吴高松医生部分学术论文1. Gaosong Wu, Tufano RP. Reoperative central compartment dissection for patients with recurrent/persistent papillary thyroid cancer: efficacy, safety,and the association of the BRAF mutation[J]．(7):. Gaosong Wu, Bishop JA. Histological patterns of locoregionalrecurrence in Hürthle cell carcinomaof the thyroid gland[J]．Thyroid. 2012,22(7):. Gaosong Wu, Koch WM. Prospective randomized trial of highversus low negative pressure suctionin management of chyle fistula after neck dissection for metastatic thyroid carcinoma[J].Head & Neck. 2012,34(12):. Gaosong Wu, Tufano RP. Determining the extent of lateral neck dissection necessary to establishregional disease control and avoid reoperation after previous total thyroidectomy and radioactiveiodine for papillary thyroid cancer[J].Head & Neck. 2012,34(10): Wu, Tufano RP. Profile of patients with completion thyroidectomy and assessment of theirsuitability for outpatient surgery[J].Otolaryngology Head Neck Surgery. 2011,145(5):、吴高松，马小鹏等．甲状旁腺原位保护技术在甲状腺全切术中的应用[J]．中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2010,45（2）7. Gaosong Wu, Shengquan of protecting parathyroid in situ in the operation of totalthyroidectomy[J].Chinese Journal of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery. 2010,45(2):、吴高松，马小鹏等．趋化因子SDF-1a生物半衰期预测乳腺癌术后复发及转移[J]．中华普通外科杂志，2010,25（11）9. Gaosong Wu, Shengquan Zou. Conservative therapy in the treatment of cervical chylous leakage[J].Chinese Journal of Otorhinolaryngology Head and Neck (5):、吴高松，马小鹏等．甲状腺全切除术的技术改进[J]．华中科技大学学报（医学版），2009,38（6）：829- 83111、吴高松，涂顺桂等．腔镜辅助甲状腺切除术112例治疗体会[J]．临床外科杂志，2009,17（5）12、吴高松，易继林，邹声泉．胆胰结合部外科进展[J]．临床外科杂志，2007,15（8） Wu,Shengquan Zou. Celecoxib inhibits proliferation and induces apoptosis viacyclooxygenase-2 pathway in human pancreatic carcinoma cells[J]．Journal of HuazhongUniversity of Science and Technology(Medical Science). 2005,25(1):、吴高松，刘正人，邹声泉，裘法祖．Oddi括约肌成形术后胆汁对胆管癌细胞生长的影响[J]．中华外科杂志，2004,42（1） Wu,Shengquan Zou,Xiaoyong Wu,Fazu Of Cyclooxygenase-2 AntisenseVector On Proliferation Of Human Cholangiocarcinoma Cells[J]．Chinese Medical Sciences Journal,2004,19(2)16、吴高松，刘正人，邹声泉，裘法祖．良性疾病胆肠吻合返流液促癌活性的探讨[J]．中华实验外科杂志，2003,20（12）：1085-108617、吴高松，刘正人，邹声泉，裘法祖．胆管结石患者胆汁对人胆管癌细胞增殖的影响[J]．中国普通外科杂志，2003,18（10） Wu ,Shengquan Zou. Celecoxib inhibits proliferation and induces apoptosis viaprostaglandin E2 pathway in human cholangiocarcinoma cell lines[J].World Journal ofGastroenterology. 2003,9(6):、吴高松，武小勇，邹声泉，裘法祖．环氧合酶—2反义核酸对人胆管癌细胞增生的影响[J]．世界华人消化杂志，2003,11（6）
先后在中华、中国等CN刊号杂志上发表《胰胆管合流异常与胰腺炎的发病关系》、《性激素受体在胆囊癌中的表达研究》等50多篇论著,参加编写专著2部。
1、改良式无血肝切除术实验及临床应用研究——《山东医药》1995年第6期2、Ⅲ期胃癌腹腔内游离癌细胞的临床意义——《当代外科》1997年第8期3、胆囊部分切除术的临床应用——《潍坊医学院学报》1994年第2期4、改良式无血肝切除术犬肝肾功能的变化《潍坊医学院学报》1994年第2期5、肝胆管结石合并肝胆管癌——《中国肿瘤临床与康复》2002年第5期6、续贯使用咪唑安定和异丙酚对术后长期机械通气病人镇静效果的临床研究《潍坊医学院学报》2003年第6期7、颈部牵引对甲状腺切除术入路的影响观察《潍坊医学院学报》2004年第5期
都差不多。胆管癌(共4位医生)好评医生:刘付宝(100%好评）赵义军(100%好评)许业传(80%好评)耿小平(100%好评）
在一起就？在一起就好了！
自从首例在腹腔镜下施行胆囊切除术之后,胆道外科技术经历了革命性的改变。当前,已经有越来越多的传统外科手术方法被腹腔镜外科所取代。然而,腹腔镜胆囊切除术并非平安无事。当前,由于影像学技术的发展,例如对肝内、外胆道的虚拟现实、三维重建等,可以有助于对复杂胆道外科问题如肝内胆管结石和其他肝内病变的手术前评估和手术设计。约占原发性肝癌5%～10%的肝内胆管癌由于其与肝细胞癌有不同的病理-生物学特点,故在治疗措施选择上应得到特殊的关注,一般应该施行广泛的肝切除手术而不是局部切除或消融。关于肝门部胆管癌的治疗,扩大的肝切除术可以改进早期的、无淋巴结转移病变治疗结果。当前,在微创外科时代,许多传统的外科手术将在微创外科理念下重新受到检验。
答科兴董事长逝世原因？科兴董事长逝世原因是意外死亡。
发表相关论文 36篇重要的第一作者论文有： ERCP中采用气囊导管造影确诊肝内胆管结石的实用价值(1)：中华消化内镜杂志1999；15（6）：327胆管癌栓的非手术治疗(1)：中华消化内镜杂志2000；17（5）：301-302ERCP联合胰管内超声小探头胰管镜诊断胰腺疾病3例报告 (1)：2000上海市消化病学会胰腺疾病新进展专题学术研讨会论文汇编；66-68164例肝细胞癌合并阻塞性黄疸的ERCP表现（1）：中华消化杂志，2002；22（1）：60-61胆道恶性梗阻的内镜介入治疗(1)：肝胆外科杂志，2002；10（4）244-246、胆胰管多点位引流的临床体会(1)：外科理论与实践，2002；7（5）：362-365原发性肝癌切除术后肝内胆漏的内镜治疗(1)：外科理论与实践，2003；8（3）：255-257HCC合并阻塞性黄疸ERCP164例(1)：世界华人消化杂志2003;11(11):1686-1689晚期肝外胆管癌的化疗(2)：中华中西医杂志2004;4(14)、吉西他滨联合氟脲嘧啶治疗进展期肝外胆管癌(2)：中国癌症杂志 2004;14(3):282-283G蛋白基因在胆管癌中的表达(2)：中华肿瘤杂志2006;28(10):771-772EST术后止血夹子预防性止血的回顾性研究(1)：中华消化内镜杂志2006;23(3):183-185改良内镜下乳头气囊扩张术应用的可行性研究(1)：中华消化内镜杂志2006;23(6):401-403经内镜胆道金属支架引流术治疗恶性胆道梗阻的价值—附786例报告(1)：中国消化内镜杂志 2007;1(1):20-22胆道恶性梗阻的内镜介入治疗技巧(1)：中国消化内镜杂志2007;1(1):50-53经内镜胆道金属支架引流术治疗恶性胆道梗阻的价值(1)：实用肿瘤杂志 2007,22(2):119-121经内镜胆道金属支架引流术治疗恶性胆道梗阻的价值(1)：实用肿瘤杂志 2007;22(2):119-121肝移植术后胆道并发症内镜分型及治疗预后评估(1)：中华消化内镜杂志2007；24（5）：321-325肝移植术后胆道吻合口狭窄内镜处理策略(1)：中华消化内镜杂志
胆管癌是发生在肝外胆管，即左右肝管至胆总管下段的恶性肿瘤。本病的病因仍不明确，多发生于50~70岁，男性略多于女性，胆管癌患者大多数会出现黄疸，通常为无痛性、进行性加重的黄疸，二便异常，大便灰白呈白陶土样，尿液颜色加深如浓茶样，胆管中下段癌可出现胆囊肿大。
根据《2018中国癌症报告》统计，我国消化道肿瘤占全部癌症发病率的％，其中胆管癌在消化道肿瘤中的发病占比约3％， 每年胆管癌的发病人数约4万人 ，胆管癌也是目前消化系统肿瘤研究领域的热点和难点。
一、典型症状
见于90%~98%的患者，呈进行性加深的黄疸，可伴皮肤瘙痒、尿色深染、陶土样粪便，部分患者可以触及增大的肝。
仅45%的患者出现上腹痛，可伴有腹部包块和发热。
胆管感染见于36%的患者，可出现典型的腹痛、寒战、高热和黄疸的胆管炎的表现。
中下段胆管癌患者可触及增大胆囊。
患者可出现体重下降、乏力、厌食、贫血等表现
二、胆管癌预防 1、保持愉快的心理状态 。养成良好的饮食习惯，禁食辛辣，少食厚腻食品，不要饮烈性酒。 2、对于40岁以上的人 。特别是妇女，要定期进行B超检查，发现有胆囊炎、胆结石或息肉等，更应追踪检查，发现病情有变化应及早进行治疗。保健：1.化疗前后保持口腔清洁，坚持常规有效的漱口方式，可选用漱口液漱口，早晚刷牙，餐后用冷开水，用力漱口3 5次，每次20秒以上;清洁口腔后可在溃疡面涂用口感凉爽舒适的药物，如：珍珠粉、碘甘油涂剂等。 3、多喝水 。每天饮水1500 2000毫升,大量尿液可促使化疗药物的代谢产物从肾脏排出。
4、进行化疗的患者。 应尽量避免佩戴口腔器具，及时治疗牙龈炎、龋齿等口腔疾病，戒烟、戒酒。 5、口腔黏膜炎的饮食。 进食大量的蔬菜、富含维生素的水果等；补充高营养流质或半流质，如莲子羹、雪耳羹、牛奶、豆浆、鲫鱼汤;适量口服维生素C、维生素E、B等;避免吃过热、过酸、油炸及刺激性食物。 6、如口腔溃疡面继续扩大加深，还需到医院就诊。
吴高松医生部分学术论文1. Gaosong Wu, Tufano RP. Reoperative central compartment dissection for patients with recurrent/persistent papillary thyroid cancer: efficacy, safety,and the association of the BRAF mutation[J]．(7):. Gaosong Wu, Bishop JA. Histological patterns of locoregionalrecurrence in Hürthle cell carcinomaof the thyroid gland[J]．Thyroid. 2012,22(7):. Gaosong Wu, Koch WM. Prospective randomized trial of highversus low negative pressure suctionin management of chyle fistula after neck dissection for metastatic thyroid carcinoma[J].Head & Neck. 2012,34(12):. Gaosong Wu, Tufano RP. Determining the extent of lateral neck dissection necessary to establishregional disease control and avoid reoperation after previous total thyroidectomy and radioactiveiodine for papillary thyroid cancer[J].Head & Neck. 2012,34(10): Wu, Tufano RP. Profile of patients with completion thyroidectomy and assessment of theirsuitability for outpatient surgery[J].Otolaryngology Head Neck Surgery. 2011,145(5):、吴高松，马小鹏等．甲状旁腺原位保护技术在甲状腺全切术中的应用[J]．中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2010,45（2）7. Gaosong Wu, Shengquan of protecting parathyroid in situ in the operation of totalthyroidectomy[J].Chinese Journal of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery. 2010,45(2):、吴高松，马小鹏等．趋化因子SDF-1a生物半衰期预测乳腺癌术后复发及转移[J]．中华普通外科杂志，2010,25（11）9. Gaosong Wu, Shengquan Zou. Conservative therapy in the treatment of cervical chylous leakage[J].Chinese Journal of Otorhinolaryngology Head and Neck (5):、吴高松，马小鹏等．甲状腺全切除术的技术改进[J]．华中科技大学学报（医学版），2009,38（6）：829- 83111、吴高松，涂顺桂等．腔镜辅助甲状腺切除术112例治疗体会[J]．临床外科杂志，2009,17（5）12、吴高松，易继林，邹声泉．胆胰结合部外科进展[J]．临床外科杂志，2007,15（8） Wu,Shengquan Zou. Celecoxib inhibits proliferation and induces apoptosis viacyclooxygenase-2 pathway in human pancreatic carcinoma cells[J]．Journal of HuazhongUniversity of Science and Technology(Medical Science). 2005,25(1):、吴高松，刘正人，邹声泉，裘法祖．Oddi括约肌成形术后胆汁对胆管癌细胞生长的影响[J]．中华外科杂志，2004,42（1） Wu,Shengquan Zou,Xiaoyong Wu,Fazu Of Cyclooxygenase-2 AntisenseVector On Proliferation Of Human Cholangiocarcinoma Cells[J]．Chinese Medical Sciences Journal,2004,19(2)16、吴高松，刘正人，邹声泉，裘法祖．良性疾病胆肠吻合返流液促癌活性的探讨[J]．中华实验外科杂志，2003,20（12）：1085-108617、吴高松，刘正人，邹声泉，裘法祖．胆管结石患者胆汁对人胆管癌细胞增殖的影响[J]．中国普通外科杂志，2003,18（10） Wu ,Shengquan Zou. Celecoxib inhibits proliferation and induces apoptosis viaprostaglandin E2 pathway in human cholangiocarcinoma cell lines[J].World Journal ofGastroenterology. 2003,9(6):、吴高松，武小勇，邹声泉，裘法祖．环氧合酶—2反义核酸对人胆管癌细胞增生的影响[J]．世界华人消化杂志，2003,11（6）
摘要： 肿瘤是目前威胁人类健康的重要因素。靶向肿瘤的新药与肿瘤免疫新疗法的研发如火如荼，这些研究为攻克肿瘤带来了全新的希望。但受限于患者作为研究对象的不可操控性，而实验动物与人差异巨大，目前从基础到临床的转化效率极低，肿瘤类器官的兴起为转化医学提供了全新的技术平台。从最初单个肿瘤样本类器官的成功构建，到现在建立了大规模的肿瘤类器官库，肿瘤类器官研究已经成为肿瘤基础和临床研究中的重要工具，尤其在结合基因修饰技术的基础上，对揭示肿瘤发生发展的机制、快速评估肿瘤药物与免疫细胞的治疗效果意义重大。 关键词： 肿瘤；类器官；基因修饰；新药研发；免疫疗法；临床转化 抗生素和疫苗发现以前，传染性疾病曾肆虐全球，是人类健康的头号杀手。而现今，非传染性疾病已成为健康问题的主要影响因素，其中，肿瘤更是首要致死原因。最新统计学数据预测，2018年将有超过1800万新增肿瘤病例，960万肿瘤死亡病例[1]，肿瘤所造成的巨大经济、社会负担毋庸置疑。 人类与肿瘤的斗争历史源远流长。从希波克拉底时代开始，就有对肿瘤的描述性研究，包括其生长形态、表面溃烂的形成与否等等，肿瘤（carcinoma/carcinos）在希腊语是螃蟹（crab）的意思，由此，罗马医生将carcinoma/carcinos翻译为cancer，成为癌症的最初定义。近年来，随着理论和技术的飞速发展，包括“肿瘤是不可愈合的创口”、“种子与土壤学说”、“肿瘤免疫互作四部曲”、“肿瘤放射化学药物疗法”、“肿瘤免疫治疗”等，我们对肿瘤的认识日渐深入，部分肿瘤甚至已经有了完全治愈的方法。但目前对绝大多数肿瘤，我们一方面没有有效的预防和监测手段，另一方面可以选择的治疗策略极其有限。因此，对肿瘤的研究一直是生物医药领域的核心热点。有意思的是，每年肿瘤相关研究的学术论文发表量数以万计，绝大多数肿瘤在实验室已经得到了成百上千次治愈，但能真正转化到临床应用的治疗方案却极少。美国食品与药品监管局统计发现，临床前研究具有治疗作用的新药进入临床试验后，85%在早期就被证明没有效果，而那些成功通过三期临床试验的药物，只有一半能被FDA批准进入临床应用[2]。目前肿瘤新药研究的主要工具是体外培养的肿瘤细胞和啮齿类动物（主要是小鼠）上建立的肿瘤模型，但越来越多的证据表明，小鼠与人在疾病过程中的变化及其对药物的反应性存在一定的差异[3]。此外，小鼠模型通常只能模拟人类疾病的一个阶段，无法从病因、时间和进展速度等方面再现人肿瘤发生发展的全过程，在此基础上开发的肿瘤治疗方案，并不能预测其临床应用的有效性。更重要的是，实验小鼠基因背景、生长环境、致病因素和用药处理均非常单一，自然无法应对临床多种多样肿瘤病人的复杂情况。 动物模型的局限性促使人们转向直接研究肿瘤病人标本，常用的人源肿瘤模型包括人来源肿瘤细胞系培养和免疫缺陷动物人源肿瘤组织异种移植。肿瘤细胞培养的确提供了研究特定患者肿瘤细胞特性及其对药物敏感性的机会，但并非所有肿瘤均能成功体外扩增，另外，体外单一肿瘤细胞培养使其丧失了与肿瘤微环境中其他组分的相互作用，而肿瘤微环境对肿瘤的发生发展以及对药物的反应性决定至关重要。同样，人源肿瘤组织异种移植至免疫缺陷小鼠中也存在类似的问题，一方面移植成功率较低，另一方面免疫缺陷小鼠形成的肿瘤微环境与患者体内环境相差较大，可能导致肿瘤组织发生小鼠样进化[4]。 1 类器官在肿瘤研究中的发展 近年来，组织器官3D培养技术发展迅猛。2009年，Hans Clevers实验室将单个LGR5+小肠干细胞种植于含有R-spondin1、EGF、BMP抑制剂等干细胞维持因子的基质胶中，发现干细胞增殖分化，形成了具有增殖隐窝和高分化绒毛的类小肠结构[5]。随后，该实验室在小鼠小肠干细胞成类器官技术的基础上，进一步加入Wnt3A nicotinamide、Alk抑制剂及p38抑制剂，实现了人结直肠肿瘤类器官培养[6]。同年，Eduard Batlle实验室分离出人大肠EPHB2高表达干细胞，并在体外3D培养中使单个细胞分化成为具有维持长期自我更新和多向分化潜能的大肠隐窝结构[7]。随后，包括前列腺[8, 9]、味蕾[10]、食管[11]、输卵管[12]、肝脏[13]、胰腺[14]、胃[15]、唾液腺[16]和乳腺[17]等在内的多个器官均成功在体外获得正常组织或肿瘤的类器官（图一）。由此可见，利用目前对肿瘤细胞和肿瘤微环境相互作用机制的认识，从肿瘤病人样本出发，通过加入多种细胞因子或小分子抑制剂，构建出患者特异性的肿瘤类器官，用于新药筛选和药物敏感性研究是可行的。 相比于传统2D培养和肿瘤组织异种移植，肿瘤类器官一方面构建成功率明显增高，且可长期低成本快速培养，便于基因修饰和大规模药物筛选等；另一方面，3D培养保留了肿瘤的组织特性，在研究过程中不会丢失肿瘤微环境的影响作用，为肿瘤药物研发提供更真实的环境。目前已经成功构建出包括结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌等在内多种组织的肿瘤类器官。常用的肿瘤类器官构建技术有两类，一种是通过诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）分化而来，另一种是直接来源于肿瘤组织。iPSCs来源的肿瘤类器官构建成功与否很大程度上依赖于肿瘤类型，操作更复杂，由此导致构建效率较低。此外，依靠iPSCs分化获得的肿瘤类器官也会丢失肿瘤微环境的复杂性。因此，直接通过肿瘤组织培养或干细胞分化，辅以细胞因子、肿瘤基质等补充，是肿瘤类器官研究的发展趋势。 肿瘤类器官对源肿瘤组织异质性的保存是类器官研究的核心基础。研究发现，肿瘤组织体外类器官培养可以获得大量不同特性的肿瘤类器官，单个类器官分析结果也表明同一肿瘤来源的类器官的异质性[18]。与此同时，组织化学分析发现肿瘤类器官内部即存在与源肿瘤相似的组织结构，通过原位DNA分析进一步证实类器官中同样存在源肿瘤相同的基因突变位点[18]。由此可见，肿瘤类器官在基因、转录、代谢、细胞和组织学上均较高水平地重现了其来源肿瘤的多样性和复杂性。更重要的是，体外培养过程对肿瘤类器官不会呈现明显均一化[19, 20]。但也有研究利用荧光标记不同突变体实验发现，大肠癌肿瘤类器官体外培养30-40天后，类器官会被某一种荧光标记的细胞主导，意味着培养过程中的确出现了特定突变体细胞优势生存的现象[21]。但这一现象并非体外类器官培养所独有，在体肿瘤中各类突变体也非均匀分布。由此说明肿瘤类器官确实在很大程度上模拟了在体肿瘤的各方面特性，是目前肿瘤基础研究和临床应用之间相互转换跨越的桥梁。 2 类器官在肿瘤发生发展机制研究中的应用 肿瘤的发生初始于细胞基因突变的累积，大量临床数据和实验室结果都显示正常个体内即存在大量的突变，且这些突变与年龄、生存环境、生活方式等均有一定的相关性，但并非所有的突变都会诱发肿瘤，不同组织对突变的耐受程度也不同。虽然已经有许多细胞和动物实验阐明从突变到肿瘤生成的关键因素和决定机制，由于无法监测和干预人体内肿瘤发展最初期的过程，目前对人体内肿瘤发生发展的认识还非常粗浅。类器官培养技术的兴起，为研究人体正常组织向肿瘤组织转变的过程提供了可能。 统计预测发现高达五分之一的肿瘤与感染相关[22]，虽然从感染到肿瘤的发展过程已有研究加以证明，但具体发生机制，尤其在人体内是如何进展的尚不明确。将病原体与健康组织类器官共培养，观察在感染情况下健康组织的突变起始和累积过程，评估感染作为肿瘤危险因子的相关性。如胃类器官可作为研究幽门螺旋杆菌在胃癌发生中作用机制的载体，精细观察幽门螺旋杆菌在胃上皮细胞的定植和克隆，及其对胃上皮细胞在基因、转录和蛋白水平的影响。结果显示在幽门螺杆菌注入能引起胃类器官发生强烈的炎症反应[23]，而慢性炎症与肿瘤发生有着密不可分的联系。此外，沙门氏杆菌与胆囊癌、人乳头状瘤病毒与宫颈癌、乙型肝炎病毒与肝癌等等，均可利用相应组织的类器官，研究病原体与宿主细胞之间的相互作用及致瘤机制。由于感染诱发肿瘤往往是一个长期慢性的过程，且伴随炎症的发生，因此，一方面类器官的长期稳定培养是前期基础，另一方面，在上皮细胞构建的类器官基础上，引入免疫系统和组织基质也是类器官应用的重要需求。 除了感染，肿瘤危险因素还包括年龄、家族史、物理化学诱变因素等，而这些因素诱导的突变累积是一个长期存在的过程。通过分析比较不同年龄供体来源、不同组织类器官中的突变体发现，体内的确以平均每年新增40个突变位点的速度在累积，且不同组织间突变模式相差较大，这可能是由于不同组织中细胞更新增殖水平相差较大，而细胞快速增殖过程中DNA复制为基因突变创造了先决条件[24]。值得注意的是，同一组织不同个体间突变频率和范围差异均较小，在一定程度上解释了肿瘤发生与年龄的相关性[24]。但不同个体间肿瘤发生的类型、进展速度等各不相同，因此，突变频率和突变模式并非决定肿瘤发生发展的唯一因素，而在肿瘤已经发生之后，突变累积和筛选已经完成，无法追踪到最初始的突变特性。在类器官培养健康组织的基础上，利用各种诱变因子诱导健康组织向肿瘤转化，将极大地加速对肿瘤发生过程的研究。 不管是感染、物理化学诱变剂或是年龄增长导致肿瘤发生，最终都是由于基因突变发生和累加导致正常细胞癌变。因此，结合类器官培养和基因修饰技术可以快速建立肿瘤体外模型，研究肿瘤的发生发展过程。Drost实验室第一次在正常大肠类器官中通过CRISPR技术引入常见的大肠癌突变基因，如APC、TP53、KRAS和SMAD4，研究不同突变体在初始阶段对肿瘤发生的影响[25]。结果显示，突变后的肠类器官生长不依赖于肠干细胞生长维持因子EGF、WNT、R-spondin 1和noggin等，与此同时，他们还发现APC和TP53的突变是导致染色体不稳定和形成多倍体的关键因素[25]。将基因修饰后的肿瘤类器官皮下移植至免疫缺陷小鼠可以存活，但不会发生转移。而如果将上述诱导的肠癌类器官移植在小鼠盲肠，肿瘤会向肝脏和肺部转移[26, 27]。这一现象说明肿瘤转移需要特定组织微环境的支持，也提示虽然肠癌类器官的生长不依赖于肠干细胞维持因子，这些因子在肿瘤转移过程中必不可少。 肿瘤类器官以其特性模拟人肿瘤组织、可大规模长期稳定培养、容易基因修饰、处理因素可控和表型观察便捷的特性，成为肿瘤基础研究中替代人而又超越实验动物的有力工具。此外，肿瘤类器官作为体外培养体系，非常利于结合最新技术如基因修饰、单细胞分析、高分辨率电子/光学影像等联合应用，将突破肿瘤研究完全依赖于动物实验的时间、技术瓶颈。 3 类器官在肿瘤治疗策略研究的应用 肿瘤治疗是目前生物医学领域最大、最急迫的难题之一。一方面实验室研究越来越多，另一方面新药临床转化效率却依然低下。类器官培养为肿瘤药物快速有效研发提供了新的技术平台。有研究认为肿瘤类器官敏感的药物超过80%的可能性对应的肿瘤患者对该药也敏感，而在肿瘤类器官上无治疗效果的化疗药物对该肿瘤患者也无效。 随着类器官培养技术的迅速发展，越来越多的实验室和医院开始有意识地采集肿瘤类器官及其对应的健康组织类器官，并运用合适的冻存传代方法进行大规模保存，形成类器官库。根据患者信息、组织来源、基因表型等多个方面对类器官进行归类，使之成为公共的肿瘤研究资源，用于评测抗肿瘤药物的肿瘤杀伤效果和正常组织毒副作用。最早于2011年Masahiro Inoue实验室尝试大规模采集肿瘤组织体外成球培养保存[28]，但这一培养方法无法实现正常组织的长期保存。2015年，Hans Clevers团队第一次成功构建了20个结直肠癌患者来源的肿瘤与对应正常组织类器官库[18]。利用这些类器官样本，他们发现只有WNT 拮抗剂泛素连接酶RNF43突变的肿瘤类器官表现出对WNT分泌抑制剂的敏感性[18]。同时，结合类器官的突变表型和药物筛选，他们一方面验证了已知的突变体与特定药物的相关性，另一方面还发现了多个对肿瘤具有杀伤作用的化学药物。此外，由于正常组织类器官对照的存在，在验证药物肿瘤杀伤作用的同时，也能评估其对正常组织的毒副作用，最终选择出肿瘤杀伤强、毒副作用小的化疗药物用于临床。更重要的是，这一类器官库除了用于药物筛选，还被其他项目利用，从基因组和蛋白组学对不同个体肿瘤类器官与正常组织类器官进行对比分析[29]，实现对患者肿瘤状态的精准评估，为肿瘤的个性化治疗提供参考信息。目前已有包括结直肠癌、胰腺导管腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌等在内的多个组织肿瘤类器官库，尤其是结直肠癌与乳腺癌，类器官库中患者数目已达到上百个，为肿瘤新药大规模筛选和临床前研究奠定了基础。 借助于肿瘤类器官与对应健康组织类器官库的建立，同时基于肿瘤类器官对药物肿瘤杀伤效果预测的准确性，可以在制定肿瘤患者治疗策略前，一方面通过检测肿瘤类器官的突变体类型，确定可能起作用的候选药；另一方面利用肿瘤类器官对药物进行筛选，获得在类器官上对肿瘤有杀伤作用而对健康组织毒副作用较小的药物，应用于临床，真正实现肿瘤的个体化治疗。这一策略不仅适用于化疗药物的选择，更有利于免疫疗法的有效性评估。与化疗药物的普遍性杀伤不同，免疫疗法具有较高的特异性，更需要直接来源于患者的样本进行临床前检测。利用肿瘤类器官与免疫细胞共培养，可以快速有效地检测免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。研究发现特定T细胞亚群与乳腺癌肿瘤类器官共培养后，可以显著性杀伤三阴性乳腺癌细胞[30]。最近，Emile E. Voest实验室利用外周血单个核细胞与肺癌或结直肠癌肿瘤类器官共培养诱导出一群肿瘤特异性T细胞[31]。进一步研究发现这群肿瘤杀伤性T细胞不会攻击正常组织类器官[31]，说明通过肿瘤类器官中的新抗原表位获得杀伤细胞用于临床肿瘤个体化免疫治疗具有很好的应用潜能。 4 展望 类器官在肿瘤研究中的应用目前尚处于起步阶段，但不管是在基础研究还是临床转化，均获得了很好的研究成果。相对于肿瘤细胞系培养和小鼠异种移植，类器官具有培养成功率高、能快速获得大规模资源库、同时可以采集对应的正常组织对照、最接近患者真实信息等多个优势，但目前类器官培养也存在许多问题亟待解决。首先虽然类器官本身去除了异种移植鼠源进化的问题，但目前3D培养用的基质胶来源于小鼠，且一些类器官培养还需要加小牛血清等动物源物质，可能对细胞性质与药物筛选过程中的反应性有未知的影响。因此，无血清培养基、非动物来源基质胶等是目前类器官研究的重点之一。此外，利用成体干细胞培养获得的类器官成分依然比较单一，血管、基质和免疫系统均缺失，也有许多研究关注于类器官中肿瘤微环境的构建。最后，目前仅仅上皮细胞源肿瘤成功构建了类器官，而非上皮细胞类肿瘤如血液细胞肿瘤是否能进行类器官培养尚且未知。虽然类器官培养在肿瘤研究中还存在一定的问题，但这一技术的确搭建了从基础到临床转化的快速通道，为肿瘤新药研究和个体化治疗提供了新的平台。 参考文献 1. Bray,F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 2. Ledford,H., Translational research: 4 ways to fix the clinical trial. Nature, (7366): p. 526-8. 3. Uhl,. and . Warner, Mouse Models as Predictors of Human Responses:Evolutionary Medicine. Curr Pathobiol Rep, 2015. 3(3): p. 219-223. 4. 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胆作为六腑之一
主要功能是
储藏、排泄胆汁和参与消化
而关于“胆”的疾病
除了我们熟知的胆结石
还有更加严重的胆囊癌
知识卡片
什么是胆囊癌？
胆囊癌是起源于胆囊的恶性肿瘤。数据显示， 2015年胆囊癌发病率在我国所有恶性肿瘤中排名第18，死亡率排名第11——与其他肿瘤相比，胆囊癌发病率虽然比较低但死亡率高，总体的5年生存率仅有5%！
对于胆囊癌来说，早诊断、早治疗尤其重要！数据显示，如果及时采取规范治疗，早期胆囊癌的5年生存率可以达到50-80%。
01
我的“胆”为啥会出问题？
胆囊癌病因尚不明确。从目前的研究看，胆囊癌风险因素较多，分为以下三个方面：
环境因素，例如黄曲霉素、赭曲霉素、三氧化二砷、肝吸虫等引起的慢性感染等；
生活方式，例如糖尿病､肥胖､饮用加糖饮料等；
基因变异和相关疾病，包括性别(女性发病是男性的3倍)、年龄因素，以及胆囊结石､原发性硬化性胆管炎、慢性胆囊炎、陶瓷样胆囊（钙化胆囊）、胆囊息肉､胰胆管汇合异常、克罗恩氏病等｡
胆囊结石与胆囊癌的关系最为密切
约有70-90%的胆囊癌患者有胆囊结石病史，但是并不是所有的胆囊结石的病人都会患有胆囊癌，只有的胆囊结石的病人最终会患上胆囊癌。胆囊结石直径大于3cm的结石患者患胆囊癌的风险是直径小于1cm结石患者的9-10倍。
除胆囊结石外还有胆囊息肉，有恶变倾向的胆囊息肉有以下特征：胆囊息肉>10mm、胆囊息肉<10mm合并胆囊结石或胆囊息肉增长迅速>3mm／6月。若临床上发现这些疾病，可根据患者情况选择治疗方式，注意定期复查，若发生恶变可及时发现。
除相关疾病外，生活方式与胆囊癌也密切相关，如超重、肥胖、高糖饮食均与胆囊癌有关，在日常生活中要注意合理膳食、控制体重， 健康 的生活方式可以减少自身患胆囊癌的风险。
02
怎么知道我的“胆”出问题了？
胆囊癌的临床表现无特异性。
大多数早期胆囊癌（50-70%）是在良性胆囊疾病术中、术后行病理检查时发现，部分患者有明显症状，比如上腹痛、消瘦、黄疸及腹部包块等多数为晚期表现，预后较差。
03
得了胆囊癌怎么办？
目前为止，手术是效果最确切的治疗方式。根据肿瘤的不同分期行不同的手术切除，对于出现梗阻性黄疸，手术切除范围较大的病人，术前需要减黄、增加剩余肝体积的治疗，以避免术后肝衰竭。除手术治疗外，肿瘤是一种全身性疾病，应根据患者情况制定个体化治疗、综合治疗方案，包括支持治疗、放疗、化疗、靶向、免疫治疗等。
04
手术切除胆囊，没“胆儿”了怎么办？
胆囊是囊性器官，呈梨形，胆囊的主要作用是将肝脏生成的胆汁进行浓缩、储存以及排出，参与食物的消化过程。胆囊切除术后肝脏产生的胆汁直接进入肠道，并不影响患者正常生活，仅有极少数病人术后会出现腹泻的症状。
05
术后要忌口吗？发物能吃吗？
为满足患者的营养需求，术后可少食多餐。特别强调，患者若有糖尿病要注意米汤和果汁会迅速升高血糖，要增加监测次数，避免血糖过高带来的并发症，若出现上述情况后不能自行处理需及时就医。
对于西医而言，没有明确的忌口，一切根据自己的情况选择，如果没有过敏，吃后没有不舒服的食物则不需要忌口。海鲜、牛羊肉、鸡蛋内含有较丰富的蛋白质，适量摄入可增加营养，有利于术后恢复，但强调一定要清淡拒绝油腻。
06
术后多长时间看一次医生？
一般情况下术后每月进行随访，持续6月；此后每3月复查，持续15个月，以后每年进行随访。随访要观察患者一般情况、肝脏功能、肿瘤标志物、影像学改变的情况。每位患者自身情况不同，遵医嘱进行术后随访。
伙计，看看这个行不？
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胸腹水、癌性疼痛一直是临床治疗中的难题。好的治疼痛的方法是肿瘤血管阻断法，阻断肿瘤血管后，随着肿瘤血管的萎缩、破坏，肿瘤患者的胸腹水很快吸收，癌性疼痛也会得到缓解。
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探析急性胆源性胰腺炎的临床治疗论文摘要：目的:探讨56例急性胆源性胰腺炎临床治疗效果。方法:回顾性分析我院近年来收治的56例急性胆源性胰腺炎患者的临床资料。结果:23例轻症AGP患者行非手术治疗后,48h内病情均有所好转,白细胞、血清淀粉酶及尿淀粉酶均有所下降,平均住院2W出院,于出院后4~6个月后行胆囊切除术。结论:急性轻型胆源性胰腺炎早期应以非手术治疗为宜。 关键词：胆源性胰腺炎;胆总管;非手术治疗 急性胆源性胰腺炎(acute gall stone pancreatitis ,AGP)是由于胆总管下段结石阻塞或十二指肠乳头炎平水肿造成胆汁胰液的排出障碍引起,随胆总管结石发病率的增加,AGP的发病也有增加的趋势。现将我院近年来收治的56例急性胆源性胰腺炎患者的临床资料分析总结如下。 1资料与方法 一般资料2006年1月至2009年1月我院共收治56例急性胆源性胰腺炎患者,均符合中华医学会外科学会胰腺学组关于急性胰腺炎诊断标准[1]。其中男31例,女24例,年龄12~83岁,平均年龄54岁,经影像学及手术证实有胆囊结石43例,胆总管囊肿4例,胆总管结石或扩张3例,肝内胆管结石2例,胆囊癌1例,胆道有阻塞性黄疸表现者3例。胰腺炎严重程度诊断标准参照APACHE-Ⅱ评分标准:入院24 h内APACHE-Ⅱ≤8分为轻症AGP,共48例,APACHE-Ⅱ > 8分为重症AGP,共8例。 诊断标准急性胆源性胰腺炎的诊断标准:①有胆道疾病史;②血淀粉酶超过正常3倍以上;③肝功能损害伴黄疸;④影像学检查提示胆囊或胆总管结石合并急性胰腺炎;⑤部分病例经过手术探查证实。胆道梗阻诊断标准:①血清总胆红素持续升高;②影像学或手术中发现胆总管扩张;③胃肠减压管中无胆汁引出。 临床表现本组患者经入院体检:T38℃~℃,均有不同程度的右上腹、中腹偏左有压痛,其中轻度腹膜刺激症25例,巩膜黄染31例。实验室检查×109/L,血清淀粉酶升高,平均约610μ/dL(酶比色法),尿淀粉酶升高,平均920μ/dL(酶比色法)。 方法23例轻症AGP患者行非手术治疗,首先实行禁饮食、胃肠减压;纠正水电解质与酸碱平衡,维持有效循环血量;针对胆道感染及通过血-胰屏障的抗生素及抗厌氧菌药物。改善微循环。应用甲氰咪胍,生长抑素等抑制胰酶合成与分泌。同时,给予足够的营养支持,预防并发症,以防止向重症发展。治疗过程中动态监测血、尿淀粉酶,行B超或CT检查了解胰腺病变情况。其余25例轻症患者和8例重症患者行手术治疗,其中5例行胆囊切除,27例胆囊切除+胆总管切开取石T管引流,1例行胆囊切除+胆总管切开取石T管引流+胰包膜切开引流术。 2结果 23例轻症AGP患者行非手术治疗后,48h内病情均有所好转,白细胞、血清淀粉酶及尿淀粉酶均有所下降,平均住院2W出院,于出院后4~6个月后行胆囊切除术。其余25例轻症患者和8例重症患者行手术治疗,也获得满意疗效,T管引流者于出院后4W造影证实胆道通畅,一次性拔除,无并发症发生。随访1~3年,平均年,无胰腺炎再次发作。 3讨论 急性胆源性胰腺炎是因胆道疾病引起的胰腺炎,是临床上常见的急腹症之一,病情变化快,病死率较高。近年来,其发病率在不断增加,有报道胆源性胰腺炎约占急性胰腺炎病因的60. 8%左右[2]。急性胆源性胰腺炎的治疗既要遵循胰腺炎的现代治疗原则,又要兼顾胆管疾患的处理,否则很难达到治愈的目的,且有较高的复发率。针对部分轻型患者,采取非手术治疗为主的综合性治疗,非手术治疗作为一种基础的治疗手段,我们认为应贯穿于整个病程[3]。关于手术时机的选择,首先,要详细了解急性胆源性胰腺炎发病的病因和时间,动态观察腹痛、腹胀、腹膜刺激征等临床症状和体征的演变,可将血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶的增高及血清胆红素水平的变化,作为选择手术时机的重要依据。术前的基础治疗,不仅能缓解症状,而且也为下一步手术治疗创造条件,术后的基础治疗则可阻止各种炎症反应,避免并发症[4]。大多数轻型胰腺炎经非手术治疗可取得满意效果,部分重型胰腺炎也可治愈。术中根据患者全身情况尽量兼顾彻底解决胆管问题。对于非手术治疗成功者在胰腺疾病稳定好转后1~2个月解决胆管问题,以防复发。本组资料中,23例轻症AGP患者行非手术治疗后,平均住院2W出院,于出院后4~6个月后行胆囊切除术。其余25例轻症患者和8例重症患者行手术治疗,也获得满意疗效,随访1~3年,平均年,无胰腺炎再次发作。�综上所述,急性轻型胆源性胰腺炎早期应以非手术治疗为宜,急性重型胆源性胰腺炎早期亦主张非手术治疗,一旦病情发展需急诊手术。参考文献 [1]中华医学会外科学会胰腺外科学组.重症胰腺炎诊治草案[J].中华肝胆外科杂志,2002,8(2):111-113. [2]赵玉沛.胆源性胰腺炎诊断探讨.文秘杂烩网, 2002,8(2):95-96. [3]李华,李光明.重症胰腺炎的治疗[J].中国普通外科杂志,2003,12(2):88-89. [4]安宏建.急性胆源性胰腺炎89例诊治分析[J].河北医药,2006,28(2)
胆管癌发展到晚期极易发生转移，此时病人难以忍受的就是疼痛，有些患者还会出现便带血，全身水肿，胡言乱语大发脾气，症状明确。胆管癌晚期腹部疼痛严重，伴血小板明显下降，低分化腺癌恶性程度高发展快，建议应用抗癌中药治疗，同时服用一些预防出血的药物，如VK，VC，三七粉，云南抓药。 对于胆管癌腹腔扩散的患者来讲，目前不建议再做创伤性，破坏性大的治疗了。虽然放化疗有一定短期疗效，但远期疗效差易出现耐药，不能长期进行，往往停止后肿瘤有反弹的可能。治疗上应该选择抑癌，克癌，安全无毒，短期见效快，远期疗效确切的药物。 癌症晚期中医效果较好，因为晚期癌症患者因为癌细胞消耗性大体质虚弱，癌细胞大多已经多处转移，西医局部治疗效果不佳，而且患者也不能耐受手术与放化疗，服用中药可以全面调理机体内环境，补气养血，扶正祛邪，有效控制病情，缓解痛苦，延长生命。 手术不是所有的病人都适合，手术也不是万能的。只有没有发生局部或远处转移，瘤体较小才适合手术;如果病灶已经切除，转移灶有单一，身体条件好也可以进行转移灶的手术，如果有两处以上转移灶，原则上不再进行手术。 肝门部胆管癌保肝治疗： 对较长时间、严重黄疸的病人，尤其是可能采用大范围肝、胆、胰切除手术的病人，术前对肝功能的评估及保肝治疗十分重要。 有些病变局部情况尚可切除的，因为肝脏储备状态不够而难以承受，丧失了手术机会。术前准备充分的病人，有的手术复杂、时间长、范围大，仍可以平稳渡过围术期。 术前准备是保证手术实施的安全和减少并发症、降低病死率的前提。有下列情况时表明肝功能不良，不宜合并施行肝手术，尤其禁忌半肝以上的肝或胰切除手术： A.血清总胆红素在256μmol/L 以上； B.人血白蛋白在35g/L 以下； C.凝血酶原活动度低于60%，时间延长大于6s，且注射维生素K 1 周后仍难以纠正。 ④吲哚氰绿廓清试验(indigo cyanogreen test)异常。术前应用CT 测出全肝体积、拟切除肝体积，计算出保留肝的体积，有助于拟行扩大的肝门胆管癌根治性切除的肝功能评估。另外，糖耐量试验、前蛋白(prealbumin)的测定等都有助于对患者肝功能的估计。 术前保肝治疗是必须的，但是如果胆道梗阻不能解除，仅依靠药物保肝治疗效果不佳。 目前常用药物目的是降低转氨酶、补充能量、增加营养。常用高渗葡萄糖、人血白蛋白(白蛋白)、肝用氨基酸输液(支链氨基酸)、葡醛内酯(葡萄糖醛酸内酯)、泛癸利酮(辅酶Q10)、维生素K、大剂量维生素C 等。术前保肝治疗还要注意避免使用对肝脏有损害的药物。 胆管癌是一种难以治愈的恶性肿瘤。对于胆管癌的治疗，根治性手术是目前唯一有效的办法。但是，胆管癌的早期症状不明显、发现困难，一旦发现多数已进入晚期，很难通过手术方法切除，因此，寻找其他非手术方法治疗胆管癌就变得十分必要。目前临床应用的药物对胆管癌敏感性欠佳，而且存在明显毒副作用。 因此，探索更敏感、有效的药物，提高胆管癌药物治疗的疗效就变得十分必要。 本论文以体外培养的人胆管癌QBC939细胞为药物筛选模型，选用叶下珠、珠子草、冬青、白英、长春花、三尖杉六种药用植物提取物、淡水贝类河蚬提取物、天然产物化合物、缩氨基硫脲类化合物及常见化疗药物，应用MTT测定法，从天然和化学合成物质中筛选具有抗胆管癌效应的药物。 结果表明：珠子草和叶下珠的乙酸乙酯和正丁醇提取物、白英的水提物、长春花总碱、河蚬乙酸乙酯提取物、槲皮素、鞣酸、2-氯苯甲醛缩氨基硫脲和2，4-二氯苯甲醛缩氨基硫脲、三苯氧胺等具有体外抗胆管癌细胞增殖的活性。 与胆管癌临床中常用的化疗药物5-氟尿嘧啶和顺铂相比，三苯氧胺表现出了更强的抑制胆管癌细胞的作用。 因此，本研究选择三苯氧胺(TAM)进行下一步的深入研究，探讨三苯氧胺体外抗胆管癌作用的机理。 通过MTT法、细胞形态观察法、流式细胞术、DNA ladder等方法研究表明：TAM呈时间和剂量依赖性抑制胆管癌QBC939细胞的增殖、使细胞形态发生明显变化、使细胞周期阻滞于G_0／G_1期、且显著诱导细胞凋亡；通过Western blot等方法研究表明：TAM对Cyclin D1、ERα、C-Myc蛋白表达的抑制、Caspase-3／Caspase-9信号通路的激活、Bax和p53蛋白表达的上调，是TAM发挥抗胆管癌作用的部分机制。 为了进一步的探讨TAM抗胆管癌作用的分子机制和药物作用靶点，我们首次应用蛋白质组学技术研究了三苯氧胺对人胆管癌QBC939细胞全蛋白表达谱的影响。最终成功鉴定出热休克蛋白、细胞骨架蛋白、膜联蛋白和代谢相关酶等差异表达的蛋白点。 结合这些蛋白的功能，全面系统地分析了三苯氧胺抗胆管癌作用的可能的分子机制。为胆管癌的药物治疗提供了新的线索，为三苯氧胺在临床上应用于胆管癌的治疗提供了基础理论支持，也为三苯氧胺抗胆管癌作用新靶点的阐明提供了新的思路和线索。