关键词： 自身免疫性疾病；免疫机制；临床科研 自从1980's免疫学蓬勃发展以来，无论自身免疫性疾病、还是其他疾病发病中的免疫学机制，都备受重视。免疫治疗更是成为自身免疫性疾病、癌症、感染性疾病等发展最快速的领域。 经常有朋友问，对于疾病的免疫学研究，怎么做最合适？ 我们先以一张自身免疫性疾病中的示意图来展示免疫发生机制，这篇综述发表于2021年6月17日，由瑞典苏黎世大学完成【1】。 （图源：Ref1） 可以看到，免疫研究可以分为以下几个层面。 1，研究外周血中免疫抗体、免疫分子和免疫细胞，观察病程当时的免疫状态； 2，还可以研究淋巴结/胸腺的生发中心，观察中长期免疫应答； 3，更可以研究骨髓中长寿浆细胞，观察长期免疫应答。 为方便大家更直观了解免疫研究的策略，我们针对三个方面各给出一篇在 Nature 发表的研究论文。 1，外周血研究 ，免疫球蛋白（IgG） 除了区分IgG、IgM和IgA之外，对于IgG的亚型研究特别值得关注。 尤其是对于自身免疫性疾病，IgG1和IgG3型抗体主要由Th1及其细胞因子介导；而IgG4抗体的产生是由Th2及IL-4, IL-10等介导。 最近几年IgG4相关疾病受到特别的关注，有很多临床工作可以做。 比如，不同类似的重症肌无力对利妥昔单抗治疗的敏感性就有很大差别。IgG4型抗体介导的MuSK抗体阳性重症肌无力对于如利妥昔单抗等通过耗竭B细胞为主要作用机制的疗法特别明显；而IgG1型抗体介导的AChR抗体阳性重症肌无力则稍逊。而对于其机制，可能需要从治疗前后外周血B细胞、生发中心记忆性B细胞和骨髓长寿浆细胞变化中找到答案。 我们的小鼠动物试验研究中也曾区分总IgG、IgG1、IgG2a、IgG2b等亚型。 最常用的免疫学指标 如 C-反应蛋白（CRP），红细胞沉降率（ESR）、铁蛋白 等三项。 我们在检索中发现，CRP和ESR已经有了足够的研究，但是 铁蛋白在自身免疫性疾病中研究还很欠缺 。 细胞 因子 辅助性T细胞及其细胞因子在启动和激活免疫应答中常常起到关键作用。 针对一个细胞因子的患者血清水平发现增高/降低、在动物试验中过表达或敲除来看其功能，都可以是非常好的科研课题。 （IL-17基因敲除后关联细胞因子的研究） 针对上述三项蛋白的检测，ELISA是最常规方法。 免疫细胞的变化 流式细胞会起到关键作用。通过层层标记从而拣选自己想要的亚组、或者比较不同亚型细胞的比例，从而确定免疫细胞的改变。 （常用的细胞群及标记） 为了更清楚地展示对外周血中免疫蛋白及免疫细胞的研究技术手段和策略，我们引用发表于英国剑桥大学发表于 Nature 的论文【2】，大家可以从中获得很多借鉴。 本研究从抗体水平、特异性B细胞免疫、辅助性T细胞免疫等方面检测了针对突变株的 特异性 免疫分子和 免疫细胞 情况，并做了全面分析。 对于研究感染性疾病、自身免疫性疾病，都有非常好的借鉴价值。 A，免疫抗体 B，记忆性B淋巴细胞 C，辅助性T细胞免疫 2，生发中心研究 人类淋巴结/小鼠脾脏或者淋巴结中的生发中心是研究免疫应答的重要领域。 所以，想研究更长期的免疫应答，则可以研究 淋巴结（ 外周免疫器官 ）中的生发中心 。 最简单的可以比较生发中心形成的大小。 更可以研究抗原特异性的生发中心B细胞（GC B）。如研究 淋巴结中抗原特异性的GC B和浆母细胞出现频率及持续时间。 大家可以从美国华盛顿大学发表在 Nature 的一篇文章【3】中学习到如何对淋巴结生发中心进行研究。 3，骨髓长寿浆细胞 长寿骨髓浆细胞（BMPC）是持久性的中和抗体的关键来源。 如果要研究最长期的免疫应答，则可以研究 骨髓（ 中枢免疫器官 ）中的长寿浆细胞 。 如美国华盛顿大学在 Nature 发表的论文【4】，就分别从1）证实骨髓中长寿浆细胞被激活和2）与外周浆细胞区别来做了研究。 通读这三篇 Nature 论文的时候，我们一直在思索，为什么这三篇研究可以发表在Nature，尤其是第二篇淋巴结生发中心的研究和第三篇骨髓长寿浆细胞的研究，试验设计相对简单。 这些研究之所以能够发表，最关键的是 1，严谨性。 这是所有论文的基本要求。也就是我们一直强调的last：这篇论文发表之后，这个题目就不需要重复了。因为本研究规范、严谨。 2，创新性。 这是顶刊论文的要求。比如外周血抗体、细胞因子、免疫细胞等做得已经太多，研究者就做了针对高龄老人的研究；而淋巴结和骨髓样本都很难得，之前还没有类似研究。 如果您还是对自己的研究课题的方向没有太明确的想法，也可 以从COVID-19研究寻找思路 。 因为 1）COVID-19已经成为研究 最全面而深入 的疾病； 2）从来没有任何一个疾病吸引这么多 全球最顶级科学家和试验室 的参与； 3）还有关键的是，这些研究大都是最近1年完成的，采用了 最新的研究方法和设计 。 所以COVID-19研究中有太多经典的研究设计，几乎各个研究领域都可以从中得到启发。 WOSCI沃斯编辑-SCI论文润色等。
参考文献：Iams, ., Porter, J. & Horn, L. Immunotherapeutic approaches for small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol (2020). FDA批准了化疗联合PD-L1抑制剂atezolizumab作为小细胞肺癌的一线治疗，纳武单抗和帕博利珠单抗作为小细胞肺癌的单药三线治疗。从此，免疫检查点抑制剂登上了小细胞肺癌治疗的舞台。几十年不变的治疗策略终于迎来改变。 小细胞肺癌有自身的免疫学特点和分类。首先，小细胞肺癌的肿瘤突变负荷较高，已证实肿瘤突变负荷可以预测免疫治疗效果，鉴于小细胞肺癌对化疗敏感，可以促进免疫抗原的释放，增加t细胞反应，这是将免疫治疗和化疗结合应用于小细胞肺癌的理论基础之一。 回顾性研究发现，在接受免疫治疗前样本里具有更多的浸润性T细胞，治疗效果越好。若在小细胞肺癌患者里面细分，调节性T细胞在未进展的患者中和更好的预后相关。CD45记忆性T细胞在脑转移患者里面和更长的生存率相关。患有神经性PNS的SCLC患者和患有内分泌性副肿瘤综合征（PNS）的SCLC患者以及未患有副肿瘤综合征的SCLC患者相比，前者的PD-1 / PD-L1相互作用评分显着提高，且具有CD4和CD8浸润增加的趋势，浸润率更高，OS有所改善。而在广泛期患者中，PD-L1高的患者具有更好的临床结果。综上，SCLC的肿瘤免疫浸润和更好的治疗结果有关。 初步临床试验发现80％的SCLC肿瘤的PD-L1染色少于1％。这与SCLC中高的肿瘤突变负担不一致，暗示SCLC肿瘤拥有独立于PD-1 / PD-L1的免疫逃避方法。因此，对于小细胞肺癌的免疫微环境，还需要进一步的了解。 SCLC细胞可分为四个主要的分子亚型。这些亚型可由RNA测序得到： ,高水平的achaet -scute同源物1 (ASCL-1)表达为特征 ,高水平的神经源性分化因子1（NeuroD1)表达为特征 ,表达转录共激活因子YAP1 ，表达POU2类结构域 2类转录因子3 (POU2F3)表达 未来的研究应明确这些SCLC亚型与免疫生物学特征之间的关系，并考虑选择特定分子亚型的前瞻性临床试验设计。最初的三期临床试验尝试使用ipilimumab（CTLA-4单抗）联合化疗比较单纯化疗，结果不如人意。这项2016年的研究得出，免疫治疗联合化疗组的OS,PFS,ORR并没有提升。 随后2018年的IMPower133带来曙光，IMpower133是一项国际、双盲、随机、安慰剂对照的III期试验，评估在卡铂和依托泊苷中添加Atezolizuma（商品名TecentriqPD-L1单抗）后，一线治疗的疗效和安全性。此研究共招募了403例初治的 ES-SCLC患者。结果是OS,PFS均得到改善，然而ORR依然没有区别。不过，2019年3月18日，罗氏宣布，FDA已批准Tecentriq联合化疗(卡铂和依托泊苷)，用于一线治疗广泛期小细胞肺癌。 2019年的CASPIAN试验更进一步。患者被随机分成三组： （PD-L1单抗）+Tremelimumab（CTLA-4单抗）+化疗，化疗4周期结束后继续用durvalumab ±treme直到进展； +化疗，化疗4周期结束后继续用durvalumab直到进展； 3.化疗4-6周期。 在durvalumab组中，患者接受至多4个周期的化疗，而化疗组允许至多6个周期的化疗和预防性颅内照射。与单用化疗相比，durvalumab联合化疗能显著提高患者的OS，并且这一临床获益具有统计学意义。相较于单纯化疗组的OS（个月），durvalumab联合化疗组的OS达到了个月。不光OS得以提升，ORR也具有优势（）。值得注意的是，IMPower133和CASPIAN的试验略有不同，后者是非盲且允许使用顺铂，但这两个试验的生存数据几乎相同。 这些结果表明，前期化疗加上针对PD-1或PD-L1的ICI作为ES-SCLC患者的治疗策略取得了成功。大约10%的SCLC患者会发展成PNS（副肿瘤综合征），神经系统的PNS被认为是自身免疫性后遗症。考虑到自身模拟激活的可能性，在接受IMPower 133或CASPIAN联合化疗的患者中，未观察到PNS或其他3、4级不良事件的显著增加。此外，其他与治疗相关的不良事件的类型和发生率与ICIs联合化疗的NSCLC患者相似。 一线维持治疗的两个临床试验结果都不尽如人意。2018年一项单臂二期试验在广泛期患者中，化疗后使用K药维持治疗，然而PFS,OS,ORR都未得到显著提升。随后2019年的三臂三期试验CheckMate451，比较O药联合ipilimumab，单药O药和安慰剂用于维持治疗，OS,PFS无显著提升，但在亚组分析里，化疗后5周内使用纳武单抗的患者OS有提高，提示化疗后短时间内肿瘤抗原的暴露可以提高免疫治疗的效果。 之前的NCCN并未对SCLC三线或后线治疗提供具体建议，而是建议参加临床试验作为首选。真实世界的研究数据显示，接受各种各样三线治疗的小细胞肺癌患者，其客观缓解率（ORR）为，中位缓解持续时间（DOR）为个月，中位总生存时间（OS）为个月，1年生存率仅为11%。 FDA根据来自CheckMate 032的数据批准Nivolumab用于小细胞肺癌三线或一线以后的治疗。CheckMate 032是1/2期，多中心，开放标签研究入组研究，比较了nivolumab和nivolumab加上ipilimumab治疗先前接受过化疗治疗的SCLC或其他晚期/转移性实体瘤，无论其PD-L1水平如何。在109例接受三线或以后三线nivolumab单药治疗的患者中，ORR为％。PFS中位数为个月，OS中位数为个月。 CheckMate331是一项III期临床研究，对比纳武利尤单抗（O药）与化疗二线治疗小细胞肺癌的疗效。对于整体患者来说，中位OS为O药vs化疗为个月个月，HR为。该结果也宣告O药二线治疗SCLC的失败ORR：对于整体患者来说，O药vs化疗为。O药治疗的有效率低于化疗组，O药使用的无进展时间低于化疗组。 KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究已经证明，PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗（Keytruda）单药疗法在先前接受治疗的广泛期小细胞肺癌的中显示出抗肿瘤活性。Keynote028中患者接受K药10mg/kg，q2w；keynote158中患者接受K药200mg，q3w。两项研究中共83例符合疗效分析（keynote158，n=64；keynote028，n=19）。KEYNOTE-028中，只包括肿瘤细胞免疫浸润和PD-L1联合阳性评分(CPS)≥1%的患者。在24例复发的SCLC患者中，ORR为33%，中位PFS为个月，中位OS为个月。在keynotes -158中，包括107例复发性SCLC患者，ORR为，PFS中位数为2个月，OS中位数为个月。 IFCT-1603是随机的II期临床试验，旨在评估一线铂-依托泊苷化疗后SCLC中atezolizumab的效果。Atezolizumab的中位无进展生存期为个月，化疗为个月。两组之间的总生存期无明显差异。中位总存活为个月和个月。Atezolizumab单一疗法在复发性SCLC中未能显示出明显的疗效。 综上所述，尽管三线治疗采用免疫疗法单药有优势，但是二线治疗试验都宣告失败。因此FDA批准ICI单药治疗，包括O药或K药，仅在三线或更晚的情况下使用。这个指标被认为可能是对ICIs反应的预测生物标志物，在SCLC患者的一线治疗和维持治疗以及二线或后期治疗中都是如此。在肿瘤细胞或免疫细胞上PD-L1表达≥1%或≥5%的患者中，化疗+atezolizumab单抗与化疗+安慰剂组相比，OS无明显改善。在肿瘤和免疫细胞PD-L1表达均<1%的患者中，接受化疗加atezolizumab单抗与化疗加安慰剂的患者OS均有统计学意义上的改善(中位OS分别为个月和个月)。这些不一致的发现提示，PD-L1表达对SCLC一线使用ICI合并化疗的OS无预测作用。 PD-L1的表达也在二线或后期复发的ICI患者中进行了评估。在CheckMate 032，O药单药治疗组中，PD-L1≥1%的患者的ORR为38%，而PD-L1 <1%的患者的ORR为28%，不可评估的肿瘤患者的ORR为24%。在O药 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg组中，这些亚组的ORRs分别为33%、36%和33%。相比之下，在O药3 mg/kg和ipilimumab 1 mg/kg arm5的这些亚组中，ORRs分别为60%、24%和15%。在IFCT-1603 II期RCT中，患者接受atezolizumab或二线化疗后，53个可评估的标本中，只有1个标本有>1%的肿瘤PD-L1表达，因此排除了对其进行预测价值评估的可能性。 keynotes -028中≥1%的CPS是K药治疗的纳入标准。这些患者的ORR为33%。一项调查K药单药治疗疗效的试验，包括CPS低至0%的患者(CPS的评估方法与KEYNOTE-028相同)。将患者分为两组:CPS≥1% (n = 42)和CPS <1% (n = 50)。ORRs分别为和6%，1年OS分别为和，OS的中位数为个月和个月。在PD-L1状态不明的患者中，ORR为27%。由于小细胞肺癌中肿瘤细胞PD-L1的整体表达水平较低，因此，该免疫检查点的表达不太可能对ICIs的有效性具有预测价值。 一份来自不同组织的实体肿瘤患者的肿瘤材料的分析报告显示，包括8例SCLC患者在内，在KEYNOTE-028接受K药治疗的患者中，TIL标记与ORR和中位PFS相关。这种TIL标记是基于一个18个基因的RNA表达，但是由于SCLC患者数量有限，很难对这种标记在SCLC患者中的预测效用做出具体的结论。 病人数目到目前为止非常小,需要进一步的验证。 在CheckMate 032中，调使用配对的血液和预处理肿瘤样本评估TMB。全外显子组测序(WES)被用来量化TMB，<143突变为低，143 - 247突变为中等，≥248突变为高。当比较接受O药单药治疗的TMB 患者的疗效时，低(n = 42)、中(n = 44)和高(n = 47) TMB患者的ORRs分别为5%、7%和21%;PFS中位持续时间为个月、个月和个月;OS持续时间中位数分别为个月、个月和个月;1年PFS无法评估，分别为3%和21%;1年OS分别为22%、26%和35%。对CheckMate032的O药 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg臂的数据分析显示了类似的结果。同一TMB三分位数中，低(n = 27)、中(n = 25)和高(n = 26)的ORRs分别为22%、16%和46%;中位PFS持续时间分别为个月、个月和个月;中位OS分别为个月、个月和22个月;1年PFS分别为6%、8%和30%;1年的OS分别为23%、20%和62%。来自于keynoteo -028中接受K药治疗的患者中，与Checkmate 032相似，TMB、ORR和PFS中位数之间存在统计学显著相关，但TMB与PD-L1之间的相关性有限。由于本队列中SCLC患者数量较少，因此很难从这一分析中得出TMB作为预测生物标志物的可靠结论。 在IMPower 133中，接受化疗加atezolizumab单抗的254例无肝转移的患者与仅接受化疗的患者相比，OS获益有统计学意义(中位OS分别为个月和个月）。III期RCT评估化疗加ipilimumab与单纯化疗对初治ES-SCLC患者的疗效时，无论是否存在肝转移，OS均未发现明显差异。CheckMate 331中，364例无肝转移的复发性SCLC亚组再次观察到，与化疗相比，O药组的OS有显著改善。免疫治疗位点一览：免疫检查点抑制剂(抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)、抗程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)、抗细胞毒性T淋巴细胞蛋白4 (CTLA-4) 、抗-LAG3抗体、 抗-TIM3抗体),双特异性抗体(比如针对CD3 + DLL3或者PD-1加上TIM3),设计T细胞疗法(如抗-DLL3的CAR-T),肿瘤疫苗、抗增殖剂(AKT抑制剂)和DNA损伤修复疗法(ADP-ribose聚合酶(PARP)抑制剂,ATR抑制剂、WEE1抑制剂)。BiTE, bispecific T cell engager; DC, dendritic cell; TCR, T cell receptor. TMB显示出了一些作为反应率和OS的预测值的价值。分析材料(肿瘤与血液)和分析技术(WES与靶向基因检测)的差异很关键;因此，TMB仍是进一步研究的潜在预测指标。 SCLC的挑战仍然是获得足够的组织来进行实体肿瘤材料的分析。目前，其他潜在的预测生物标志物，如肿瘤基质PD-L1表达、CTCs和TIL标记，仅在一小群患者中进行了评估，因此排除了对其预测价值得出可靠结论的可能性。同样，在指导ICIs的使用时，应谨慎解释肝转移的存在或不存在，因为该预测因子的有效性仅在亚组分析中评估过。使用多参数的组合预测疗效,比如PD-L1+肿瘤突变负荷+其他有待确定因素，可能提供最好的治疗策略。 虽然在使用免疫疗法治疗SCLC患者方面取得了进展，但在确定最佳治疗策略和预测生物标志物以及为ICIs疾病进展患者制定有效的治疗策略方面仍有大量的研究工作要做。
1、日本是细胞免疫治疗的开创者。自上世纪70年代就已开展细胞免疫治疗的研究和治疗，2016年最新诺贝尔生理学或医学奖授予日本分子细胞生物学家大隅良典，以表彰他在细胞自噬机制研究中取得的成就，这说明日本在细胞研究领域已经走在了世界前面；
2、日本掌握全球领先的细胞免疫治疗核心技术。日本拥有多项细胞免疫国际专利技术，并且不断更新换代。目前日本树突细胞免疫疗法已更新至第5代，技术精良，采用特殊培养液，保证培养细胞的活性，并加入识别癌细胞能力更强的癌抗原；
3、日本的整体医疗水平世界领先。长期以来日本在癌症领域的研究和治疗都走在世界前列，日本是发表免疫治疗国际论文最多的国家之一，其研究水平世界认可；据国际肿瘤学界的专家介绍，日本已经是癌症治疗效果最好的国家之一。在2015年世界卫生组织对各个国家医疗水平的排名中，日本排名第一。
4、日本的细胞免疫治疗有效率高达50%。仅一家机构的细胞免疫治疗的案例数量超过10000例，治疗水平在国际上遥遥领先，日本癌症专家的理念是通过联合治疗，将癌症控制为慢性病。
5、日本细胞免疫治疗费用几乎和国内一样。一个疗程治疗费在15-25万之间（半年5-6次治疗费用），大部分国内患者都能够接受。国内常见的细胞免疫治疗方法一般每次治疗费用在3万左右。
日本作为国际上率先批准使用细胞免疫疗法的国家之一，在近二十年的不懈努力研究下，将细胞免疫疗法打造成了具有打破机体免疫耐受、激活和增强受体的免疫能力、兼顾重症治疗、癌症防复发及重症治疗后快速恢复的三重功效的治疗新技术。以多睦健康服务过的癌症病人前往日本做细胞免疫治疗的案例来看，的确可以达到比较好的疗效。目前日本细胞免疫疗法已经成为癌症治疗新趋势。
日本的树突细胞免疫疗法是有预防癌症复发转移的效果。而且细胞免疫疗法它有很多的优点，而且并没有什么副作用。对人体伤害很低。港安健康调查发现细胞免疫疗法可以有效预防癌症的复发转移。细胞免疫疗法是通过患者体内不成熟的免疫细胞（采血），在实验室中进行活化培养使其具有高效识别和杀灭肿瘤细胞的能力后，再回输患者体内。患者只需配合做采血与回输血两个步骤，无需住院。疗法优点凸显在：通过采集人体自身免疫细胞，经由体外培养使其数量成千上万倍增多，进而使免疫细胞的靶向性杀伤功能增强，然后再回输到人体以杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞，打破机体免疫耐受，激活和增强机体的免疫力，具有治疗和防治双重功效。
爱滋病传播途径及预防方法 摘要:艾滋病的医学全称为:"获得性免疫缺陷综合症",英文缩写"AIDS",是由人体感染人类免疫缺陷病毒即艾滋病毒(HIV)引起的免疫缺陷综合症. 大多数感染了艾滋病病毒的人,仍然是健康的,并能在没有症状或只有轻微疾病的情况下生活多年.即使他们看起来健康,自己也感觉健康的时候,他们仍能够将艾滋病病毒传染给其他人,终生具有传染性. HIV 具有严格的宿主特异性,可感染人类并导致AIDS.在实验条件下,HIV-1可感染黑猩猩,HIV-2可感染恒河猴,可导致病血症及血清抗体转为阳性,但不能引起动物发病.从HIV感染者外周血,精液,乳汁,脑脊液,唾液,泪液和其他体液中均可分离到病毒,不过目前尚无经泪液,唾液和汁液等感染HIV的报道.HIV一般通过血液和精液和,其传播途径主要包括: (1)性传播,通过性行为在男同性恋者之间及异性间传播,也可通过人工授精传播; (2)血液传播,通过接受HIV感染者捐献的血液或器官,使用受HIV污染的血染液制品或与HIV感染者共用注射针头而被感染,此外,接触HIV感染者体液或HIV培养物的医务人员和实验人员存在感染HIV的职业危险性; (3)母婴传播,感染HIV者的母亲,可在子宫内或在分娩时将HIV传染给新生儿(Connor,1997).除此之外,人与人的一般接触并不会导致HIV的传播,对此不必过分敏感和恐惧. 在体外,HIV可感染CD4+T淋巴细胞(T4细胞)和单核-巨噬细胞,在其中增殖并引起细胞病变中,表明CD4+T淋巴细胞和单核-巨噬细胞是HIV主要的靶细胞.此外,HIV还可感染正常B淋巴细胞,经EB病毒转化形成的B淋巴母细胞系,小胶质细胞,神经胶质细胞,中幼粒细胞及多种细胞系 (O'Brien,1997) 在体内,HIV除感染结缔组织中的CD4+T淋巴细胞,单核-巨噬细胞,B淋巴细胞,中幼粒细胞和滤泡树突状细胞外,还可感染上皮组织中的朗格汉细胞(Langerhanscell)及神经组织中的小胶质细胞,少突胶质细胞,星形胶质细胞和脑内皮细胞,其分布遍及骨骼,胸腺,脑,心,肺,肠,眼,肾,皮肤和性腺等器官(Dittmar,1997a).HIV具有如此广泛的细胞和组织嗜性,同它所引起的CD4+T淋巴细胞缺陷,淋巴腺病,卡波西肉瘤以及神经系统损伤等多脏器症状是相吻合的. 高度的变异性是HIV及其他反转录病毒所具有的显著特征.突变主要来自反转录过程,其中env和nef等基因变异幅度最大,而gag和pol等则相对保守,变异程度较低且多为沉默的点突变.根据env和gag等基因的变异, 至少可将HIV-1划分为2群,共11个亚型.其中M(main)群由10个亚型组成,即A-J亚型.欧美主要为B亚型,非洲流行A,C,D,E等亚型; 在我国B亚型占优势,其次为C亚弄和A亚型;此外,M群中还存在着各亚型之间的嵌合体(mosaic),如A/E,G/A等.O(outlier)群主要分布于西百和中非,由于成员较少,常被视为一个亚型(O亚型).根据同样的方法,可将HIV-2划分为A,B等亚型(UNAIDS,1997).不仅各地区或不同个体之间HIV存在很大的变异,即使在同一个体内部,差异同样明显.事实上,每个HIV感染者所携带的都是一个异质性的病毒群体,各种突变株共存于体内.高度变异性有助于HIV逃避宿主的免疫监视,同时也为HIV感染的预防,诊断和治疗设置了巨大的障碍. 怎样预防艾滋病 针对不同传播途径,科学家们建议应当采取以下措施: 1,预防艾滋病的性传播 洁身自爱,保持忠贞单一的性关系; 发生危险性行为时正确使用避孕套; 及时治疗性病. 2,预防艾滋病的血液传播 不使用未经检测的血液及血液制品. 不吸毒,不与别人共用针具吸毒. 穿耳或身体穿刺,文身,针刺疗法或者任何需要侵入性的刺破皮肤的过程,都有一定的艾滋病病毒传播危险. 3,母婴传播预防 艾滋病病毒可在怀孕,分娩或者孩子出生后的母乳喂养过程中传播. 感染艾滋病病毒的妇女应避免怀孕,如怀孕应人工流产. 孕,产妇在分娩前,后使用抗病毒药物,可降低母婴传播的几率. 采用人工喂养,也可减少艾滋病病毒感染的危险性.
09年新闻大概提了三条，先是美国洛克菲勒大学科学家称找到疫苗新方法。就这条来看，疫苗并非治疗，但是否能从疫苗新法的某些环节给治疗以启发，这很难下结论。然后是美国新泽西州立大学的科学家夫妇称找到了引起产生抗击多种HIV抗体的病毒。如果确有其事，这种病毒很可能将会成为一种新药，治疗效果将比过去的治疗方式提高好几倍。但问题在于这种病毒是否有其他副作用。具体的你看这里…为了便于理解，你需要了解这个：艾滋病的致病原理在于，它能吞噬T细胞，T细胞是人体重要的免疫细胞之一。也就是说，艾滋病将导致免疫能力下降，一些小病都会致死。以前的技术瓶颈在于无法找到病毒的寄主细胞（病毒的潜伏性导致无法区分哪些细胞受感染），并且无法给予区分打击，即无法只杀伤病毒和受感染细胞。至于CD4细胞嘛，文章里面写的很清楚了。总的来说，艾滋病的研究确实有了很大的突破，但是要应用到治疗上，还需要经过较长的时间。具体的说，如果是研制新药物，仅仅是进行后期的安全性实验都要画上5～10年。如果是研究出新的治疗方案，并应用已有的药物，很可能方案一出就能马上使用。治疗艾滋病，前途是光明的，道路是曲折的。
确实可以拿诺贝尔奖。但是目前并没有完全实现，还存在很多风险。
应该是可以的，因为这也是一项突破，一项为医学做出突出贡献的体现，就像屠呦呦一样
细胞生物是指所有具有细胞结构的生物。这是我为大家整理的关于细胞生物学术论文，仅供参考!
细胞因子的生物学活性
关键字： 细胞因子
细胞因子具有非常广泛的生物学活性，包括促进靶细胞的增殖和分化，增强抗感染和细胞杀伤效应，促进或抑制其它细胞因子和膜表面分子的表达，促进炎症过程，影响细胞代谢等。
一、免疫细胞的调节剂
免疫细胞之间存在错综复杂的调节关系，细胞因子是传递这种调节信号必不可少的信息分子。例如在T-B细胞之间，T细胞产生IL-2、4、5、6、10、13，干扰素γ等细胞因子刺激B细胞的分化、增殖和抗体产生;而B细胞又可产生IL-12调节TH1细胞活性和TC细胞活性。在单核巨噬细胞与淋巴细胞之间，前者产生IL-1、6、8、10，干扰素α，TNF-α等细胞因子促进或抑制T、B、NK细胞功能;而淋巴细胞又产生IL-2、6、10，干扰素γ，GM-CSF，巨噬细胞移动抑制因子(MIF)等细胞因子调节单核巨噬细胞的功能。许多免疫细胞还可通过分泌细胞因子产生自身调节单核巨噬细胞的功能。许多免疫细胞还可通过分泌细胞因子产生自身调节作用。例如T细胞产生的IL-2可刺激T细胞的IL-2受体表达和进一步的IL-2分泌，TH1细胞通过产生干扰素γ抑TH2细胞的细胞因子产生。而TH2细胞又通过IL-10、IL-4和IL-13抑制TH1细胞的细胞因子产生。通过研究细胞因子的免疫 网络调节，可以更好地理解完整的免疫系统调节机制，并且有助于指导细胞因子做为生物应答调节剂(biologicalresponsemodifier’BRM)应用于临床 治疗免疫性疾病。图4-1 细胞因子与TH1、TH2的相互关系(略)
二、免疫效应分子
在免疫细胞针对抗原(特别是细胞性抗原)行使免疫效应功能时，细胞因子是其中重要效应分子之一。例如TNFα和TNFβ可直接造成肿瘤细胞的凋零(apoptosis)’使瘤细胞DNA断裂’细胞萎缩死亡;干扰素α、β、γ可干扰各种病毒在细胞内的复制，从而防止病毒扩散;LIF可直接作用于某些髓性白血病细胞，使其分化为单核细胞，丧失恶性增殖特性。另有一些细胞因子通过激活效应细胞而发挥其功能，如IL-2和IL-12刺激NK细胞与TC细胞的杀肿瘤细胞活性。与抗体和补体等其它免疫效应分子相比，细胞因子的免疫效应功能，因而在抗肿瘤、抗细胞内寄生感染、移植排斥等功能中起重要作用。
三、造血细胞刺激剂
从多能造血干细胞到成熟免疫细胞的分化发育漫长道路中，几乎每一阶段都需要有细胞因子的参与。最初研究造血干细胞是从软琼脂的半固体培养基开始的，在这种培养基中，造血干细胞分化增殖产生的大量子代细胞由于不能扩散而形成细胞簇，称之为集落，而一些刺激造血干细胞的细胞因子可明显刺激这些集落的数量和大小因而命名为集落刺激因子(CSF)。根据它们刺激的造血细胞种类不同有不同的命名，如GM-CSF、G-CSF、M-CSF、multi-CSF(IL-3)等。目前的研究表明，CSF和IL-3是作用于粒细胞系造血细胞，M-CSF作用于单核系造血细胞，此外Epo作用于红系造血细胞，IL-7作用于淋巴系造血细胞，IL-6、IL-11作用于巨核造血细胞等等。由此构成了细胞因子对造血系统的庞大控制 网络。某种细胞因子缺陷就可能导致相应细胞的缺陷，如肾性贫血病人的发病就是肾产生Epo的缺陷所致，正因如此，应用Epo 治疗这一疾病收到非常好的效果。目前多种刺激造血的细胞因子已成功地用于临床血液病，有非常好的 发展前景。
四、炎症反应的促进剂
炎症是机体对外来刺激产生的一种病理反应过程，症状表现为局部的红肿热痛，病理检查可发现有大量炎症细胞如粒细胞、巨噬细胞的局部浸润和组织坏死，在这一过程中，一些细胞因子起到重要的促进作用，如IL-1、IL-6、IL-8、TNFα等可促进炎症细胞的聚集、活化和炎症介质的释放’可直接刺激发热中枢引起全身发烧’IL-8同时还可趋化中性粒细胞到炎症部位’加重炎症症状.在许多炎症性疾病中都可检测到上述细胞因子的水平升高.用某些细胞因子给动物注射’可直接诱导某些炎症现象’这些实验充分证明细胞因子在炎症过程中的重要作用.基于上述理论研究结果’目前已开始利用细胞因子抑制剂治疗炎症性疾病’例如利用IL-1的受体拮抗剂(IL-1receptor antagonist’IL-lra)和抗TNFα抗体治疗败血性休克、类风湿关节炎等，已收到初步疗效。
五、其它
许多细胞因子除参与免疫系统的调节效应功能外，还参与非免疫系统的一些功能。例如IL-8具有促进新生血管形成的作用;M-CSF可降低血胆固醇IL-1刺激破骨细胞、软骨细胞的生长;IL-6促进肝细胞产生急性期蛋白等。这些作用为免疫系统与其它系统之间的相互调节提供了新的证据。
细胞衰老的分子生物学机制
摘要：细胞衰老(cellular aging)是细胞在其生命过程中发育到成熟后，随着时间的增加所发生的在形态结果和功能方面出现的一系列慢性进行性、退化性的变化。细胞衰老是基因与环境共同作用的结果，是细胞生命活动过程的客观规律。为研究细胞衰老分子生物学机制，本文就此展开研究。
关键词：细胞衰老;分子生物学;机制研究
细胞的衰老和死亡与个体的衰老和死亡是两个不同的概念，个体的衰老并不等于所有细胞的衰老，但是细胞的衰老又是同个体的衰老紧密相关的。细胞衰老是个体衰老的基础，个体衰老是细胞普遍衰老的过程和结果。
细胞衰老是正常环境条件下发生的功能减退，逐渐趋向死亡的现象。衰老是生界的普遍规律，细胞作为生物有机体的基本单位，也在不断地新生和衰老死亡。生物体内的绝大多数细胞，都要经过增殖、分化、衰老、死亡等几个阶段。可见细胞的衰老和死亡也是一种正常的生命现象。我们知道，生物体内每时每刻都有细胞在衰老、死亡，同时又有新增殖的细胞来代替它们。
衰老是一个过程，这一过程的长短即细胞的寿命，它随组织种类而不同，同时也受环境条件的影响。高等动物体细胞都有最大增殖能力(分裂)次数，细胞分裂一旦达到这一次数就要死亡。各种动物的细胞最大裂次数各不相同，人体细胞为50～60次。一般说来，细胞最大分裂次数与动物的平均寿命成正比。通过细胞衰老的研究可了解衰老的某些规律，对认识衰老和最终找到延缓或推迟衰老的方法都有重要意义。细胞衰老问题不仅是一个重大的生物学问题，而且是一个重大的社会问题。随着科学发展而不断阐明衰老过程，人类的平均寿命也将不断延长。但也会出现相应的社会老龄化问题以及呼吸系统疾病、心血管系统疾病、脑血管病、癌症、关节炎等老年性疾病发病率上升的问题。因此衰老问题的研究是今后生命科学研究中的一个重要课题。
1 细胞衰老的特征
科学研究表明，衰老细胞的细胞核、细胞质和细胞膜等均有明显的变化：①细胞内水分减少，体积变小，新陈代谢速度减慢;②细胞内酶的活性降低;③细胞内的色素会积累;④细胞内呼吸速度减慢，细胞核体积增大，核膜内折，染色质收缩，颜色加深。线粒体数量减少，体积增大;⑤细胞膜通透性功能改变，使物质运输功能降低。形态变化总体来说老化细胞的各种结构呈退行性变化。
衰老细胞的形态变化表现有：①核：增大、染色深、核内有包含物;②染色质：凝聚、固缩、碎裂、溶解;③质膜：粘度增加、流动性降低;④细胞质：色素积聚、空泡形成;⑤线粒体：数目减少、体积增大;⑥高尔基体：碎裂;⑦尼氏体：消失;⑧包含物：糖原减少、脂肪积聚;⑨核膜：内陷。
2 分子水平的变化
①从总体上DNA复制与转录在细胞衰老时均受抑制，但也有个别基因会异常激活，端粒DNA丢失，线粒体DNA特异性缺失，DNA氧化、断裂、缺失和交联，甲基化程度降低;②mRNA和tRNA含量降低;③蛋白质含成下降，细胞内蛋白质发生糖基化、氨甲酰化、脱氨基等修饰反应，导致蛋白质稳定性、抗原性，可消化性下降，自由基使蛋白质肽断裂，交联而变性。氨基酸由左旋变为右旋;④酶分子活性中心被氧化，金属离子Ca2+、Zn2+、Mg2+、Fe2+等丢失，酶分子的二级结构，溶解度，等电点发生改变，总的效应是酶失活;⑤不饱和脂肪酸被氧化，引起膜脂之间或与脂蛋白之间交联，膜的流动性降低。
3 细胞衰老原因
迄今为止，细胞衰老的本质尚未完全阐明，难以给明确的定义，只能根据现有的认识，从不同的角度概括细胞衰老的内涵。细胞衰老是各种细胞成分在受到内外环境的损伤作用后，因缺乏完善的修复，使“差错”积累，导致细胞衰老。根据对导致“差错”的主要因子和主导因子的认识不同，可分为不同的学说，这些学说各有其理论基础和实验证据[1]。
差错学派 有以下七种学说，有代谢废物积累学说、大分子交联学说、自由基学说、体细胞突变学说、DNA损伤修复学说、端粒学说、生物分子自然交联说等。其中最主要的自由基学说和端粒学说。
自由基学说 自由基是一类瞬时形成的含不成对电子的原子或功能基团，普遍存在于生物系统。其种类多、数量大，是活性极高的过渡态中间产物。正常细胞内存在清除自由基的防御系统，包括酶系统和非酶系统。前者如：超氧化物歧化酶(SOD)，过氧化氢酶(CAT)，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)，非酶系统有维生素E，醌类物质等电子受体。机体通过生物氧化反应为组织细胞生命活动提供能量，同时在此过程中也会产生大量活性自由基。自由基的化学性质活泼，可攻击生物体内的DNA、蛋白质和脂类等大分子物质，造成损伤，如DNA的断裂、交联、碱基羟基化。实验表明DNA中OH8dG(8-羟基-2‘-脱氧鸟苷)随着年龄的增加而增加。OH8dG完全失去碱基配对特异性，不仅OH8dG被错读，与之相邻的胞嘧啶也被错误复制。大量实验证明实，超氧化物岐化酶与抗氧化酶的活性升高能延缓机体的衰老。Sohal等(1994、1995)，将超氧化物岐化酶与过氧化氢酶基因导入果蝇，使转基因株比野生型这两种酶基因多一个拷贝，结果转基因株中酶活性显著升高，平均年龄和最高寿限有所延长。
英国学者提出的自由基理论认为自由基攻击生命大分子造成组织细胞损伤，是引起机体衰老的根本原因，也是诱发肿瘤等恶性疾病的重要起因。自由基就是一些具有不配对电子的氧分子，它们在机体内漫游，损伤任何于其接触的细胞和组织，直到遇到如维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、OPC(原花青素)之类的生物黄酮等抗氧化剂将其中和掉或被机体产生的一些酶(如SOD)将其捕获。自由基可破坏胶原蛋白及其它结缔组织，干扰重要的生理过程，引起细胞的DNA突变。此外还可引起器官组织细胞的破坏与减少[2]。例如神经元细胞数量的明显减少，是引起老年人感觉与记忆力下降、动作迟钝及智力障碍的又一重要原因。器官组织细胞破坏或减少主要是由于自由基因突变改变了遗传信息的传递，导致蛋白质与酶的合成错误以及酶活性的降低。这些的积累，造成了器官组织细胞的老化与死亡。
生物膜上的不饱和脂肪酸易受自由基的侵袭发生过氧化反应，氧化作用对衰老有重要的影响，自由基通过对脂质的侵袭加速了细胞的衰老进程[3]。 自由基作用于免疫系统，或作用于淋巴细胞使其受损，引起老年人细胞免疫与体液免疫功能减弱，并使免疫识别力下降出现自身免疫性疾病。
端粒学说 染色体两端有端粒，细胞分裂次数多，端粒向内延伸，正常DNA受损。
遗传学派 认为衰老是遗传决定的自然演进过程，一切细胞均有内在的预定程序决定其寿命，而细胞寿命又决定种属寿命的差异，而外部因素只能使细胞寿命在限定范围内变动。
参考文献：
[1]郭齐，李玉森，陈强，等.脱氧核苷酸钠抗人肾脏细胞衰老的分子机制[J].中国老年学杂志，2013，33(15)：3688-3690.
[2]胡玉萍，吴建平.细胞衰老与相关基因的关系[J].中外健康文摘，2012，09(14)：35-37.
[3]孔德松，魏东华，张峰，等.肝纤维化进程中细胞衰老的作用及相关机制的研究进展[J].中国药理学与毒理学杂志，2012，26(05)：688-691.
您好：
肿瘤免疫疗法已成为未来“治愈”癌症的希望。因为最强大的抗癌力量，不是来自药物，也不是手术或者放疗，而是我们自身强大的免疫系统。
近年来，除了风头正盛的PD-1类免疫检查点抑制剂，全球医疗界对细胞免疫疗法的新研究、新突破、新认识，也使其身份逐渐从“非主流疗法”向“标准疗法的辅助疗法”过渡，许多大型医疗机构都开始接纳它、研究它、应用它，成为继PD1抑制剂后的抗癌“新宠”，在人类抗癌进程的春天里百花齐放，方兴未艾。
目前，国内细胞免疫疗法政策法规正快速完善，暂未正式进入临床应用，我们的邻国日本，是国际上率先批准使用免疫疗法的国家之一，并且相关研究处于世界前沿。很多国内的癌症患者已经从中获益，还有更多的癌症患者希望了解日本的细胞免疫疗法，今天，全球肿瘤医生网医学部就给大家详细介绍下。
一图看懂癌症与免疫机制
免疫防御机制
正常人体内也会产生突变细胞进一步变为癌细胞。由于我们有免疫系统的保护，通常我们不会得癌症。简单来说，体内的肿瘤细胞信息在循环过程中，会被体内的巡逻兵树突细胞识别，但巡逻兵不会直接杀死癌细胞，而是把癌细胞的特征也就是癌抗原“告诉”杀手T细胞，杀手T细胞就会在体内杀死这些有特异性抗原的癌细胞。
癌症的发生
癌症的发生好比是癌细胞与免疫系统在身体里面的一场大战，最后免疫系统战败，癌细胞一统天下，在身体里任意生长，诱发癌症。免疫系统战败的原因有很多，归根结底有两个：
1、癌细胞伪装得好，使得树突细胞无法识别和杀灭癌细胞；
2、体内免疫细胞数量下降，没有足够的兵力（杀手T细胞）去消灭癌细胞。
日本主要的细胞免疫治疗类型
针对癌症患者面临的两大免疫问题，日本经过20多年的临床研究，研发出全新细胞免疫疗法，能够让树突细胞重新识别癌细胞，同时，增加杀手T细胞的数量，一举歼灭敌人。
目前日本的细胞免疫治疗主要分为两大类：
一：树突细胞疗法（增强抗原呈递，解除免疫抑制）
树突细胞是已知体内功能最强、惟一能活化静息T细胞的专职抗原提呈细胞，相当于是免疫系统的司令部，它能够识别癌细胞，并将癌细胞的抗原呈递给T淋巴细胞，使数量庞大的淋巴细胞能够识别癌细胞，命令更多的淋巴细胞去攻击带有相应抗原的癌细胞。因此，通过大量体外活化培养负载肿瘤抗原的树突细胞，当细胞数量达到一定数量后回输给病人，可诱导机体产生强烈的抗肿瘤免疫反应。
红色的树突细胞将抗原呈递给蓝色的淋巴细胞，命令其识别杀灭癌细胞
二：淋巴细胞--效应细胞疗法（增加免疫细胞数量，增强杀伤力）
关键词： 自身免疫性疾病；免疫机制；临床科研 自从1980's免疫学蓬勃发展以来，无论自身免疫性疾病、还是其他疾病发病中的免疫学机制，都备受重视。免疫治疗更是成为自身免疫性疾病、癌症、感染性疾病等发展最快速的领域。 经常有朋友问，对于疾病的免疫学研究，怎么做最合适？ 我们先以一张自身免疫性疾病中的示意图来展示免疫发生机制，这篇综述发表于2021年6月17日，由瑞典苏黎世大学完成【1】。 （图源：Ref1） 可以看到，免疫研究可以分为以下几个层面。 1，研究外周血中免疫抗体、免疫分子和免疫细胞，观察病程当时的免疫状态； 2，还可以研究淋巴结/胸腺的生发中心，观察中长期免疫应答； 3，更可以研究骨髓中长寿浆细胞，观察长期免疫应答。 为方便大家更直观了解免疫研究的策略，我们针对三个方面各给出一篇在 Nature 发表的研究论文。 1，外周血研究 ，免疫球蛋白（IgG） 除了区分IgG、IgM和IgA之外，对于IgG的亚型研究特别值得关注。 尤其是对于自身免疫性疾病，IgG1和IgG3型抗体主要由Th1及其细胞因子介导；而IgG4抗体的产生是由Th2及IL-4, IL-10等介导。 最近几年IgG4相关疾病受到特别的关注，有很多临床工作可以做。 比如，不同类似的重症肌无力对利妥昔单抗治疗的敏感性就有很大差别。IgG4型抗体介导的MuSK抗体阳性重症肌无力对于如利妥昔单抗等通过耗竭B细胞为主要作用机制的疗法特别明显；而IgG1型抗体介导的AChR抗体阳性重症肌无力则稍逊。而对于其机制，可能需要从治疗前后外周血B细胞、生发中心记忆性B细胞和骨髓长寿浆细胞变化中找到答案。 我们的小鼠动物试验研究中也曾区分总IgG、IgG1、IgG2a、IgG2b等亚型。 最常用的免疫学指标 如 C-反应蛋白（CRP），红细胞沉降率（ESR）、铁蛋白 等三项。 我们在检索中发现，CRP和ESR已经有了足够的研究，但是 铁蛋白在自身免疫性疾病中研究还很欠缺 。 细胞 因子 辅助性T细胞及其细胞因子在启动和激活免疫应答中常常起到关键作用。 针对一个细胞因子的患者血清水平发现增高/降低、在动物试验中过表达或敲除来看其功能，都可以是非常好的科研课题。 （IL-17基因敲除后关联细胞因子的研究） 针对上述三项蛋白的检测，ELISA是最常规方法。 免疫细胞的变化 流式细胞会起到关键作用。通过层层标记从而拣选自己想要的亚组、或者比较不同亚型细胞的比例，从而确定免疫细胞的改变。 （常用的细胞群及标记） 为了更清楚地展示对外周血中免疫蛋白及免疫细胞的研究技术手段和策略，我们引用发表于英国剑桥大学发表于 Nature 的论文【2】，大家可以从中获得很多借鉴。 本研究从抗体水平、特异性B细胞免疫、辅助性T细胞免疫等方面检测了针对突变株的 特异性 免疫分子和 免疫细胞 情况，并做了全面分析。 对于研究感染性疾病、自身免疫性疾病，都有非常好的借鉴价值。 A，免疫抗体 B，记忆性B淋巴细胞 C，辅助性T细胞免疫 2，生发中心研究 人类淋巴结/小鼠脾脏或者淋巴结中的生发中心是研究免疫应答的重要领域。 所以，想研究更长期的免疫应答，则可以研究 淋巴结（ 外周免疫器官 ）中的生发中心 。 最简单的可以比较生发中心形成的大小。 更可以研究抗原特异性的生发中心B细胞（GC B）。如研究 淋巴结中抗原特异性的GC B和浆母细胞出现频率及持续时间。 大家可以从美国华盛顿大学发表在 Nature 的一篇文章【3】中学习到如何对淋巴结生发中心进行研究。 3，骨髓长寿浆细胞 长寿骨髓浆细胞（BMPC）是持久性的中和抗体的关键来源。 如果要研究最长期的免疫应答，则可以研究 骨髓（ 中枢免疫器官 ）中的长寿浆细胞 。 如美国华盛顿大学在 Nature 发表的论文【4】，就分别从1）证实骨髓中长寿浆细胞被激活和2）与外周浆细胞区别来做了研究。 通读这三篇 Nature 论文的时候，我们一直在思索，为什么这三篇研究可以发表在Nature，尤其是第二篇淋巴结生发中心的研究和第三篇骨髓长寿浆细胞的研究，试验设计相对简单。 这些研究之所以能够发表，最关键的是 1，严谨性。 这是所有论文的基本要求。也就是我们一直强调的last：这篇论文发表之后，这个题目就不需要重复了。因为本研究规范、严谨。 2，创新性。 这是顶刊论文的要求。比如外周血抗体、细胞因子、免疫细胞等做得已经太多，研究者就做了针对高龄老人的研究；而淋巴结和骨髓样本都很难得，之前还没有类似研究。 如果您还是对自己的研究课题的方向没有太明确的想法，也可 以从COVID-19研究寻找思路 。 因为 1）COVID-19已经成为研究 最全面而深入 的疾病； 2）从来没有任何一个疾病吸引这么多 全球最顶级科学家和试验室 的参与； 3）还有关键的是，这些研究大都是最近1年完成的，采用了 最新的研究方法和设计 。 所以COVID-19研究中有太多经典的研究设计，几乎各个研究领域都可以从中得到启发。 WOSCI沃斯编辑-SCI论文润色等。
相对来说免疫细胞在治疗癌症上升的优势就是相当于容易对这些癌细胞或者是病变部位的炎症进行一个修复而已，在治疗上没什么太大的优势。
胆管癌晚期可以用自身免疫细胞疗法治疗。胆总管癌晚期总是以综合治疗为主，已经无法进行手术切除。此时治疗只能采取免疫细胞治疗减轻患者痛苦，提高生活质量是最重要的。
早期治疗一般采用手术切除，可分为根治性手术和姑息性手术，但是由于手术治疗不仅给患者带来巨大的创伤，且适应症非常局限，往往是治标不治本。此外，手术治疗后需及时服用中药帮助术后恢复并防止术后并发症的发生。2、放化疗一般来说，放化疗是我们的常用方法，但毒副作用很大。如近期毒副作用有脱发、白细胞下降、恶心、呕吐、食欲减退、机体免疫力下降;远期毒副作用有肝肾功能衰退、抑制骨髓造血功能等。 另外，在手术、放化疗的同时服用肿瘤血管抑制剂，来抑制肿瘤新生血管增生因子VEGF的形成，从而诱发血管内皮细胞自然凋亡，破坏肿瘤新生血管网，以达到饿死肿瘤、控制肿瘤转移的新方法。
你好!常见的有手术治疗、放化疗、介入治疗、中医治疗。根据不同的病情选择不同的治疗方法,对于早期患者建议采用手术治疗加上中医调理；对于中晚期患者比较适合放化疗加上中医调理,或者只用中医治疗。
(一)治疗1.肝门部胆管癌的外科治疗目前治疗肝外胆管癌最有效的手段仍为手术切除，但胆管癌的生物学行为决定了其切除率较低的临床特征，特别是肝门部胆管癌，由于处于肝外胆管和特殊部位，一经诊断往往已属晚期，所以手术切除难度更大，文献报告能手术切除的胆管癌约为5%～50%，平均为20%。(1)术前准备：由于肝门部胆管癌切除手术范围广，很多情况下需同时施行肝叶切除术，且病人往往有重度黄疸，营养不良，免疫功能低下，加上胆管癌患者一般年龄偏大，所以良好的术前准备是十分重要的。①一般准备：系统的实验室和影像学检查，了解全身情况，补充生理需要的水分，电解质等，并在术前和术中使用抗菌药物，术前必须确认心肺功能是否能够耐受手术，轻度心肺功能不良术前应纠正，凝血功能障碍也应在术前尽量予以纠正。②保肝治疗：对较长时间，严重黄疸的病人，尤其是可能采用大范围肝，胆，胰切除手术的病人，术前对肝功能的评估及保肝治疗十分重要，有些病变局部情况尚可切除的，因为肝脏储备状态不够而难以承受，丧失了手术机会，术前准备充分的病人，有的手术复杂，时间长，范围大，仍可以平稳渡过围术期，术前准备是保证手术实施的安全和减少并发症，降低病死率的前提，有下列情况时表明肝功能不良，不宜合并施行肝手术，尤其禁忌半肝以上的肝或胰切除手术：A.血清总胆红素在256μmol/L以上;B.人血白蛋白在35g/L以下;C.凝血酶原活动度低于60%，时间延长大于6s，且注射维生素K1周后仍难以纠正，③吲哚氰绿廓清试验(indigocyanogreentest)异常，术前应用CT测出全肝体积，拟切除肝体积，计算出保留肝的体积，有助于拟行扩大的肝门胆管癌根治性切除的肝功能评估，另外，糖耐量试验，前蛋白(prealbumin)的测定等都有助于对患者肝功能的估计，术前保肝治疗是必须的，但是如果胆道梗阻不能解除，仅依靠药物保肝治疗效果不佳，目前常用药物目的是降低转氨酶，补充能量，增加营养，常用高渗葡萄糖，人血白蛋白，支链氨基酸，葡醛内酯(葡萄糖醛酸内酯)，泛癸利酮(辅酶Q10)，维生素K，大剂量维生素C等，术前保肝治疗还要注意避免使用对肝脏有损害的药物。④营养支持：术前给予合适的营养支持能改善病人的营养状况，使术后并发症减少，研究表明，肠外营养可使淋巴细胞总数增加，改善免疫机制，防御感染，促进伤口愈合，目前公认围术期营养支持对降低并发症发生率和手术死亡率，促进病人康复有肯定的效果，对一般病人，可采用周围静脉输入营养;重症病人或预计手术较大者，可于手术前5～7天留置深静脉输液管，对肝轻度损害的病人行营养支持时，热量供应2000～2500kcal/d，蛋白质～(kg·d)，糖占非蛋白质热量的60%～70%，脂肪占30%～40%，血糖高时，可给予外源性胰岛素，肝硬化病人热量供给为1500～2000kcal/d，无肝性脑病时，蛋白质用量为～(kg·d);有肝性脑病时，则需限制蛋白质用量，根据病情限制在30～40g/d，可给予37%～50%的支链氨基酸，以提供能量，提高血液中支链氨基酸与芳香族氨基酸的比例，达到营养支持与治疗肝病的双重目的，支链氨基酸用量1g/(kg·d)，脂肪为～(kg·d)，此外，还必须供给足够的维生素和微量元素，对于梗阻性黄疸病人，热量供给应为25～30kcal/(kg·d)，糖量为4～5g/(kg·d)，蛋白质为～(kg·d)，脂肪量限制在～(kg·d)，给予的脂肪制剂以中链脂肪和长链脂肪的混合物为宜，必须给予足够的维生素，特别是脂溶性维生素，如果血清胆红素>256μmol/L，可行胆汁引流以配合营养支持的进行。减黄治疗：对术前减黄，引流仍然存在争论，不主张减黄的理由有：A.减黄术后病死率和并发症发生率并未降低;B.术前经内镜鼻胆管引流(ENBD)难以成功;C.术前经皮肝穿刺胆道外引流(PTCD)并发症尤其嵌闭性胆道感染的威胁大。主张减黄的理由是：A.扩大根治性切除术需良好的术前准备，减黄很必要;B.术前减压3周，比1周，2周都好;C.内皮系统功能和凝血功能有显著改善;D.在细胞水平如前列腺素类代谢都有利于缓解肝损害;E.有利于大块肝切除的安全性，国内一般对血清总胆红素高于256μmol/L的病例，在计划实施大的根治术或大块肝切除术前多采取减黄，引流，普遍认为对于黄疸重，时间长(1个月以上)，肝功不良，而且需做大手术处理，先行减黄，引流术是有益和必要的，如果引流减黄有效，但全身情况没有明显改善，肝功能恢复不理想，拟行大手术的抉择也应慎重，国外有人在减黄成功的同时，用病侧门静脉干介入性栓塞，促使病侧肝萎缩和健侧肝的增生，既利于手术，又利于减少术后肝代偿不良的并发症，可作借鉴。⑤判断病变切除的可能性：是肝门部胆管癌术前准备中的重要环节，有利于制订可行的手术方案，减少盲目性，主要是根据影像学检查来判断，但是在术前要达到准确判断的目的非常困难，有时需要剖腹探查后才能肯定，所以应强调多种检查方式的互相补充，对胆管癌手术切除可能性的判断，一般可根据术前PTC，CT和SCAG进行初步估计，但最后仍需依赖术中所见和术中超声，还可采用术中经肝穿刺胆道造影加以判断，有作者提出具有以下条件的胆管癌有切除的可能性：A.门静脉未被肿瘤侵犯。B.非肿瘤侧的门静脉和肝动脉未被肿瘤侵犯。C.远端胆总管应有足够长的正常胆总管，以便切除。D.胆管癌侵犯近侧端胆管至少有一侧胆管的二级分支联合部正常。如果影像学检查表明肿瘤累及4个或以上的肝段胆管，则切除的可能性为零;如果侵犯的胆管在3个肝段以下，约有50%可能切除;如仅累及一个肝段胆管，切除率可能达83%，如果发现肝动脉，肠系膜上动脉或门静脉被包裹时，切除率仍有35%，但如血管完全闭塞，则切除率为零，有下列情况者应视为手术切除的禁忌证：A.腹膜种植转移;B.肝门部广泛性淋巴结转移;C.双侧肝内转移;D.双侧2级以上肝管受侵犯;E.肝固有动脉或左右肝动脉同时受侵犯;F.双侧门静脉干或门静脉主干为肿瘤直接侵犯包裹。⑥如遇下列情况则不宜行根治性切除术：A.局部肿瘤转移，如腹膜表面或大网膜上有肿瘤转移结节。B.肝，十二指肠韧带外的肝胆管受累。C.血管造影显示双侧门静脉主干受累。(2)手术方法：胆管癌切除的手术方式一般根据肿瘤所在的部位及分型不同而采取相应术式，根据Bismuth-Corlette临床分型，对Ⅰ型肿瘤可采取肿瘤及肝外胆管切除(包括低位切断胆总管，切除胆囊，清除肝门部淋巴结);Ⅱ型行肿瘤切除加尾叶切除，为了便于显露可切除肝方叶，其余范围同Ⅰ型;Ⅲa型应在上述基础上同时切除右半肝，Ⅲb型同时切除左半肝;Ⅳ型肿瘤侵犯范围广，切除难度大，可考虑全肝切除及肝移植术，尾状叶位于第一肝门后，其肝管短，距肝门胆管汇合部近，左右2支尾状叶肝管分别汇入左右肝管或左肝管和左后肝管，肝门部胆管癌的远处转移发生较晚，但沿胆管及胆管周围组织浸润扩散十分常见，侵犯汇合部肝管以上的胆管癌均有可能侵犯尾叶肝管和肝组织，有一组报道占97%，因而，尾状叶切除应当是肝门区胆管癌根治性切除的主要内容，胆管癌细胞既可直接浸润，也可通过血管，淋巴管，或通过神经周围间隙，转移至肝内外胆管及肝十二指肠韧带结缔组织内，因此，手术切除胆管癌时仔细解剖，切除肝门区神经纤维，神经丛，有时甚至包括右侧腹腔神经节，应当是胆管癌根治性切除的基本要求之一，同时，尽可能彻底地将肝十二指肠韧带内结缔组织连同脂肪淋巴组织一并清除，实现肝门区血管的“骨骼化”，近年肝门部胆管癌的手术切除率有明显提高，切除率已由过去的10%提高到50%左右。①切口：多采用右肋缘下斜切口或上腹部屋顶样切口，可获得较好的暴露。②探查：切断肝圆韧带，系统探查腹腔，确定病变范围，如有腹膜种植转移或广泛转移，根治性手术已不可能，不应勉强，必要时对可疑病变取活检行组织冰冻切片病理检查，肝门部肿瘤的探查可向上拉开肝方叶，分开肝门板，进入肝门横沟并向两侧分离，一般可以发现在横沟深部的硬结，较固定，常向肝内方向延伸，此时应注意检查左右肝管的受累情况，继而，术者用左手食指或中指伸入小网膜孔，拇指在肝十二指肠韧带前，触摸肝外胆管的全程，肝动脉，门静脉主干，了解肿瘤侵犯血管的情况，可结合术中超声，术中造影等，并与术前影像学检查资料进行对比，进一步掌握肿瘤分瘤分型和分期，根据探查结果，调整或改变术前拟定的手术方式。③Ⅰ型胆管癌的切除：决定行肿瘤切除后，首先解剖肝十二指肠韧带内组织，贴十二指肠上部剪开肝十二指肠韧带前面的腹膜，分离出位于右前方的肝外胆管，继而解剖分离肝固有动脉及其分支，再解剖分离位于后方的门静脉干，3种管道分离后均用细硅胶管牵开，然后解剖Calot三角，切断，结扎胆囊动脉，将胆囊从胆囊床上分离下来，胆囊管暂时可不予切断。在十二指肠上缘或更低部位切断胆总管，远端结扎;以近端胆总管作为牵引，向上将胆总管及肝十二指肠韧带内的淋巴，脂肪，神经，纤维组织整块从门静脉和肝动脉上分离，直至肝门部肿瘤上方，此时肝十二指肠韧带内已达到“骨骼化”，有时需将左，右肝管的汇合部显露并与其后方的门静脉分叉部分开，然后在距肿瘤上缘约处切断近端胆管，去除标本，送病理检验，如胆管上端切缘有癌残留，应扩大切除范围，切缘无癌残留者，如果胆管吻合张力不大，可直接行胆管对端吻合;但是通常切断的胆总管很靠下方，直接吻合往往困难，以高位胆管和空肠Roux-en-Y吻合术为宜。④Ⅱ型胆管癌的切除：判断肿瘤能够切除后，按Ⅰ型肝门部胆管癌的有关步骤进行，然后解剖分离肝门板，将胆囊和胆总管向下牵引，用S形拉钩拉开肝方叶下缘，切断肝左内外叶间的肝组织桥，便可显露肝门横沟的上缘，如果胆管癌局限，不需行肝叶切除，则可在肝门的前缘切开肝包膜，沿包膜向下分离使肝实质与肝门板分开，使肝门板降低，此时左右肝管汇合部及左右肝管已经暴露，如汇合部胆管或左右肝管显露不满意，可在切除胆管肿瘤之前先切除部分肝方叶。尾状叶切除量的多少和切除部位视肿瘤的浸润范围而定，多数强调完整切除，常规于第一肝门和下腔静脉的肝上下段预置阻断带，以防门静脉和腔静脉凶猛出血，尾叶切除有左，中，右3种途径，左侧(小网膜)径路是充分离断肝胃韧带，把肝脏向右翻转，显露下腔静脉左缘;右侧径路是充分游离右半肝，向左翻转，全程显露肝后下腔静脉;中央径路是经肝正中裂切开肝实质，直达肝门，然后结合左右径路完整切除肝尾叶，应充分游离肝脏，把右半肝及尾叶向左翻起，在尾叶和下腔静脉之间分离疏松结缔组织，可见数目不定的肝短静脉，靠近下腔静脉端先予以钳夹或带线结扎，随后断离，少数病人的肝短静脉结扎也可从左侧径路施行，然后，在第一肝门横沟下缘切开肝被膜，暴露和分离通向尾叶的Glisson结构，近端结扎，远端烧灼，经中央径路时，在肝短静脉离断之后即可开始将肝正中裂切开，从而下达第一肝门，清楚显露左右肝蒂，此时即能逐一游离和结扎通向尾叶的Glisson系统结构，离断尾状叶与肝左右叶的连接处，切除尾叶。左右肝管分离出后，距肿瘤以上切断，完成肿瘤切除后，左右肝管的断端成形，可将左侧和右侧相邻的肝胆管开口后壁分别缝合，使之成为较大的开口，左右肝管分别与空肠行Roux-en-Y吻合术，必要时放置内支撑管引流。⑤Ⅲ型胆管癌的切除：Ⅲ型胆管癌如果侵犯左右肝管肝内部分的距离短，不需行半肝切除时，手术方式与Ⅱ型相似，但是大多数的Ⅲ型胆管癌侵犯左右肝管的二级分支，或侵犯肝实质，需要做右半肝(Ⅲa型)或左半肝(Ⅲb型)切除，以保证根治的彻底性。Ⅲa型胆管癌的处理：A.同上述Ⅰ，Ⅱ型的方法游离胆总管及肝门部胆管;B.距肿瘤以上处切断左肝管;C.保留肝动脉左支，在肝右动脉起始部切断，结扎;D.分离肿瘤与门静脉前壁，在门静脉右干的起始处结扎，缝闭并切断;保留门静脉左支;E.离断右侧肝周围韧带，充分游离右肝，分离肝右静脉，并在其根部结扎;F.向内侧翻转右肝显露尾状叶至腔静脉间的肝短静脉，并分别结扎，切断;G.阻断第一肝门，行规则的右三叶切除术。Ⅲb型胆管癌的处理与Ⅲa型相对应，保留肝动脉和门静脉的右支，在起始部结扎，切断肝左动脉和门静脉左干，在靠近肝左静脉和肝中静脉共干处结扎，切断，游离左半肝，尾叶切除由左侧径路，将肝脏向右侧翻转，结扎，切断肝短静脉各支，然后阻断第一肝门行左半肝切除术。半肝切除后余下半肝可能尚存左或右肝管，可将其与空肠吻合，有时余下半肝之一级肝管也已切除，肝断面上可能有数个小胆管开口，可以成形后与空肠吻合，无法成形者，可在两个小胆管之间将肝实质刮除一部分，使两管口沟通成为一个凹槽，然后与空肠吻合;如果开口较多，难以沟通，而开口又较小，不能一一吻合时，则可在其四周刮去部分肝组织，成为一个含有多个肝管开口的凹陷区，周边与空肠行肝肠吻合。⑥Ⅳ型胆管癌的姑息性切除：根据肿瘤切除时切缘有无癌细胞残留可将手术方式分为：R0切除——切缘无癌细胞，R1切除——切缘镜下可见癌细胞，R2切除——切缘肉眼见有癌组织，对恶性肿瘤的手术切除应当追求R0，但是Ⅳ型肝门部胆管癌的广泛浸润使R0切除变得不现实，以往对此类病人常常只用引流手术，目前观点认为，即使不能达到根治性切除，采用姑息性切除的生存率仍然显著高于单纯引流手术，因此，只要有切除的可能，就应该争取姑息性切除肿瘤，如果连胆道引流都不能完成，则不应该再作切除手术，采取姑息性切除时，往往附加肝方叶切除或第Ⅳ肝段切除术，左右肝断面上的胆管能与空肠吻合则行Roux-en-Y吻合，如不能吻合或仅为R2切除，应该在肝内胆管插管进行外引流，或将插管的另一端置入空肠而转为胆管空肠间“搭桥”式内引流，但要特别注意胆道逆行感染的防治问题。⑦相邻血管受累的处理：肝门部胆管癌有时浸润生长至胆管外，可侵犯其后方的肝动脉和门静脉主干，若肿瘤很大，转移又广，应放弃切除手术;若是病变不属于特别晚期，仅是侵犯部分肝动脉和(或)门静脉，血管暴露又比较容易，可以行包括血管部分切除在内的肿瘤切除。如胆管癌侵犯肝固有动脉，可以切除一段动脉，将肝总动脉，肝固有动脉充分游离，常能行断端吻合，如侵犯肝左动脉或肝右动脉，需行肝叶切除时自然要切除病变肝叶的供血动脉;不行肝叶切除时，一般说来，肝左动脉或肝右动脉切断，只要能维持门静脉通畅，不会引起肝的坏死，除非病人有重度黄疸，肝功能失代偿，如胆管癌侵犯门静脉主干，范围较小时，可先将其无癌侵犯处充分游离，用无损伤血管钳控制与癌肿粘连处的门静脉上下端，将癌肿连同小部分门静脉壁切除，用5-0无损伤缝合线修补门静脉，如果门静脉受侵必须切除一段，应尽量采用对端吻合，成功率高;如切除门静脉长度超过2cm，应使用去掉静脉瓣的髂外静脉或GoreTex人造血管搭桥吻合，这种方法因为吻合两侧门静脉的压力差较小，闭塞发生率较高，应尽量避免。⑧肝门部胆管癌的肝移植：肝门部胆管癌的肝移植必须严格选择病例，因为肝移植后癌复发率相对较高，可达20%～80%。影响肝移植后胆管癌复发的因素有：A.周围淋巴结转移状况：肝周围淋巴结有癌浸润的受体仅生存个月，而无浸润者为35个月;B.肿瘤分期：UICC分期Ⅲ，Ⅳ期者移植后无1例生存达3年，而Ⅰ，Ⅱ期病人移植后约半数人生存5年以上;C.血管侵犯情况：有血管侵犯组和无血管侵犯组肝移植平均生存时间分别为18个月和41个月，因此，只有在下列情况下胆管癌才考虑行肝移植治疗：a.剖腹探查肯定是UICCⅡ期;b.术中由于肿瘤浸润，不能完成R0切除只能做R1或R2切除者;c.肝内局灶性复发者，肝移植术后，病人还必须采用放射治疗才能取得一定的疗效。⑨肝门部胆管癌的内引流手术：对无法切除的胆管癌，内引流手术是首选的方案，可在一定时期内改善患者的全身情况，提高生活质量，适用于肝内胆管扩张明显，无急性感染，而且欲引流的肝叶有功能，根据分型不同手术方式也不同。A.左侧肝内胆管空肠吻合术：适用于BismuthⅢ型和少数Ⅳ型病变，经典的手术是Longmire手术，但需要切除肝左外叶，手术创伤大而不适用于肝管分叉部的梗阻，目前常采用的方法是圆韧带径路第Ⅲ段肝管空肠吻合术，此段胆管位于圆韧带和镰状韧带左旁，在门静脉左支的前上方，在肝前缘，脏面切开肝包膜后逐渐分开肝组织应先遇到该段肝管，操作容易，可沿胆管纵轴切开～，然后与空肠做Roux-en-Y吻合，此方法创伤小，简便，安全，当肝左叶有一定的代偿时引流效果较好，缺点是不能引流整个肝脏，为达到同时引流右肝叶的目的，可加U形管引流，用探子从第Ⅲ段肝管切开处置入，通过汇合部狭窄段进入右肝管梗阻近端，然后引入一根硅胶U管，右肝管的胆汁通过U管侧孔进入左肝管再经吻合口进入肠道。B.右侧肝内胆管空肠吻合术：右侧肝内胆管不像左侧的走向部位那样恒定，寻找相对困难，最常用的方法是经胆囊床的肝右前叶胆管下段支的切开，与胆囊-十二指肠吻合，或与空肠行Roux-en-Y吻合，根据肝门部的解剖，此段的胆管在胆囊床处只有1～2cm的深度，当肝内胆管扩张时，很容易在此处切开找到，并扩大切口以供吻合，手术时先游离胆囊，注意保存血供，随后胆囊也可作为一间置物，将胆囊与右肝内胆管吻合后，再与十二指肠吻合或与空肠行Roux-en-Y吻合，这样使操作变得更容易。C.双侧胆管空肠吻合：对Ⅲa或Ⅲb型以及Ⅵ型胆管癌，半肝引流是不充分的，理论上引流半肝可维持必要的肝功能，但是实际上半肝引流从缓解黄疸，改善营养和提高生活质量都是不够的，因此，除Ⅰ，Ⅱ型胆管癌外，其他类型的如果可能均应作双侧胆管空肠吻合术，暴露和吻合的方法同上述。2.中下段胆管癌的外科治疗位于中段的胆管癌，如果肿瘤比较局限，可采取肿瘤所在的胆总管部分切除，肝十二指肠韧带淋巴结清扫和肝总管空肠Roux-en-Y吻合术;下段胆管癌一般需行胰头十二指肠切除术(Whipple手术)，影响手术效果的关键是能否使肝十二指肠韧带内达到“骨骼化”清扫，然而，有些学者认为，中段和下段胆管癌的恶性程度较高，发展迅速，容易转移至胰腺后和腹腔动脉周围淋巴结，根治性切除应包括胆囊，胆总管，胰头部和十二指肠的广泛切除，加上肝十二指肠韧带内的彻底清扫，对此问题应该根据“个体化”的原则，针对不同的病人而做出相应的处理，不能一概而论，手术前准备及切口，探查等与肝门部胆管癌相同。(1)中段胆管癌的切除：对于早期，局限和高分化的肿瘤，特别是向管腔内生长的乳头状腺癌，可以行胆总管切除加肝十二指肠韧带内淋巴，神经等软组织清扫，可参见肝门部胆管癌的手术方法，但上端胆管切除范围至肝总管即可，最好能距肿瘤上缘切除，胆道重建以肝总管空肠Roux-en-Y吻合为好，也可采用肝总管-间置空肠-十二指肠吻合的方式，但后者较为繁琐，疗效也与前者类似，故一般不采用。(2)下段胆管癌的切除：①Whippie手术及其改良术式：1935年Whippie首先应用胰头十二指肠切除术治疗Vater壶腹周围肿瘤，取得了良好效果，对胆管癌病人，此手术要求一般情况好，年龄<70岁，无腹腔内扩散转移或远处转移，标准的Whippie手术切除范围(图5)对治疗胆总管下段癌，壶腹周围癌是合适及有效的。胰头十二指肠切除后消化道重建方法主要有(图6)：法：顺序为胆肠，胰肠，胃肠吻合，胰肠吻合方法可采取端侧方法，胰管与空肠黏膜吻合，但在胰管不扩张时，难度较大，并容易发生胰瘘，法：吻合排列顺序是胰肠，胆肠和胃肠吻合，Child法胰瘘发生率明显低于Whippie法，该法一旦发生胰瘘，则仅有胰液流出，只要引流通畅，尚有愈合的机会，Whippie与Child法均将胃肠吻合口放在胰肠，胆肠吻合口下方，胆汁与胰液经过胃肠吻合口酸碱得以中和，有助于减少吻合口溃疡的发生，法：以胃肠，胰肠和胆肠吻合顺序。②保留幽门的胰头十二指肠切除术(PPPD)：保留全胃，幽门及十二指肠球部，在幽门以远2～4cm切断十二指肠，断端与空肠起始部吻合，其余范围同Whippie术，1978年Travetso和Longmire首先倡用，20世纪80年代以来由于对生存质量的重视，应用逐渐增多，该术式的优点在于：简化了手术操作，缩短了手术时间，保留了胃的消化贮存功能，可促进消化，预防倾倒综合征以及有利于改善营养，避免了与胃大部分切除相关的并发症，施行此手术的前提是肿瘤的恶性程度不高，幽门上下组淋巴结无转移，该手术方式治疗胆管下段癌一般不存在是否影响根治性的争论，但是要注意一些并发症的防治，主要是术后胃排空延缓，胃排空延迟是指术后10天仍不能经口进流质饮食者，发生率为27%～30%，其原因可能是切断了胃右动脉影响幽门与十二指肠的血供，迷走神经鸦爪的完整性破坏，切除了十二指肠蠕动起搏点以及胃运动起搏点受到抑制，胃排空延迟大多可经胃肠减压与营养代谢支持等非手术疗法获得治愈，但有时长期不愈需要做胃造口术。③十二指肠乳头局部切除：A.适应证：远端胆管癌局限于Vater壶腹部或十二指肠乳头;病人年龄较大或合并全身性疾病，不宜施行胰十二指肠切除术，手术前必须经影像学检查及十二指肠镜检查证明胆管肿瘤局限于末端。B.手术方法：应进一步探查证明本术式的可行性，切开十二指肠外侧腹膜，充分游离十二指肠，用左手拇指和食指在肠壁外可触及乳头肿大，在乳头对侧(十二指肠前外侧壁)纵行切开十二指肠壁，可见突入肠腔，肿大的十二指肠乳头，纵行切开胆总管，并通过胆管切口插入胆道探子，尽量将胆道探子从乳头开口处引出，上下结合探查，明确肿瘤的大小和活动度，确定行本手术后，在乳头上方胆管两侧缝2针牵引线，沿牵引线上方用高频电刀横行切开十二指肠后壁，直至切开扩张的胆管，可见有胆汁流出，轻轻向下牵引乳头，用可吸收线缝合拟留下的十二指肠后壁和远端胆总管;继续绕十二指肠乳头向左侧环行扩大切口，边切边缝合十二指肠与胆管，直至胰管开口处，看清胰管开口后，将其上壁与胆总管缝合成共同开口，前壁与十二指肠壁缝合，相同方法切开乳头下方和右侧的十二指肠后壁，边切边缝合，待肿瘤完整切除，整个十二指肠后内壁与远端胆总管和胰管的吻合也同时完成，用一直径与胰管相适应的硅胶管，插入胰管并缝合固定，硅胶管另一端置于肠腔内，长约15cm，胆总管内常规置T管引流。④中下段胆管癌胆汁内引流术：相对于肝门部胆管癌较为容易，一般选择梗阻部位以上的胆管与空肠做Roux-en-Y吻合，下段胆管梗阻时，行胆囊空肠吻合术更加简单，然而胆囊与肝管汇合部容易受胆管癌侵犯而堵塞，即使不堵塞，临床发现其引流效果也较差，故尽量避免使用，吻合的部位要尽可能选择肝总管高位，并切断胆管，远端结扎，近端与空肠吻合，不宜选择胆管十二指肠吻合，因十二指肠上翻太多可增加吻合口的张力，加上胆管肿瘤的存在，可很快侵及吻合口，中下段胆管癌随着肿瘤的生长，可能造成十二指肠梗阻，根据情况可做胃空肠吻合以旷置有可能被肿瘤梗阻的十二指肠。⑤应慎行PTCD：关于胆管癌患者术前是否施行PTCD，一直持有两种不同的观点，日本学者认为，术前先行胆道引流减压使总胆红素值下降，可延长术后生存期，但英，美，南非的前瞻性临床研究结果并不支持术前胆道减压能改善肝外胆管癌病人预后的观点，国内黄志强亦主张肝外胆管癌术前不行PTCD，其理由是：后易导致胆道感染，并发严重的化脓性胆管炎以致丧失彻底手术机会。B.肝内胆管呈分隔性阻塞，单侧引流不能起到引流全部肝内胆管的预期效果。C.引流后血清胆红素值虽有下降，但未能恢复肝细胞功能。本身可并发胆汁大量丧失，胆漏，腹膜炎，腹腔内出血，插管疼痛和不便。为此，认为对肝外胆管癌患者应慎行PTCD。3.其他治疗(1)胆管癌的放射治疗：过去认为胆管癌对放射治疗不敏感，甚至一度临床上放弃了放射治疗，近20年来，对胆管癌的放射治疗进行了广泛的研究，有些文献报告放疗能够缓解胆管癌患者的症状且可能延长生存期，取得了一定效果，放射治疗可作为胆管癌的主要治疗手段，也可作为手术的辅助治疗，其主要方法有传统的外照射疗法，术中照射疗法，内照射疗法和放射免疫疗法4种，放射治疗的目的在于：①使肿瘤缩小，有助于胆道的再通而缓解黄疸;②减轻肿瘤压迫，缓解患者的疼痛程度;③减慢肿瘤生长速度，或使肿瘤缩小，维持胆道内支撑导管的通畅，通过以上效应，延长病人的生存期。①胆管癌的外照射治疗：外放射治疗有多种形式，通常用60钴或直线加速器，根据CT检查定位，用3～4个照射野在体外以每天进行照射，总量达45～60Gy，由于肝，右肾，脊髓，十二指肠，胃等重要器官在放疗区域内，因而照射中要用custom板保护，尽量减少对上述器官的放射损伤，如果手术后放疗，应在手术时放置金属标志物指示照射野，使定位更准确，可以缩小放疗区域，减少副损伤，对于胆道已经放置金属内支撑导管的患者，前后对穿照射效果较好，但由于支架两端常被生长的肿瘤堵塞，因此照射范围应超过支架，有报告用60钴外照射可在50%病人中获得明显效果，包括疼痛缓解，黄疸减退或肿瘤缩小等，尤其对肿瘤切除后胆管残端有癌细胞残留者更为有效，可以明显延长生存期，还有用立体定向技术X线照射治疗胆管癌的报告，CT扫描定位并制作三维计划，标示CTV(临床肿瘤体积)及PTV(计划肿瘤体积)，根据等剂量曲线及剂量-体积直方图来调整每照射野的入射方向及权重，一般布5～6个照射野，80%～90%等剂量线包绕PTV并归一，照射肿瘤量35Gy，14
肝癌分原发性和继发性两种，继发性肝癌系由于其它脏器的肿瘤经血液、淋巴或直接侵袭到肝脏所致。 原发性肝癌可分为肝细胞型，胆管细胞型和混合型三种类型，其中绝大多数为肝细胞型。原发性肝癌为我国常见恶性肿瘤之一。死亡率在恶性肿瘤中居第三位，仅次于胃癌和食管癌。流行病学调查，肝癌的病死率地理差别很大。据世界卫生组织统计，在世界范围内肝癌死亡率列第五位。我国普查每十万人口中有人发病，以江苏启东和广西扶绥的发病率最高。 值得注意的是世界各地原发性肝癌发病率都有上升趋势，每年约有25万人死于此病，其中约40％发生在中国，这可能与肝炎病毒感染有关。近年来我国关于肝癌的防治研究取得了重大的进展。亚临床肝细胞癌及小肝癌的发现日益增多，上海医科大学中山医院资料，小肝癌手术切除后5年生存率达％。在世界上处于领先地位。亚临床肝癌这一概念的提出不但反映了对肝细胞癌理论认识上有新转变，也促进了治疗上的重大进展。本病可发生于任何年龄，以40~49岁为多，男女之比为3~5∶1。病因及发病机理 原发性肝癌的病因与发病原理迄今尚未确定。多认为与多种因素综合作用有关，近年来研究着重于乙型、丙型肝炎病毒，黄曲霉毒素及其它化学致癌物质。 一、病毒性肝炎 临床上原发性肝癌患者约三分之一有慢性肝炎史。国内普查发现原发性肝癌高发区肝炎发病率也高。流行病学调查发现肝癌高发区人群的HBsAg阳性率较低发区为高，而肝癌患者血清HBsAg阳性率又显著高于健康人群。病理学发现肝癌合并肝硬化多为结节性肝硬化。后者与肝炎密切相关。近年来用地衣红染色等方法显示肝癌细胞中有HBsAg存在，另外也证实HBV（乙型肝炎病毒）可整合到宿主肝细胞的DNA中，还建立了能产生HBsAg的人肝癌细胞株。以上事实说明乙型病毒性肝炎与肝癌之间有一定的因果关系。近年来研究过去所谓的非甲非乙型肝炎，现定名丙型肝炎，对人类的威胁较乙型肝炎更为严重，与肝硬化肝癌的关系更密切。 二、肝硬化 原发性肝癌合并肝硬化的发生率很高，据国内统计约为50－90％，而肝硬化合并肝癌为30－50％。肝癌伴有肝硬化多为大结节性。此型肝硬化多属病毒性肝炎引起的肝炎后（坏死后）肝硬化。肝细胞癌变可能在肝细胞再生过程中发生，即通过肝细胞破坏－增生－异型增生而致癌变。欧美各国肝癌常发生在酒精性肝硬化的基础上，一般认为胆汁性和淤血性肝硬化与原发性肝癌的发生无关。三、黄曲霉毒素 黄曲霉毒素对大鼠、鸭、豚鼠等动物有强烈的致癌作用。动物实验证明，黄曲霉素B1是肝癌最强的致癌物。流行病学调查发现在一些肝癌高发地区，粮油、食品（如玉米、麦、大豆、花生等）受黄曲霉素B1污染的情况往往比较严重，而在低发区较少见。这些均提示黄曲霉素可能是某些地区肝癌多发的因素，但迄今尚无致人类肝癌的直接证据。最近有报道，流行病学调查黄曲霉毒素与肝癌无关，尚待进一步研究。 四、其它化学致癌因素 动物实验证明，一些化学物如亚硝胺类和偶氮苯类在很多动物中能引起肝癌。在某些肝癌高发区的土壤及水源中，发现含硝酸盐及亚硝酸盐类物质较高。而亚硝酸盐在胃内酸性条件下可生成亚硝胺，这些化学致癌物与肝癌的关系值得注意和研究。 五、寄生虫感染 中华分支睾吸虫寄生肝内小胆管，刺激胆管上皮细胞增生，有的可发生癌变，成为胆管细胞癌，因在切片中看到由胆管上皮细胞增生逐渐发展到癌的各个阶段，故认为此类肝癌是在寄生虫感染的物理或化学刺激下产生的。但绝大多数胆管细胞癌并无肝吸虫感染，故可能还有其它原因。血吸虫病肝硬化的肝细胞多呈萎缩而无明显增生，因此很少引起肝癌。 六、其它致病因素 （一）遗传因素 肝癌有时可出现家族聚集现象，多系共同生活并有血缘关系，许多学者认为家族聚集的原因可能系由于病毒性肝炎的母子垂直传播引起。（二）微量元素 从高发区土壤，饮水，粮食，人的头发及血液中分别检测微量元素发现铜、锌较高，钥较低。微量元素铜、锌，和肝癌的关系值得注意。（三）营养不良和营养缺乏 营养与肿瘤是90年代人类健康的重大议题，受到社会各界的重视。其作用是在促癌阶段，加速或减慢 ——癌变。高脂及腌、熏食品与肿瘤的发生关系最为密切，宜多吃蔬菜、水果和杂粮。动物实验证实，高脂饮食、低蛋白血症、蛋氨酸及胆碱缺乏，可引起肝细胞坏死、脂肪性变、肝硬变和肝癌。如饲料富于蛋白质，蛋氨酸和B族维生素，则肝癌延迟发生，甚至不发生。浸润和转移（一）肝内转移 肝癌最早在肝内转移，很容易侵犯门静脉及分支并形成瘤栓，脱落后在肝内引起多发性转移灶。如门静脉干支有瘤栓阻塞，可引起或加重原有门静脉高压。（二）肝外转移 ①血行转移，以肺转移率最高，因肝静脉中瘤栓延至下腔静脉，经右心达肺动脉，在肺内形成转移灶。血行转移尚可引起胸、肾上腺、肾及骨等部位的转移。②淋巴转移，局部转移至肝门淋巴结最为常见，也可转移致胰、脾、主动脉旁及锁骨上淋巴结。③种植转移，少见，偶可种植在腹膜、横膈、胸腔等处。引起血性腹水、胸水。女性可在卵巢形成较大的癌块。临床表现一、肝癌自然病程的新概念 本病起病隐匿，但一旦出现症状，则发展很快，过去认为其自然病程约为2－6月，故有“癌王”之称。现认为其自然病程约为24个月，近年来经甲胎蛋白普查，早期发现的病例可无任何临床症状和体征，称为亚临床肝癌。按肝癌的发展可分为：①亚临床前期，指从病变开始至作出亚临床肝癌诊断之前，患者无症状与体征，临床难以发现，平均约10个月左右。②从亚临床肝癌诊断建立至出现症状之前为亚临床期，患者仍无症状与体征，瘤体约3－5厘米，诊断仍较困难，多属AFP普查发现，此期平均为8个月左右。③一旦出现肝癌临床表现，已至中期，此时，病情发展很快，不久可出现黄疸、腹水、肺转移以至广泛转移及恶病质的晚期表现、中、晚期共约6个月左右。肝癌发展至晚期时，瘤体直径已达10厘米左右，难以治愈。二、中晚期的临床表现（一）肝区疼痛 右上腹疼痛最为常见，为本病的重要症状、疼痛为持续性或间歇性，多呈纯痛或胀痛，随着病情发展疼痛加剧而难以忍受。肝区疼痛部位与病变部位密切相关，病变位于肝右叶表现为右季肋区疼痛，位于肝左叶则表现为剑突下区痛。如肿瘤侵犯膈肌，疼痛可放散至右肩或右背；向右后生长的肿瘤可引起右侧腰部疼痛。疼痛原因为肿瘤生长使肝包膜绷紧所致。突然发生的剧烈腹痛和腹膜刺激征则为肝包膜下癌结节破裂出血、或向腹腔内破溃引起腹腔内出血及腹膜刺激所致。（二）肝脏肿大 肝肿大呈进行性、质坚硬、表面凹凸不平，有大小不等的结节或巨块，边缘钝而整齐，触诊时常有程度不等的压痛，肝癌突出右肋弓下或剑突下时，相应部位可见局部饱满隆起，如癌肿位于肝的横膈面，则主要表现横膈局限性抬高而肝下缘可不肿大，位于肝表面接近下缘的癌结节最易触及，有时患者可自己发现而就诊。（三）血管杂音 由于肝癌血管丰富而迂曲，动脉骤然变细或因癌块压迫肝动脉及腹主动脉，约有半数病人可以在相应部位听到吹风样血管杂音，此体征颇具诊断价值，但对早期诊断意义不大。（四）门静脉高压征象 肝癌多伴有肝硬化，故常有门脉高压的表现，脾大尚可因门静脉或脾静脉内癌栓形成，或肝癌压迫门静脉或脾静脉引起。腹水为晚期表现，门静脉及肝静脉的癌栓可加速腹水的生长，腹水一般为漏出液，血性腹水多为癌肿向腹腔破溃所致，亦可因腹膜转移而引起。（五）黄疸 常在晚期出现，多由于癌肿或肿大的淋巴结压迫胆管引起胆道梗阻所致。近来发现肝细胞癌可侵犯胆道而致梗阻性黄疸及胆道出血。黄疸亦可因肝细胞损害而引起六）恶性肿瘤的全身表现 患者常有进行性消瘦、乏力、食欲不振、腹胀、腹泻、营养不良和恶病质等。（发热相当常见、多为持续性低热、一般在℃左右，也可呈不规则或间歇性及持续性高热。表现可似肝脓肿，但发热前不伴有寒战，应用抗生素治疗无效。发热与肿瘤坏死物的吸收、癌肿压迫或侵犯胆管而致胆管炎，因抵抗力减低并发其它感染有关。）（七）伴癌综合症 部分患者表现为①低血糖症。发生低血糖的原因很多，肝癌细胞能异位分泌胰岛素样物质，肿瘤贮存糖原过多、抑制胰岛素酶生成、或分泌胰岛β细胞刺激因子而使血糖降低。②红细胞增多症。其原因可能为红细胞生成刺激素增多所致，约10％患者出现此征。③高钙血症，其发生可能与肝癌组织分泌异位甲状旁腺激素有关，肝癌伴发高钙血症与肿瘤骨转移时的高血钙不同，后者伴有高血磷且临床上常有骨转移征象可助鉴别，肝癌伴发高血钙症时，可出现高血钙危象，如嗜睡、精神异常、昏迷等，常易误诊为肝性脑病或脑转移，④其它：尚可出现肝卟啉症；异常纤维蛋白原血症；血小板增多症；高脂血症等。（八）转移灶症状 如发生肺、骨、脑、胸腔转移，可产生相应症状。并发症一、上消化道出血 约占死亡原因的15％，因肝癌常伴有肝硬化、门静脉高压，而门静脉、肝静脉癌栓进一步加重门脉高压，故常引起食管中下段或胃底静脉曲张裂破出血。若肝细胞癌侵犯胆管可导致胆道出血，亦表现为呕血和黑类。有的患者可因肠道粘膜糜烂，溃疡、加之凝血功能障碍而广泛出血，大出血可导致休克和肝昏迷。二、肝昏迷（肝性脑病） 约占死亡原因的三分之一，常为肝癌终未期的表现，消化道出血、大量利尿剂、电解质紊乱及继发感染等常可诱发肝昏迷。三、肝癌 结节破裂出血 约10％左右的肝癌患者因癌结节破裂致死，为肝癌最紧急而严重的并发症。肝癌晚期坏死液化可自发破裂，也可因外力而破裂，故触诊时手法宜轻柔，切不可用力触压，癌结节破裂可局限于肝包膜下，有急骤疼痛，肝脏迅速增大，在局部可触及软包块，若破溃入腹腔则引起急性腹痛和腹膜刺激征。少量出血表现为血性腹水，大量出血则可导致休克甚至迅速死亡。四、继发感染 原发性肝癌患者因长期消耗及卧床，抵抗力减弱，尤其在化疗或放疗之后白细胞降低时易并发各种感染、如肺炎、肠道感染、霉菌感染和败血症等治疗方法 我国非常重视肝癌的防治研究，甲胎蛋白普查为三早创造了有利条件，早期手术切除的机会增多，加上新技术的应用以及中医治疗，使疗效已有很大提高。亚临床肝癌及小肝癌术后5年存活率已达70％左右，对肝癌应改变过去消极、姑息治疗的态度，采取早期彻底、积极、综合治疗。 一、手术治疗 （一）手术切除 是治疗肝癌最好的方法。小肝癌行局部或肝叶切除，可望彻底治愈。复发后亦有少数病人可再次手术切除。除手术切除外尚可用：①钕钇石榴石激光（Nd YAG－Laser）切割其优点为止血性能好，可保留较多的正常肝组织，术后肝功能及炎性反应轻微，安全简便，无严重并发症；②液氮冷冻治疗，使肿瘤在超低温情况下产生凝固坏死。 （二）肝移植 已取得很大进展 二、介入性治疗 经皮穿刺超选择性肝动脉插管造影，同时注入化学药物及明胶海绵等栓塞材料，可以达到手术结扎与插管化疗的同样效果，且可反复进行，对中晚期患者待肿瘤缩小后，可获得手术切除的机会。 三、放射治疗 本病对放疗不甚敏感，且邻近器官乃受放射损害，故疗效不够满意，近年来由于定位诊断方法改进。采用60钴局部照射，对肝功能较好且能耐受以上的剂量者，疗效显著提高，同时合并化疗及中医药治疗效果更好，仅次于手术切除，随着放射能源的更新，放疗效果将继续提高。 四、中医药治疗 采用肝复宝活血化淤、软坚散结、清热解毒等治则。可调动机体免疫功能，改善症状，减轻化疗及放疗的毒副反应，提高病人生活质量，预防病情的进一步恶化 预防 开展爱国卫生运动，注意饮食卫生，做好粮食保管，防霉去毒，保护水源，防止污染，积极防治肝炎和肝硬化等是目前应采取的主要措施。(1)乙型肝炎病毒(HBV)乙肝病毒是仅次于烟草的第2种已知的人类致癌物.它可能是75%-90%的肝癌的病因学因子。从世界范围看,乙肝病毒感染与肝癌分布相一致.当然,带乙肝病毒的人不一定都发病,或发病很轻,但也有一部分人转成慢性迁延性肝炎,乃至肝硬化,导致肝癌的发生。我国大部分肝癌患者都有不同程度的肝硬化病史,可见乙肝病毒与肝癌发生确有因果关系。笔者曾分析150例甲胎蛋白阳性的肝癌病人，其乙肝病毒总感染率高达86%，结果提示乙肝病毒感染不仅是肝癌发生的一个重要的危险因素，而且表明肝癌病人常伴有乙肝病毒的活跃复制。在乙型肝炎病毒低发区，丙型肝炎是导致肝癌的重要原因。 （2）黄曲霉毒素 具有肯定的强烈的致肝癌作用，能诱发实验动物发生肝癌，可能是人类肝癌的始动因子或促进因子。我国肝癌高发区普遍具有温暖潮湿的特点，特别适宜黄曲霉菌的生长。已绘制出的全国黄曲霉菌污染分布图，与肝癌死亡率的地理分布十分吻合，黄曲霉菌是几种有毒霉菌的一种，它的毒素B1对肝脏有强烈的毒性，并与乙肝病毒被认为有协同致癌作用。此外黄曲霉毒素可抑制细胞免疫功能，促使乙肝病毒在一定人群中高度流行，这些都会导致一些乙肝患者迁延不愈，甚至发展为肝硬化和肝癌。我国已首次确定乙肝病毒和黄曲霉素，分别为肝癌的乙肝患者的肝癌发病率。 （3）饮用水污染 经调查我国肝癌流行区也正是饮水水质污染较重的地区。流行病学相关性研究提供了较多的证据，饮用水污染严重的沟、河水（塘水）人群的肝癌累积发病率，明显高于饮用井水者。肝癌高发区广西扶缓的调查表明，饮水中化学诱变剂的污染程度和黄曲霉素B1摄入量的高低，对居民肝癌发病率的影响很大，两都间有协同致癌作用，当两个因素共存时居民肝癌发病率高达万。 （4）微量元素硒 低硒是肝癌发生、发展过程中的条件因子。研究表明硒对自发性、移植性和化学性或病毒诱发的动物癌症均有抑制作用，能降低肝癌发病率1/3-2/3。我国科学家在肝癌高发区江苏启东调查发现，肝癌高发区的主要粮食和居民血液中的硒含量均低于肝癌低发区，肝癌的发生率与硒水平呈负相关，饮料中补硒使启东的麻鸭乙肝病毒感染率及肝癌癌前病变下降77%。在启东13万居民中进行的硒盐预防肝癌试验证实，补硒可使肝癌发生率下降35%，使有肝癌家族史者发病率下降50%，并可阻断乙肝病毒表面抗原携带者发生肝癌。实验证实钦用水污染藻类毒素，当与黄曲霉毒素同时存在时，有联合致癌作用。如蓝绿藻毒素为肝癌的促进剂，黄曲霉毒素为肝癌的启始剂。研究结果启示，如果采取相应的措施尽量减少和消除饮水污染、改良饮水，降低肝癌发病率将是可能的。 （5）其他因素 遗传因素，高发家庭对致癌因子的易感性；亚硝胺寄生虫病的影响等是肝癌的促进因素。上述因素相互协同作用的结果构成了肝癌发病的“危险状态”。 预防方面应对较为明确的肝癌发病因素开展针对性的综合预防，即破坏或干预“危险状态”赖以存在的条件，采取预防为主，防治结合。应以“防治肝炎、管粮防霉、适量补硒、改良饮水”为中心内容
我国东南沿海肝癌的发病率较西北诸省高。长江下游一带的启东、海门、崇明、南汇以及广西的扶绥等地都是著名的肝癌高发区。肝癌集中于某些地区分布的原因尚不明确，但提示在这些地区存在着某些较强烈的致肝癌因子的可能性。肝癌与乙型肝炎、肝硬化有密切关系 肝癌和肝炎之间的关系很早就引起人们的注意，越来越多的证据说明肝癌和乙型肝炎有密切关系。从世界范围来看，肝癌高发地区往往都是乙型肝炎的流行地区。流行病学调查证明，患过乙型肝炎的人比没有患过肝炎的人发生肝癌的机率会高十～三十倍。在肝癌病人的血液和肝细胞中，通常都能查到肝炎病毒感染的证据。肝癌和肝硬化也有十分密切的关系，病理学的研究表明，肝癌病例中80%，甚至达100%合并有肝硬化。因此几乎可以说，肝癌是在肝硬化的基础上发展起来的。在慢性肝炎过程中，因病人免疫功能低下，无法清除肝细胞在反复修复过程中形成的变异细胞，加上致癌因子的作用，发生细胞核和细胞器的变质，终于形成了癌症。 有哪些致肝癌的因子呢？调查研究证明，发霉的食物中有一种黄曲霉，它所产生的黄曲霉素B1是一种强烈的致肝癌物质。将其加入饲料中喂养小白鼠，就能引起肝癌。肝癌高发区大多气候较为温暖潮湿，易于滋生霉菌。肝癌高发地区的食物中黄曲霉素的含量也显著高于低发地区，提示黄曲霉素很可能是人类肝癌的致癌因子之一，其他霉菌如黄米霉、离色曲霉、乌青霉等毒素也都有一定的致癌作用，所以发霉的食物以不吃为好。黄曲霉素最容易沾染花生与玉米，因此发霉的花生和玉米尤其不宜食用。 肝脏中可能有肝吸虫寄生。这是因为人们吃了生的或未煮透的鱼、肉时，吞进了肝吸虫的囊蚴。它们在十二指肠中脱囊后，经总胆管进入肝内胆小管中寄生，使胆小管上皮细胞变性坏死，管壁腺体增生，胆汁分泌异常。在这些因素的综合影响下，可以形成胆管细胞型肝癌。广东等地民间原有吃“生鱼粥”的习惯，所吃的鱼肉未经煮熟，感染肝吸虫病的人颇多，部分可转化成胆管细胞型肝癌。酒类都含有酒精，而酒精主要在肝脏中进行代谢，产生一种对肝脏有毒性的物质乙醛，由于乙醛的毒性作用，加上嗜酒的人都有不同程度的营养失调等原因，长期嗜酒可引起肝硬化。酒精还可能削弱免疫力，于是更易受到乙型肝炎病毒的感染，而且感染后不能有效地清除病毒，在肝硬化的联合作用下，终于发展为肝癌。因此，酒精对于肝癌的发生，即使不是罪魁祸首，也是起着推波助澜的作用。 肝癌在早期可能毫无症状，往往被忽视。等出现症 状时，病情已经较晚期了。常见的症状有肝区疼痛、胃纳减退、消瘦乏力、发热及腹泻等。这些症状的程度比其他肝病严重，发展的速度也快，可能在很短时间内从肝区隐痛发展到剧痛，甚至需用麻醉剂才能止痛。发热和腹泻不是由细菌感染引起，而是由癌细胞产生的毒性物质刺激体温调节中枢，并引起消化吸收功能紊乱所致，因此用一般消炎退热药治疗都是无效的。 抗癌药物副作用放射治疗也可用于治疗肝癌，但大由于肝癌细胞与正常肝细胞相比，对放射线的敏感性相差不多，在杀伤肝癌细胞时，正常肝细胞也受到损害，所以放射治疗一般仅适用于病变较局限，而又不适于手术切除的病例。 抗癌药物副作用大的癌病灶。一般胃肠道、胰腺、肾脏、肺、卵巢等处的癌肿都会转移到肝脏，有时原发性肿瘤还很小时，已经有转移了。由于原发性和继发性肝癌在治疗上有很大的不同，因此在手术切除前必须作全身性检查。如果是继发性肝癌，首先要治疗原发性癌肿，否则是无法根治的。 由于恶性肿瘤是一种进行性发展的疾病，目前还没有彻底的预防方法，对于肿瘤的最好办法就是“三早”：早发现、早诊断、早治疗。肝癌的进展较其他恶性肿瘤更快，所以对肝癌来说，“三早”更是显得重要，特别是早发现更是早诊断、早治疗的前提。 手术切除目前仍为可能根治肝癌的唯一方法。据统计，经肝癌普查发现的早期病例，半数以上能作手术切除，其中根治性手术切除者，约有四分之三的病例可能治愈，可惜大多数肝癌病人由于确诊时已入晚期，或由于合并严重肝硬化等问题，往往无法进行手术切除了。放射治疗也可用于治疗肝癌，但由于肝癌细胞与正常肝细胞相比，对放射线的敏感性相差不多，在杀伤肝癌细胞时， 正常肝细胞也受到损害，所以放射治疗一般仅适用于病变较局限，而又不适于手术切除的病例。 甲胎蛋白检测可测出肝癌 肝癌在早期也没有明显的体征。癌肿瘤长大到一定程度后，在病人的右上腹部常可摸到一个巨大的，质地坚硬的，有许多大小不等结节的肝部肿块，这时便不难作出初步诊断了。进一步确诊和定位可借助于超声波和肝扫描检查。此外还可抽血测定肝功能如碱性磷酸酶和r-氨酰转肽酶等，肝癌患者这些酶的水平升高，不过由于肝脏有很强代偿能力，在肝内有局限性病变时，肝功能有时还能维持在正常水平。此外，其他肝病有时也会引起肝功能改变，干扰肝癌的诊断。自从甲胎蛋白发现后，肝癌的早期诊断才进入了一个新阶段。 在七十年代初，发现肝癌病人血液中存在一种特殊的蛋白质，称为甲胎蛋白。这种物质本是胚胎时期肝细胞产生的一种蛋白质。正常人在成年以后，血中早已没有这种蛋白质的踪迹;但当肝细胞发生癌变时，又恢复了产生甲胎蛋白的功能。这样，以检测血中是否存在甲胎蛋白作为肝癌发病的指示，可用于普查肝癌病人的方法，有很高准确性。经手术证实，只要有花生米大小样的肝癌，血中就可检测到甲胎蛋白，误诊的可能性不到1%。这样就可争取到早期肝癌手术根治的机会，使病人的“五年生存率”提高到50%以上。肝癌有原发性和继发性两种，后者也称转移性肝癌。这两种肝癌的临床表现极为相似，难以鉴别。最根本的区别方法为仔细检查身体其他部位是否还有原发性的癌病灶。一般胃肠道、胰腺、肾脏、肺、卵巢等处的癌肿都会转移到肝脏，有时原发性肿瘤还很小时，已经有转移了。由于原发性和继发性肝癌在治疗上有很大的不同，因此在手术切除前必须作全身性检查。如果是继发性肝癌，首先要治疗原发性癌肿，否则是无法根治的。 由于恶性肿瘤是一种进行性发展的疾病，目前还没有彻底的预防方法，对于肿瘤的最好办法就是 “三早”：早发现、早诊断、早治疗。肝癌的进展较其他恶性肿瘤更快，所以对肝癌来说，“三早”更是显得重要，特别是早发现更是早诊断、早治疗的前提。手术切除目前仍为可能根治肝癌的唯一方法。据统计，经肝癌普查发现的早期病例，半数以上能作手术切除，其中根治性手术切除者，约有四分之三的病例可能治愈，可惜大多数肝癌病人由于确诊时已入晚期，或抗癌的化学药物也可用于治疗肝癌。临床常用的抗癌药物有三十余种，都曾用以治疗肝癌，但疗效突出的不多。目前常用的包括5-氟脲嘧啶、噻替哌、喃氟啶、丝裂霉素、阿霉素等，大多以静脉注射给药，也有可以口服的。这种全身给药的方式往往毒性反应较大，常见的如恶心、呕吐、食欲不振、白血球及血小板数目下降，引起病人出血或感染等严重后果。后来医学界创造一种插管新化疗法，即在肝动脉中插入一根导管，另一端留在体外，可通过导管将药物直接注入肝内，增高肝内的药物浓度，这样既提高了抗癌物对肝癌的疗效，也减轻了对全身的毒性作用。中医的理论认为肝主疏泄。在内外致病因素的作用下，气机失调，肝气郁结，气滞则血瘀，气血凝聚日久成为包块。因此，疏肝理气，活血化瘀是中医治疗肝癌的主要法则。中医还认为“邪之所凑，其气必虚”。正气虚是肝癌发病的基础。患病日久，病即耗伤精血，以致气血双亏，阴阳俱虚。扶正祛邪，因而也是中医治疗肝癌等恶性肿瘤的主要法则之一。中医治病，贵在辩证论治，视病机病理，根据望、闻、问、切，而绝无一成不变的处方。如果病情稳定，可用古方中成药，如大黄虫丸有活血化瘀作用;人参鳖甲丸有消积软坚作用，如与滋补肝阴的杞菊地黄丸配合应用，更见所长。近年试用中药与抗癌西药合并治疗，更获有成效，因中药通过各种不同机理，可加强抗癌西药的疗效，或减低化学药物的毒性。实验室研究表明，冬虫夏草与6- 基嘌呤和环磷醯碱胺合用可提高这二种西药对肿瘤的抑制率。复方丹参制剂能增强喜树碱钠对接种于小白鼠体内的肝癌的抑制作用。在临床试验中，更不乏成功的报告。冬虫夏草、猪苓、灵芝、香菇、猴头菇、雪耳等食用真菌在癌症综合治疗中可减轻放射治疗和化学药物的毒性和副反应，提高机体的免疫功能，延长患者的生存时间。 癌症病人的机体免疫功能低下，不能有效地消除肿瘤细胞。在免疫系统中，T淋巴细胞和小巨噬细胞是参与其肿瘤免疫的二类重要细胞。冬虫夏草能激活T淋巴细胞。T淋巴细胞不但可直接杀伤肿瘤细胞，也可通过释放体液因子以间接杀伤肿瘤细胞。以荷有肝癌的实验小白鼠作为模型，曾从蜂花粉中分出一种有很强免疫活性的特殊蛋白，即免疫促进因子，这是花粉抑瘤的主要成分之一。在肿瘤治疗中，放射疗法可产生严重副作用，使患者难以忍受。服用花粉后，患者的耐受性增强。德国医生Hernuss等试对晚期癌症患者在施行放射治疗期间，在饮食中加进 花粉，发现服花粉的患者在体重、进食、睡眠、血尿等各种指标均比未服花粉者好。服用花粉的患者未出现因造血功能下降而被迫中断的现象，特别是酶和血相的检查结果反映蜂花粉对组织器官，尤其对造血器官 有明显保护作用。对于化学抗癌药物，曾报导蜂花粉对抑制环磷醯胺类药物引起的实验小白鼠造血功能损伤的试验中，能有效地阻止这药物引起血细胞和骨髓细胞的下降。这样看来，蜂花粉是适用于肿瘤病人放射治疗或化学治疗的辅助用药。 前述中药的效用，可能以增强机体免疫力为主，并为中医药治疗疾病的一种法则。近年来欧美国家对应用免疫方法治疗肿瘤，也日益受到重视，并作为肿瘤的第四种治疗方法。人类对肿瘤免疫反应是通过体内的巨噬细胞、淋巴细胞、和自然杀伤细胞（简称NK）来实现的。它们可释放干扰素、胸腺素、肿瘤坏死因子（简称THF）及白细胞介素（IL）等细胞因子以杀伤肿瘤细胞， 并且没有毒性及副作用。人体内这些细胞因子的含量很低，但目前已能用生物工程技术在体外大量制造，用于肿瘤治疗，取得了令人鼓舞的效果。目前尚嫌价格太昂贵，还不能普遍推广，而前述冬虫夏草、灵芝、花粉、猴头菇、毛头鬼伞等则能促使机体产生干扰素和肿瘤坏死因子，是有效的细胞因子诱导剂。 给服冬虫夏草后，可见明显抑制肿瘤生长。表明冬虫夏草适合用于肿瘤辅助治疗。毛头鬼伞、金针菇中所含多糖成分也具有抗肿瘤作用。 花粉可增强免疫力、好处多多花粉是种子植物雄配子体的前体。蜂花粉是蜜蜂从花丛中采集的花粉，不但含有丰富并平衡的营养成分，并有抗癌和防衰老的特效。法国农学家Caillas对欧洲养蜂人的患癌情况作过调查，发现千名已故老养蜂人中，仅有一人死于癌症，而千名已故的非养蜂人中，则有一百六十六人死于癌症。美国医生Jarvis经二年调查和核对，发现所调查的养蜂人中没有一人死于癌症，其中一人在养蜂前曾患淋巴腺癌，养蜂以后反倒痊愈了，养蜂人在制备蜂蜜时要进行过滤，之后往往自食滤渣，而残渣中含有大量花粉，产生抗癌效用。许多学者认为蜂花粉在延长寿命、预防癌症方面比蜂蜜好得多。 神奇的中草药中药是指中医师根据传统典籍记载所应用的药物；而草药则是指一般民间经常使用、流传的药物。中草药根基是中医养生学说；其内容为药食同源的“食养”、“食补”、“食治”的滋补、食疗品，以及天然草药外用品和非药物疗法所采用的器具用品；其作用机理为五味之阴养五气之阳并平衡阴阳，或通经活络、调和气血、滋补脏腑、培元固本。它们所体现的是中医最高准则，即“不治已病治未病”；代表医术的最高境界，即用食平病、食疗为先；知其所犯，以食治之；食疗不愈，乃后命药，反映了人类追求“返朴归真”、回归自然的健康趋向。中草药保健品是对传统中医药治疗各种疾病的辅助和补充，也是当今重新被世人认识的自我保健的自然疗法的重要内容。当生理功能出现故障或趋向衰退、而现代医学手段难以确诊其病理变化，如不及早调理便要发展成器质性疾患，甚至病入膏盲或走向衰亡时，按照中医辨证施治的方法，采取适宜的内服外用保健品，就能既不损坏机体的完整协调，不伤害体内的阳元正气，又不发生化学药品和放化疗法的毒副作用。许多具有活血化癖、通经理气、强化脏腑、激活自身防卫系统功能的保健品，在解决了人体的主要矛盾之后，其它久治不愈的症状亦焕然而释，这就是中草药保健品的绝妙所在，也是在国外享有“神奇”赞誉的依据食用菌产品，最精华的部分是真菌多糖。真菌多糖是近30年才逐渐被发现的，真菌多糖的分子中除有葡萄糖外，还有其他单糖，单糖间有3:1位和1:6位的连接方式，有螺旋状的三维立体结构，其构形近似DNA，是一种 —型的多糖，由于人体内没有淀粉酶，所以进入人体内的真菌多糖不会被消化、分解。通过吸收，真菌多糖能直接和细胞膜上的受体结合，而发生药理活性。人体内有成千上万中的酶，来消化我们摄入体内的各种食物，通过消化、吸收、使各种食物变成各种营养、热量来供人体使用。而真菌多糖不被消化、分解。而是直接进入血液去和细胞膜上的受体结合，完成修复细胞、恢复脏器功能的工作。真菌多糖类对人体的作用是釜底抽薪、标本兼治、正本清源。正如中科院院士稽汝运教授指出的：真菌多糖是世纪生化发展的方向，是抗生素、蛋白质的更新换代产品。真菌多糖广泛的药理活性，调整机体生理功能、提高机体抗病能力和活力，抗恶劣环境刺激、抗应激力的诸多功效，真菌多糖广泛的药理活性,迟早会被人们广泛接受的。在欧洲召开的一次国际药物研究讨论会上，与会专家表示，到21世纪轰轰烈烈的蛋白质时代势必要让位于真菌多糖时代，真菌多糖必将受到人们的重视。服用客登庸食用菌它含有真菌多糖，具有广泛的药力活性。是慢性患者脱离病痛的折磨。康复的时间，要以这样推算：10年的疾病，要用1年的时间；20年的疾病要用2年的时间；连用2年的时间。在康复期间，要足量服用、按时服用；按要求服用。一般都可以达到理想的效果。曼殊莎华具有探测仪的功效，能及时发现体内病变。曼殊莎华、关心事、解释和冬宠，可让脑瘫患者重新站起来。曼殊莎华、解释、绿腰和冬宠，可让糖尿病患者完好如初。曼殊莎华、绿腰和春耕，可解决男性及生殖的问题。曼殊莎华、绿腰和蓬门开，可解决妇科及女子不孕的问题。曼殊莎华、关心事、解释可帮助心血管患者康复。曼殊莎华、关心事、解释、骱頠可帮助神经系统的患者康复。曼殊莎华、关心事、解释可帮助肝脏顽疾的患者康复。曼殊莎华、关心事、骱頠、绿腰，可帮助骨骼顽疾的患者康复曼殊莎华、关心事、御胃可帮助肠胃顽疾的患者康复。曼殊莎华、相映红、解释可帮助皮肤顽疾的患者康复，另外加上曼殊莎华的外用。曼殊莎华、关心事、绿腰可帮助泌尿顽疾的患者康复。你有什么健康上难办的事来找曼殊莎
肝细胞癌是最常见的肝癌类型。作为一种恶性癌症，肝癌的生存数据一直不容乐观——据统计，肝癌患者的5年生存率只有，不足五分之一。因此，肝癌患者急需新的治疗方案，延长他们的生命。中国学者邓安然报告：在不可切除的肝细胞癌患者中，一线使用乐伐替尼相较索拉非尼在无进展生存期(PFS)、至疾病进展时间(TTP)和客观缓解率(ORR)方面均取得了临床意义上的改善，且安全性一致。基于该研究，乐伐替尼治疗不可切除肝细胞癌患者具有潜在优势，乐伐替尼将是晚期肝细胞癌患者一线治疗的新选择。Lenvatinib(仑伐替尼)是一种口服多激酶抑制剂药物，可选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性，另外还能抑制其他促血管生成和致癌通路相关的RTK，包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体，血小板衍生生长因子(PDGF)受体等。2018年2月国际权威医学期刊《柳叶刀》(Lancet)主刊发表了一项重磅III期临床研究——REFLECT研究，公布了在全球20个国家的154所研究中心进行的仑伐替尼临床研究结果。第三方独立评审委员会影像学评估数据显示，对比索拉非尼，仑伐替尼治疗可使肝癌至疾病进展的时间由个月延长至个月，使肝癌病灶缩小或消失的概率由提高到，使疾病控制率由提高到。索拉非尼是目前唯一批准的治疗不可切除肝细胞癌的药物，因此这类患者仍需新的药物选择。乐伐替尼可抑制血管内皮生长因子受体1~3、成纤维细胞生长因子受体1~4、血小板源性生长因子受体α、KIT和RET，在一项入组不可切除的肝细胞癌的Ⅱ期研究中显示出活性。这是一项随机、开放标签的非劣效性Ⅲ期临床研究，共纳入954例不可手术切除的肝细胞癌患者(≥1个可测量病灶，巴塞罗纳肝癌分期系统评估为B/C期，Child-Pugh分级为A级，ECOG PS≤1,均未接受过系统治疗)，将患者随机分配为乐伐替尼组(478例;体重≥60 kg者给予12 mg，qd;体重<60kg者给予8 mg，qd)和索拉非尼组(476例;400 mg，bid)。主要研究终点为总生存期(OS)，次要研究终点为改良的RECIST评估的PFS、TTP和ORR。该研究达到预期结果，乐伐替尼组和索拉非尼组患者的中位OS分别为个月(95%CI 个月)和个月(95%CI 个月)，OS延长个月(HR=，95%CI )，提示乐伐替尼有延长肝细胞癌患者OS的趋势。次要终点方面：乐伐替尼组和索拉非尼组患者的中位PFS分别为个月(95%CI 个月)和个月(95%CI 个月)，乐伐替尼组PFS显著延长个月(HR=，95%CI ;P<);ORR结果更加惊人，乐伐替尼组为，索拉非尼组为(P<)。乐伐替尼组和索拉非尼组患者的TTP分别为个月和个月(HR=，95%CI ;P<)。乐伐替尼组与索拉非尼组的需紧急处置的不良事件相似。乐伐替尼组最常见的为高血压(42%)，腹泻(39%)，食欲减退(34%)，体重下降(31%)以及乏力(30%)。乐伐替尼组与索拉非尼组的中位治疗持续时间分别为个月和个月。由于不良事件而中断治疗的患者在两组中分别占13%和9%。两组中分别有33%和39%的患者接受了二线治疗。
生物方向太多了，题目都是不一样的，我们做毒理的论文简单点的就是做几种药物急毒性，或者慢性毒性。