型肝炎和肝硬化背景，起病隐匿，进展迅速，确诊时往往已是晚期，患者生存期较短，预后差。积极探寻符合我国国情，高效且不良反应少的系统化中西医联合治疗方案是肝癌治疗的.重要课题。
对于肝癌的认识，中医认为属于“症瘕”“、积聚”、“黄疸”、“肝积”的范畴。已有临床疗效观察研究表明，中医药治疗肝癌的优势一方面在于能有效稳定病情，减轻毒副作用，改善临床症状，延长患者带瘤生存时间，使部分患者肿瘤缩小;另一方面治疗费用相对低廉。因此中医药治疗成为肝癌治疗中不可或缺的重要组成部分。
1中药治疗肝癌的理论基础中医认为肝癌的病因及病机为外受寒邪、损伤脾胃、肝气郁滞、气滞血瘀、结而成积。中医治疗应以清热解毒和活血化瘀为主，同时配合益气健脾和疏肝理气，并与手术、介入、放化疗等其他方法联合应用，可起到减毒增效之功效。具有益气健脾、活血化瘀、清热解毒、软坚散结、柔肝止痛等功效的中药经常被用于肝癌的治疗并取得临床疗效，临床应用及现代药理学研究较多为“有毒”中药及活血化瘀中药。
“有毒”中药与肝癌治疗 中医认为恶性肿瘤与“毒邪”有关，因此“以毒攻毒”为重要治疗方法，即用峻猛中药以攻邪。历代医家有颇多论述，如虞抟《医学正传》中“大毒之病，必用大毒之药以攻之”[1]，明代罗天益《卫生宝鉴》“凡治积非有毒之品攻之则不可”[2]。这种“以毒攻毒”的方法目前在肝癌的治疗中也经常应用，常用的此类中药有、蜂房、全蝎、水蛭、蜈蚣、蟾蜍、守宫、常山、半夏、天南星、马钱子、巴豆、附子和乌头等。
活血化瘀中药与肝癌治疗 气滞血瘀证是肝癌患者常见临床症候，历代医家常从气血运行失常而致气滞血瘀来探讨肿瘤形成的病机。如《圣济总录》认为“瘤之为义，留置而不去也，气血流行不失其常，则形体平和，或余赘及郁结壅塞，则乘应投隙，瘤所以生”[3]。王清任《医林改错》认为“肚腹结块，必有形之血也，血受寒则凝结成块，血受热则煎熬成块”[4]。
因此行活血化瘀也是中医药治疗肝癌的常用方法，常用中药有丹参、赤芍、三棱、水蛭和等。
中药治疗肝癌具有广泛的理论基础，在浩如烟海的中医古籍中不乏与肝癌相关病症的治疗，这些相关病症与肝癌及其并发症的对应是否精确还值得商榷。加强文献学的进一步细化整理研究是深入发掘中医治疗肝癌理论基础必不可少的环节，也是增强中医治疗肝癌说服力的重要途径。
2中药治疗肝癌的实验研究中药治疗肝癌的实验研究主要包括中药复方和单味中药的研究。随着分子生物学广泛应用于中医药研究，利用现代分子生物学技术研究中医药防治肝癌的机制，筛选抗肿瘤中药复方及单味中药成为重要的研究方向。
中药复方抗肝癌作用机制的研究 历代古方中可用于肝癌治疗的中药复方较多，临床上常常根据肝癌的不同证型，选取与之对应的方剂进行加减治疗。如李江等[5]通过研究证实，采用水煎法、梯度乙醇提取法及醇水法从小柴胡汤中获得的提取物对小鼠H22肝癌实体瘤生长有明显的抑制作用，且具有提高荷瘤宿主免疫功能的作用。季幸姝等[6]通过观察膈下逐瘀汤对肝癌Bel7402细胞和大鼠肝癌组织中丝/苏氨酸激酶蛋白及FIEN编码蛋白表达的影响，发现P13K/Akt信号转导通路相关蛋白PA kt水平的降低和PT EN蛋白水平的升高可能是膈下逐瘀汤抗肝癌的主要作用机制之一。杜标炎等[7]研究发现六味地黄丸联用对小鼠移植性肝癌自杀基因治疗具有一定的增效作用，其疗效优于单纯自杀基因疗法或单纯六味地黄丸治疗。进一步研究发现，六味地黄丸含药血清对自杀基因系统10% tk/GCV杀伤大鼠肝癌CBRH7919细胞具有协同增效作用，且有一定的量效关系。
中药复方治疗肝癌的疗效不可否认，但目前存在的问题是中药复方成分的复杂性使其作用机制难以应用单一的药理途径阐明。以辨证论治为特色的中医个体化诊疗要得到推广，必须进行具有统计学说服力的临床研究，解决这个问题应使临床研究对象的选取进一步细化，在此基础上使中药复方规范化，同时通过网络药理学等方法对中药治疗作用产生的人体综合生物效应进行整体观察和分析，增强中药治疗肝癌有效性的可信度和可重复性。
单味中药抗肝癌作用机制的研究 中药单体能在诱导肝癌细胞凋亡、抗肝癌细胞侵袭及转移、诱导肝癌细胞分化、抗肿瘤血管生成、抑制癌基因表达、促进抑癌基因表达、逆转肿瘤多药耐药等多个环节抑制肝癌的发生和发展。陈小义等[8]研究发现， mol/L及以上浓度蟾蜍灵对SMMC 7721细胞具有显著细胞毒作用，细胞生长相关基因P21wafl/cipl在蟾蜍灵诱导下表达上调，同时受P21wafl/cipl调控的增殖细胞核抗原的表达下降，二者呈负相关，提示中药可通过直接杀伤肝癌细胞和抑制其增殖而发挥抗癌效应。黄应申等[9]以10 mmol/L脂蟾毒配基处理Bel 7402细胞24 h后，发现癌细胞出现凋亡的形态变化，其凋亡率明显高于对照组细胞;脂蟾毒配基引起线粒体膜电位下降，释放入胞质中的细胞色素c增多，促进Caspase 3蛋白活化，抑制Bcl 2蛋白表达，诱导细胞凋亡，其诱导凋亡作用可能通过线粒体通路实现。黄炜等[10]探讨了18 β-甘草次酸和甘草酸对Bel 7402细胞增殖的抑制和诱导分化作用，揭示二者有抑制人肝癌细胞增殖和诱导分化的作用。魏志霞[11]研究发现，川芎嗪可提高SMMC7721/多柔比星细胞内化疗药物的浓度，增强多柔比星作用，表明从中药筛选出低毒的多药耐药逆转剂是可能的。
何芳等[12]探讨人参皂苷Rg3联合三氧化二砷对肝癌裸鼠移植瘤模型的治疗作用，发现人参皂苷Rg3能通过抑制肿瘤新生血管形成，明显降低肿瘤内微血管密度;人参皂苷Rg3与As203联合应用能明显抑制裸鼠肝癌移植瘤的生长。罗明等[13]通过采用腹腔注射苦参碱和氧化苦参碱观察二乙基亚硝胺诱发肝癌的大鼠肝脏病理改变、肝表面癌结节数和血清ALT、GGT、ALP 的变化，发现苦参碱和氧化苦参碱组的大鼠体重明显高于模型组，肝表面癌结节数、肝/体重比和血清ALT、GGT 明显低于模型组(P<)。而 ALP 升高，说明苦参碱和氧化苦参碱能延缓二乙基亚硝胺诱发大鼠肝癌形成，保护肝细胞免受损伤。
单味中药治疗肝癌的研究较中药复方研究更为深入，其原因在于相对于中药复方，单味中药的有效成分相对容易确定，其量效关系及药理学、药代动力学研究较中药复方易进行。目前的问题之一在于此类研究较多采取的是某味中药的提取物。尽管提取物能在某一方面说明该味中药的生物学效应的机制，但表现的生物学效应与该味中药相比有多少差距尚不能明确;另一方面单味中药提取物的研究往往是发现了某一化学成分的生物学效应或临床疗效，如何将其与中医的辨证论治治疗肝癌结合起来是我们不得不面对的问题。要解决这个问题，须要增强中药治疗肝癌研究的科学说服力，这仍有不易克服的困难。类似于中药药性本质及其临床效应生物学基础的相关研究为单味中药治疗肝癌的研究提供了新的思路和方法。
3中药治疗肝癌的临床研究中药联合放化疗治疗肝癌的研究 顾本宇[14]通过观察益气健脾疏肝中药联合化学药物动脉灌注治疗中晚期原发性肝癌的临床疗效，发现中药联合化疗药物治疗组的稳定率为，明显高于对照组的(P<);治疗组 12、18、24 个月的生存率与对照组比较，差异有统计学意义(P<)。
尤建良等[15]通过观察中药调气行水方联合顺铂、白细胞介素-2腹腔内注射治疗肝癌腹水的临床疗效，发现该疗法能有效控制腹水，改善体力状况，提高患者生命质量，缓解常见临床症状，提高疾病控制率，提示配合中药能减轻化疗药物及生物反应调节剂的毒副反应。
目前中药联合化疗治疗肝癌的研究主要在临床有效性方面，阐述其有效机制的研究尚少，进一步深入研究须说明为什么联合中药会有较好的效果，这一点须要借助分子生物学等技术手段来寻找中药疗效的效应物质基础及作用靶标，这也是今后中药临床有效性的重点研究方向。
中药联合手术治疗肝癌的研究 目前肝癌治疗普遍采用的根治性治疗方式为手术切除和肝移植，约30%～40%患者采用此法，肝移植的总体疗效优于手术切除治疗。 现阶段肝移植治疗肝癌的最佳适应证仍为米兰标准，但由于移植器官不足，对移植适应证的扩大应慎之又慎，术后的复发和转移是影响疗效的主要因素。通过使用药物预防或延迟肿瘤的复发，针对肿瘤生物发生途径中的关键分子进行靶向治疗也可使肝癌治疗发展日趋完善[16]。中药联合手术治疗肝癌为有效的治疗方式，如陈立武等[17]通过观察中药全身治疗与手术相结合的协同作用，将60例患者随机分为2组，中西医结合治疗组(30例)在手术前1周开始复方中药治疗并于术后续行中药治疗，对照组(30例)只作单纯手术治疗，比较2组的疗效、生存率及并发症。结果发现治疗组与对照组相比，24、36 个月生存率有显著差异(P<)。
提示在肝癌围手术期中应用复方中药可减少并发症，提高手术疗效及累计生存率。
中药复方联合手术治疗肝癌的研究更多集中在对症候的改善、生存率的影响、并发症的减少等方面，存在的问题有：相关临床资料的样本数较少;
症候学改善等尚未建立统一的评价体系;未能深入分析其疗效的生物学机制等。进一步的研究须要扩大样本数量，建立症候学统一客观化评价体系，同时深入研究其疗效改善的机制，才能增强中药联合手术治疗肝癌的可信度和说服力。
中药介入治疗肝癌的研究 中晚期肝癌患者常因伴有明显的器质性和功能性改变，难以进行手术治疗。肝癌介入治疗作为中晚期肝癌患者可选择的重要方法，能够延长患者生存期，改善生活质量。
存在的问题为化疗介入药物多可造成肝功能不同程度的损害，介入药物的不良反应又严重影响中远期的疗效。因此介入治疗中如何减少肝功能损害是治疗的重点。通过大量临床实践，目前已筛选出许多具有抗肿瘤作用的中药及其有效成分，与肝动脉化疗栓塞介入疗法结合进行研究，为肝癌的介入治疗提供了新的方法和手段。
李琦等[18]进行了去甲素微球介入治疗大鼠肝癌的有关研究，结果显示此疗法对大鼠肝癌有较好治疗作用，其作用机制与栓塞肿瘤微血管，缓慢释放去甲素，诱导肿瘤细胞凋亡和下调肝肿瘤细胞Ki-67的表达，从而抑制肿瘤细胞增殖相关。
冯敢生等[19]将白及用于肝动脉栓塞治疗肝癌，并与明胶海绵对照。结果表明，白及具有强大的栓塞作用，侧枝循环形成均在6个月以上，介入治疗间隔时间长，肿瘤坏死、缩小率及1、2、3 年生存率均优于明胶海绵。陈武进等[20]研究认为，采用酸钠联合常规化疗药物介入治疗中晚期肝癌患者可明显降低甲胎蛋白，提高疗效，同时减轻化疗药物对骨髓的抑制。以上研究表明，中药介入治疗具有增强免疫、抗炎、抗病毒和促进黏膜修复等作用，对肝功能无明显损害，无骨髓抑制，并有升高白细胞等作用。这些优点使中药可能部分或完全取代西药，成为肝癌介入治疗较理想的栓塞剂。
中药在肝癌的介入治疗中具有独特优势。中药介入治疗能减轻不良反应，使患者生存期延长，生存质量提高，而且中药资源丰富，经济合理，有利于减轻治疗负担。目前存在的问题是，中药的介入治疗总体上发展仍不够成熟。进一步的研究可从规范治疗方案，合理选择介入治疗药物，建立严格的疗效评价标准，研发抗癌中药新制剂和新剂型等方面进行。
其他中药治疗肝癌的研究 中药用于肝癌的治疗方法除口服和介入注射外，还有许多新的途径可用于肝癌及其并发症的治疗。中药穴位注射治疗肝癌也被证明有明确的临床疗效，如胡军和瞿晓东[21]每天1～2次以丹参注射液、柴胡注射液或黄芪注射液进行双侧足三里、阳陵泉、曲池及内关注射。内关穴1 ml，其他穴位2～4 ml，4穴位交替进行，能够明显缓解晚期肝癌疼痛。中药瘤体内注射也可用于晚期肝癌的治疗，如涂小煌和戴西湖[22]曾应用超声引导下瘤体内注射去甲素治疗中晚期原发性肝癌，取得较好疗效。
中药治疗肝癌的方法较多，形式多样，从方法学的角度讲，有着更大的研究价值和意义。目前的研究须要注意如何更好地将这些方法进行合理的推广应用，同时临床疗效的观察还须进行严谨的实验设计，以增强中药治疗肝癌的有效性和可信度。
对于中药治疗肝癌的深入研究，须要更细化更严谨的文献研究为治法用方提供更有说服力的理论支持。在此基础上，借助分子生物学等技术手段，运用网络药理学等研究方法，从多学科交叉研究中药治疗肝癌的有效性出发，探寻中药疗效可能的效应物质基础及作用靶标，对单味中药及复方治疗肝癌的综合生物学效应进行整体观察和分析，进一步合理选择治疗药物，规范治疗方案，建立严格的疗效评价标准，深入研发抗癌中药制剂和剂型，充分发挥中药治疗肝癌的优势.
当归是最常用的中药之一，来源于伞形科植物当归Angelicasinensis(Oliv.)Diels的干燥根。其性温，味甘、辛。归肝、心、脾经；具有补血活血、调经止痛、润肠通便的功能；用于血虚萎黄、眩晕心悸、月经不调、经闭痛经、虚寒腹痛、风湿痹痛、跌仆损伤、痈疽疮疡、肠燥便秘等症。除中医处方配方用药外,含当归的中成药达80余种。同时，当归也是中国卫生部规定的可用于保健食品的原料，在日常生活中常被作为滋补品食用。为此，国内外许多学者对当归的栽培、加工、化学成分、药理作用、临床应用等方面进行着广泛研究,尤其是当归的化学成分和药用价值更是研究的热点，近年来从中发现了很多新成分和生物活性，阐明其作用机理。本文对当归的化学成分和药理作用进行了综述，以期为当归的临床应用、新产品研究与开发提供依据。
1化学成分
当归中分离、鉴定到的化合物主要包括挥发油、有机酸、多糖和黄酮等成分。
挥发油当归中挥发油的含量约为1%,为当归的主要有效成分之一。挥发油中藁本内酯的含量最高，其次为丁烯基酞内酯。刘国生等⑴曾将当归的挥发油分为中性、酚性和酸性3个部分。从化学结构上看,挥发油中的主要成分为苯酞类及其二聚体类化合物。
苯酞类：苯酞类化合物是当归挥发油中的主要成分,也是从当归中最早分离鉴定的一类化合物,包括Z藁本内酯、E藁本内酯、洋川芎内酯A、E-丁烯基苯酞、Z-丁烯基苯酞等成分。苯酞类二聚体:苯酞类二聚体是近年来从当归中分离鉴定的化合物，主要有Z-383'a,7'a-四氢"6,3',7,7'a-二聚藁本内酯劣'项同、V-，',7,3'a-二聚藁本内酉旨、levistolideA、(3Z,3Z')','-双藁本内酯、当归双藁苯内酯A等。
其他成分：当归挥发油中还含有以ai蒎烯、P雪松烯、氧化石竹烯等为代表的萜类化合物；以丁烯基苯酣、丁香油酣、对-乙烯基愈创木酣等为代表的酣类化合物；以十四烷、壬烷、正十一烷等为代表的烷烃类化合物。
有机酸类当归中含有多种有机酸类化合物,其代表为阿魏酸。阿魏酸是从当归中较早分离出来的有效成分。自1979年林茂等首次从当归中提取分离出阿魏酸后，许多学者对阿魏酸的提取工艺和含量测定进行了研究?。目前，阿魏酸是2010年版中国药典当归质量控制的指标成分。同时，阿魏酸也是川芎、藁本药材质量控制的指标成分。然而，阿魏酸存在于多种植物中，不是当归的特征性成分。此外，当归中还含有丁二酸、烟酸、十六烷竣酸、香荚兰酸、邻二苯酸、茴香酸、壬二酸、棕榈酸、亚油酸、硬脂酸等酸性成分。
多糖类当归多糖（Angelicapolysaccharide,APS)是当归中的水溶性有效成分，其含量可达到15%。目前,提取分离当归粗多糖较成熟的方法为水提醇沉法。当归粗多糖再经过离子交换层析、凝胶层析、DEAE纤维素层析等分离后可得到高纯度的多糖亚组分。商澎等先后从当归中提取分离得到当归总多糖及其亚组分,并分析了多糖中单糖的组成，主要为葡萄糖、阿拉伯糖、鼠李糖、半乳糖等;酸性多糖为糖醛酸。但是单糖的组成及其比例不同。
黄酮类王芙蓉等_以75%乙醇为溶剂，采用回流提取法从当归中提取、分离得到黄色黏稠状物质,经金属盐类试剂络合反应鉴定为黄酮类化合物。之后,李谷才等四通过正交试验确定了用乙醇提取当归中总黄酮的最佳条件为：乙醇浓度为70%,固液比为1:50,提取温度85°C,提取时间2h;并用分光光度法测出当归中黄酮的含量为
。但是，迄今为止,未见到从当归中分离鉴定黄酮类单体化合物的研究报道。
其他成分当归中含有苏氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等多种氨基酸，以及铜、铁、锰、锌等多种微量元素。此外，当归中还含有尿嘧啶、腺嘌昤、维生素E、青霉菌属的代谢产物，以及香豆素类等成分U7)。
2药理作用
大量的药理研究报道表明，当归及其主要化学成分具有广泛的生物活性，对造血系统、循环系统、神经系统等均有药理作用。
对造血系统的影响当归被称为“补血要药”，其补血作用得到历代医家的公认。对当归补血作用的研究主要集中于两方面：一是体内实验，研究当归对血虚动物模型的补血效果；二是通过体外实验,研究当归的补血作用及其机理。而后者是目前研究工作的热点。
APS是当归造血的主要活性成分之一，其造血机理主要是通过剌激与造血相关的细胞、分子等来修复造血功能。近年研究表明，APS能动员外周血和骨髓中的单个核细胞促进造血。胡晶等?将APS动员的雄性BALB/c小鼠的外周血单个核细胞静脉输注给受到射线照射的雌性同系受体小鼠,采用聚合酶链式反应方法鉴定造血重建的来源；发现APS组受体小鼠WBC、PLT、HGB、30d存活数均明显高于对照组和生理盐水组（P<);说明APS动员的小鼠外周血造血干/祖细胞移植后能够有效地重建小鼠的造血功能。张雁等〔19’％发现APS可通过降低造血干细胞表面的黏附分子的表达，促使骨髓单个核细胞（BMNC)更早进入外周血循环，促进造血功能的修复。进一步研究发现,APS能通过降低放射损伤小鼠BMNC凋亡相关基因P53mRNA的表达来抑制细胞凋亡；以及提高BMNC黏附分子抗体CD44和CD49d的表达；上调BMNC对细胞外基质中纤维连接蛋白的黏附率来加速BMNC增殖分化,从而促进造血。
肌卫星细胞（MSCs)是造血功能重建最有希望的种子细胞来源。王晓玲等_采用MTT法检测经不同浓度APS干预的无培养基和用骨髓基质细胞培养的小鼠MSCs,发现经过不同浓度APS干预后的骨髓基质细胞条件培养的各MSCs增殖显著，并且经过APS干预的骨髓基质细胞条件培养基可有效地改变MSCs的生长特性，明显促进MSCs增殖及干细胞因子受体蛋白的表达。
对循环系统的作用
对心血管系统的作用：当归及其挥发油具有调节血管生成、抑制心肌细胞肥大和抗心律失常的作用。Yeh等_发现当归挥发油和正丁烯基苯酞内酯能抗血管生成；而当归水煎液能促进血管生成。这为研发新的血管生成调节剂治疗心血管疾病提供了依据。喻华等_将当归注射液作用于血管紧张素n诱导的肥大心肌细胞，发现心肌细胞蛋白含量减少,说明当归注射液能有效抑制血管紧张素n诱导的心肌细胞肥大。肖军花等_发现当归挥发油的中性非酣性部位（A3)具有明显的抗心律失常作用，能抑制心肌自搏频率，延长功能性不应期，降低心肌收缩力和动作电位振幅，缩短复极20%时程和复极90%时程，其作用机理可能与A阻滞Ca2+、Na+内流和促进K+外流有关，且对K+通道具有选择性。
抗血小板凝聚作用：当归中的阿魏酸能对抗血栓素A:(TXA2)的生物活性，增加前列环素(PGI2)的生物活性,使PGI2/TXA2的值升高,从而抑制血小板凝聚。当归注射液能使弥散性血管内凝血大鼠的血小板聚集和黏附降低，红细胞变形能力增强,从而达到抑制血小板凝聚的作用_。
抗动脉粥样硬化：当归及其有机酸成分阿魏酸均具有抗动脉粥样硬化的作用。当归能够改善高脂血清对血管内皮细胞形态结构的损伤，逆转高脂血清导致的内皮细胞中TGB^表达降低和bFGF表达增加，达到抗动脉粥样硬化的作用。阿魏酸治疗塞性动脉粥样硬化症也具有显著疗效。
对神经系统的作用当归可减轻缺氧时神经元的变性,并在激活血管内皮生长因子（VEGF,具有类似血管源性的神经保护和神经营养作用）mR-NA中有一定的调控作用，提示当归在保护损伤神经及促进神经再生方面具有重要作用咖。
当归注射液可通过降低神经干细胞的增殖来保护宫内缺氧新生大鼠的神经干细胞。钟星明等_的研究表明：当归注射液能够减少宫内缺氧后幼年大鼠神经胶质细胞GFAP的表达，抑制新生大鼠大脑内N甲基D-天冬氨酸受体亚单位NR1的表达,达到对宫内缺氧新生大鼠脑组织的保护作用。此外,当归注射液对神经系统疾病慢性脑低灌注和帕金森病均有一定的治疗作用，其作用机制可能分别为上调海马区Nrf2的RNA与蛋白水平的表达和通过特定信号通路激活SIRT1、抑制羟基多巴胺诱导PC12细胞的凋亡_。
对平滑肌的作用
对子宫平滑肌的作用：当归的挥发油和水提物对子宫平滑肌具有不同的作用。前者是抑制子宫收缩的主要活性成分。刘琳娜等-的研究表明，当归挥发油可抑制小鼠离体正常子宫平滑肌的收缩幅度、频率和活动力，对催产素所致离体子宫平滑肌的剧烈收缩亦可抑制，并能使其恢复至正常水平;说明当归挥发油对正常和病理性子宫平滑肌均有抑制作用，并有较强的抗子宫平滑肌痉挛作用。肖军花等_进一步发现当归挥发油中A;为抑制子宫收缩的最佳活性部位，其作用机理与其抑制PGF2下游P42/44MAPKCx43信号转导途径有关。
相反，当归的水提物则为兴奋子宫的主要活性成分。当归水煎液在浓度时,对离体小鼠子宫肌有兴奋作用，这与当归兴奋子宫肌上H受体有关,但与子宫肌上M受体、a受体和前列腺素合成酶无关。实际上，当归挥发油中的酸性部位(A1)、酣性部位（A2)也能兴奋子宫，但呈剂量相关的双向作用。例如，肖军花等_研究结果显示，在正常离体大鼠子宫中，A1在0~160mg/L呈兴奋作用，仅在320mg/L才出现明显的抑制作用;小剂量A2(忘10mg/L)略有兴奋作用，而大剂量（为20mg/L)则表现出抑制作用。
对支气管平滑肌的作用：当归挥发油具有松弛支气管平滑肌的作用。王锋等?发现当归挥发油对静息状态下的豚鼠离体气管平滑肌有明显松弛作用。其中，^是发挥该作用的主要组分;A1和^对豚鼠离体气管平滑肌的作用不明显，但A1与^之间存在交互影响，两者合用时可使^对豚鼠离体气管平滑肌的松弛作用减弱；提示A1可能会拮抗A松弛豚鼠离体气管平滑肌的作用。
对胃肠道平滑肌的作用：当归挥发油能舒张胃肠平滑肌,降低肌张力。王瑞琼等_采用兔离体胃肠平滑肌条，通过二道生理记录仪描记胃肠平滑肌等长收缩或舒张的肌张力变化曲线,计算肌张力变化率。发现当归挥发油对兔离体胃底、胃体、十二指肠、空肠和回肠平滑肌均具有舒张作用，且呈现浓度依赖关系。
对主动脉平滑肌的作用：当归挥发油能抑制主动脉平滑肌的收缩。吴国泰等_采用离体平滑肌灌流实验系统,观察当归挥发油对正常兔离体胸主动脉平滑肌和去甲肾上腺素（NE)、氯化钾(KCl)预收缩的胸主动脉平滑肌张力的影响，发现当归挥发油可明显抑制NE、KCl引起的兔离体胸主动脉平滑肌的收缩。
免疫作用APS是当归发挥免疫作用的主要活性成分,对特异性免疫和非特异性免疫均有较强的促进作用。郭振军等_用ELISA方法检测APS剌激M9分泌TNF^a及IL~4的情况。发现APS可以阻断MR介导的M9吞噬作用，且呈现剂量依赖关系。另外,APS能上调乙型肝炎病毒转基因小鼠的树突状细胞功能。说明APS对非特异性免疫有促进作用。APS及其亚组分能显著促进脾细胞、混合淋巴细胞和T细胞的增殖;增加培养的脾细胞中CIM细胞亚群的比率以及剌激小鼠产生特异性IgG类抗体_。说明APS对细胞免疫和体液免疫均有作用。
抗肿瘤作用APS是当归抗肿瘤的主要活性成分,其体内、外实验研究均显示抗肿瘤活性。
在体内,APS的抗肿瘤作用主要是通过增强机体的.免疫功能来间接抑制或杀死肿瘤细胞。吴素珍等m用SM小鼠模型研究硫酸酯化当归多糖(SPAS)在体内的抗肿瘤作用，发现SPAS对SM小鼠的肿瘤生长有抑制作用，40、80、160mg/(kg?d)剂量组的抑瘤率分别为、、,说明SPAS在体内具有显著抗肿瘤活性。
在体外，当归能直接抑制或杀死肿瘤细胞。Gao等?发现当归通过降低MMP名、MMP4、TGF-p1、TIMP4和增加TIMP4来抑制肺癌细胞的增殖和转移。研究还发现,APS不仅在体内对大鼠SM肉瘤细胞、白血病细胞、Ehrlich腹水癌细胞具有抑制作用，而且在体外可抑制肝癌细胞的入侵和转移_。其亚组分ASP4d能抑制宫颈癌细胞增殖，并能诱导这些细胞凋亡，其机制主要是激活了细胞凋亡的线粒体途径_。
对脏器的保护作用当归提取物对肺损伤具有治疗作用。当归多糖是防治肺纤维化的有效成分,能改善肺纤维化大鼠模型的各项肺功能M1〕。当归补血总苷可抑制TGB^诱导的人胚肺成纤维细胞的异常增殖转化和胶原表达，其抑制胶原表达的作用可能是通过增加金属蛋白酶4的表达来实现的M2)。
当归具有防治肾缺血再灌注损伤的作用，其机制可能与当归对TNF^、IL-6和bFGF等细胞因子的调控有关。
APS对不同化学性肝损伤有干预作用，可降低酒精性及四氯化碳性肝损伤的sALT和sAST,减轻肝脏损伤。聂蓉_的研究结果提示,APS可能通过提高肝细胞的抗氧化能力和增强肝能量的储备两种途径缓解四氯化碳对肝脏的毒性,起到对肝脏的保护作用。
抗炎镇痛作用当归提取物具有镇痛、抗炎作用，能明显提高小鼠对热剌激致痛的痛阈，抑制小鼠对化学剌激致痛的扭体反应。沈建芬等_从细胞及基因水平研究当归^部位的抗炎作用机制，发现A;能抑制PGE:产量、环氧化酶4(COX-2)活性以及COX名mRNA和蛋白的表达，提示、抑制PGEi产量可能与抑制C0X4基因的表达有关。其他作用当归具有抗辐射、抗氧化、抗衰老、抗银屑病作用，还能明显降低糖尿病大鼠的血糖,其作用机制可能与促进胰岛素B细胞修复和再生有关。
3结语
当归含有挥发油、有机酸、多糖、黄酮等多种类型的化学成分。其药理作用广泛，涉及机体多个系统。当归的“补血”作用主要作用于造血系统,通过剌激与造血相关的细胞、分子等来发挥对造血系统的作用，从而达到“补血”的效果。当归的“活血”作用主要作用于循环系统,通过抑制血小板凝聚等作用来达到“活血”的效果。另外，当归对神经系统、免疫系统也有作用，并具有抗肿瘤、抗辐射、抗炎镇痛、抗氧化、抗衰老等作用。这些药理学研究结果为当归的临床应用和新产品的开发奠定了基础。近年来，当归治疗糖尿病、银屑病等的研究正在深入展开，虽然机理尚未明确，但是相信随着科学技术的进步,这些难题终将解决，为糖尿病、银屑病等目前无疗效确切药物的病症找到新的治疗药物。同时,也将扩大当归临床应用的范围，提高当归的药用价值。