阿司匹林合成论文外文文献

阿司匹林哮喘 Gilbert于1911年首次报道阿司匹林可诱发哮喘样发作。1922年Widal等首次描述了阿司匹林不耐受、哮喘与鼻息肉之间的关系，上述三者后来被称为阿司匹林三联症（aspirin triad）〔1〕。1928年van Leeuwen通过阿司匹林内服激发试验发现约16%的哮喘患者可因服用阿司匹林而诱发哮喘。随后的许多研究表明存在一种特殊类型的哮喘，即阿司匹林哮喘（AIA）。在AIA患者，除阿司匹林外，其它多种非皮质激素类解热镇痛药物（NSAIDs）亦可诱发哮喘发作。AIA引起人们注意的原因除具有特殊的诱发因素外，还因其多为重症、糖皮质激素依赖性难治病例，所以病死率较高。我们结合自己诊治AIA的经验就该病作一综述。 一、流行病学资料 根据美国心肺血液病研究院及世界卫生组织（NHLBI/WHO）的工作报告，全球范围内AIA占哮喘患者总数的4%～28%。日本AIA研究会的资料表明，日本AIA约为哮喘患者总数的9.8%。国内目前尚无系统流行病学资料。1985年张茸和张宏誉〔2〕报道，AIA患者约占同期哮喘患者的1.9%～2.7%。我们通过对85例连续哮喘患者行激发试验发现AIA患者6例，检出率为7%。有关AIA患病率的报道因调查对象及所用方法的不同而存在很大差异。国外资料表明，如仅根据病史或采用问卷调查，哮喘患者中AIA的检出率在0.2%～4.5%之间；而采用病史结合激发试验则检出率显著提高。特别需要指出的是Spector等〔3〕工作表明，在无阿司匹林类药物不耐受病史的171患者中通过激发试验检出15例（9%）AIA患者，而在有阿司匹林类药物不耐受病史的41例中激发试验阴性者14例（34%）。显然，仅根据病史诊断AIA存在明显不足。儿童哮喘患者中AIA病例亦并不少见，通过激发试验调查，其儿童AIA在儿童哮喘患者中至少占10%。 二、临床表现 根据日本藤田保健卫生大学的资料，AIA的临床特征包括：（1）女性患者稍多；（2）发病年龄多在20～50岁左右；（3）一般无儿童哮喘史，哮喘家族史与特应性哮喘患者接近；（4）初诊（明确AIA诊断前）时重症患者占60%左右，确诊为AIA后通过自我管理的加强，重症患者例数可减少；（5）糖皮质激素依赖者近50%；（6）多合并有鼻部疾病，包括慢性鼻炎、鼻息肉、副鼻窦炎及嗅觉异常。其中鼻息肉与嗅觉异常在其它类型哮喘中较少见，因而较具特征性；（7）末梢血中嗜酸细胞比例与另两型哮喘无差异；约2%的AIA患者合并有特应性特征，血IgE水平增高。 三、发病机制 1977年Szczeklik等〔4〕提出环氧化酶（COX）假说，认为NSAIDs导致AIA的机制与这些药物对呼吸道COX的抑制作用有关。支持该理论的证据可归纳为以下4点： 1．对COX有抑制作用的NSAIDs无一例外均可诱发AIA患者哮喘发作。 2．对COX无抑制作用的NSAIDs亦无诱发AIA患者哮喘发作的作用。 3．NSAIDs在体外对COX抑制作用的强度与其诱发AIA患者哮喘发作的强度呈正相关。 4．经阿司匹林脱敏治疗后，可出现对其它可抑制COX的NSAIDs的交叉脱敏现象。 NSAIDs对COX的抑制作用似乎仅为诱发哮喘的第一步。问题在于COX被抑制后又通过什么途径导致哮喘发作？目前尚无确切的答案，但存在以下几种可能〔5,6〕： 1．前列腺素（PG）生成不均衡？亦即具有气管收缩作用的前列腺素F2α（PGF2α）及血栓素（TXA2）生成增多，而具有气道扩张作用的前列腺素E2（PGE2）及前列腺素I2（PGI2）等生成减少，导致气道痉挛。 2．PGH2合成减少可刺激血小板或其它炎症细胞产生毒性介质。 3．大量证据表明，在AIA患者花生四烯酸代谢中的脂氧化酶（5-LO）活动增强。最可能的机制为COX被抑制后，花生四烯酸的代谢由COX途径转到5-LO途径，导致具有气道收缩作用的白三烯（LTs）生成增多。COX途径的主要产物之一为PGE2。体外试验发现，在包括人类嗜酸细胞、中性粒细胞及巨噬细胞在内的多种炎症细胞，PGE2均可抑制白三烯（LT）的合成〔7〕。预先吸入PGE2可完全阻断阿司匹林导致的气道收缩及伴随的尿白三烯E4（LTE4）分泌增加〔8,9〕。因此，NSAIDs可能通过减弱肺内PGE2对LT合成的抑制作用而产生不良作用。但是，另一个需要回答的问题是，为什么在非AIA哮喘患者，NSAIDs不引起LT的增加及哮喘发作？有作者表明，AIA患者LTC4合成表达亢进〔10〕。现在的观点认为，无论在AIA或是非AIA患者，NSAIDs均可导致相同程度的PGE2合成减少，但在AIA患者，上述反应可导致较多可生成LTC4的细胞的活化，因此仅在AIA患者上述反应可引起LT释放增加及支气管收缩。 4．因为花生四烯酸的代谢存在分室效应，即COX途径与5-LO途径的代谢分别在不同代谢池中进行，所以抑制COX途径似不太可能直接导致脂氧化酶途径代谢增加；因此，除上述通过PGE2的作用途径外，NSAIDs还可能对5-LO代谢途径有直接刺激作用。 5．AIA患者对气道收缩性PG/LT的敏感性增高？现尚无证据表明AIA患者对PGF2α、白三烯C4（LTC4）及白三烯D4（LTD4）敏感性增大。有作者报道，AIA患者对LTE4气道收缩作用的敏感性增强〔11〕，但亦有作者得出相反的结论〔12〕。LT在AIA发病中的作用正受到越来越多的重视。许多证据表明，与非AIA哮喘患者比较，AIA患者的LT基础生成水平较高。应用阿司匹林进行激发试验可导致AIA患者尿、鼻分泌物及肺泡灌洗液中LTE4水平一过性增高。应用抗LT药物进行的研究亦提示LT在AIA发病中起重要作用。抗LT药物包括两大类，一类为LT合成抑制剂（通过阻断5-LO或5-LO激活蛋白）；另一类为各种特异性LT受体阻断剂。有文献表明，抗LT药物可显著减轻阿司匹林引起的鼻部及气道症状。还有作者发现，抗LT制剂具有支气管舒张效应，提示在AIA患者LT具有维持气道平滑肌紧张性收缩的功能。 6．有作者认为〔13〕，呼吸道病毒感染可诱导机体产生细胞毒性淋巴细胞。正常情况下该过程受到肺泡巨噬细胞产生的PGE2的抑制。由于NSAIDs的作用，PGE2生成减少，上述抑制作用减弱，呼吸道病毒感染时，细胞毒性淋巴细胞活化，通过氧自由基及毒性细胞介质的作用导致哮喘发作。 业已发现存在两种不同的COX的同功酶：基质型COX-1及诱导型COX-2，分别编码于不同的基因〔14〕。COX-1在体内大多数组织均有表达，具有在生理状态下生成PG的功能。COX-2可在炎性刺激作用下，包括肺泡上皮细胞、纤维母细胞、肺泡巨噬细胞及血单核细胞在内的多种细胞内生成。阿司匹林及消炎痛等可以低浓度导致AIA患者哮喘发作的NSAIDs对COX-1的抑制作用远远强于其对COX-2的抑制作用。现已合成出选择性COX-2抑制剂，这些药物对COX-2的抑制作用较其对COX-1的抑制作用强近1 000倍。动物实验表明，这类药物具有强大的抗炎作用。引入临床后可为AIA的治疗及AIA发病机制的研究提供新的手段。 四、诊断与治疗 如前所述，若仅根据病史来诊断AIA，则可能出现一定程度的假阳性及假阴性。激发试验为不可缺少的诊断手段。激发试验包括口服、吸入、经鼻、经静脉及肺段激发等方法。口服一定剂量的阿司匹林为一种经典的激发方法。其优点为方便易行、可观察到气道以外的全身反应。但该方法亦存在显著缺点：因是全身用药，剂量往往较大，在某些病例可导致喉头水肿、休克等严重的全身反应。另外，服药后至出现呼吸道症状的时间较长且长短不一，不便于观察。我们认为气道吸入激发试验安全可靠，值得特别推荐。下面主要介绍我们所采用的气道吸入激发试验〔15〕。 1. 阿司匹林吸入激发试验：与其它许多NSAIDs一样，阿司匹林的水溶性差，25℃状态下最大溶解率为3.3 g/L，因此最大吸入剂量受到限制，导致一定假阴性结果，敏感性不足。但特异性佳，一旦出现阳性反应即可诊断为AIA。另外，与sylprine吸入激发相比，出现阳性反应后，患者肺功能恢复较慢。 2.sylprine吸入激发试验：sylprine为水溶性，因此可配制成较高浓度，同时可以细小差别配制成不同浓度梯度，以便进行反应阈值的测定。sylprine吸入后的阳性反应多于20～40分钟时达峰值，一般于60分钟以内回复正常。浓度达10%时AIA患者几乎均出现阳性反应。其缺点为部分患者对该药过敏，另外高浓度时可因非特异性刺激导致气道反应，因此有一定的假阳性率。 3.Tolumetin吸入激发试验：Tolumetin为极少数的水溶性NSAIDs之一。经气道吸入时非特异性刺激作用极少，特异性佳；敏感性稍逊于sylprine。吸入后20～40分钟反应达峰值，再吸入支气管扩张剂症状可迅速改善。 临床上可先根据病史对可疑病例作sylprine激发试验检查，出现阳性结果后再进行Tolumetin激发试验以进一步证实。 从治疗角度上看，需注意以下几个问题：（1）避免使用NSAIDs。如因病情需要而使用NSAIDs时，可选用对PG合成无抑制作用的制剂，或先行脱敏治疗。（2）认真处理鼻部疾病为AIA治疗的重要环节之一：可选用局部糖皮质激素及手术治疗。值得指出的是，手术治疗后因并未解决鼻部的慢性炎症，故术后仍需使用局部糖皮质激素治疗。（3）常规治疗支气管哮喘。AIA的基础治疗可参照NHLBI/WHO的治疗指南进行。需指出的一点为，AIA患者应避免使用琥柏酸盐制剂的糖皮质激素〔16〕。有作者报道〔17〕，使用琥柏酸氢化考的松100 mg静脉滴注治疗时，20例AIA患者中有2例出现鼻部症状及咳嗽，喘息及呼吸困难；当剂量增至500 mg时出现上述症状的例数增至15例。（4）脱敏治疗：在大多数AIA患者可通过脱敏治疗诱导产生并维持对NSAIDs的耐受状态。从口服小剂量阿司匹林开始，在2～3天内将剂量增至600 mg。如能良好耐受，则维持每日600～1 000 mg的治疗〔4〕。脱敏状态能够维持的机制为一次服用阿司匹林后可产生2～5天的不应期，在此期间服用阿司匹林或其它COX抑制剂不会引起AIA发作。有作者总结了10项关于脱敏治疗的研究报告，发现经脱敏治疗后，31%的患者哮喘症状改善；68%的患者鼻部症状改善〔18〕。因此，脱敏治疗对治疗哮喘的价值并不大，其主要价值可能在于为那些必须使用阿司匹林的AIA患者（如同时患有类风湿性关节炎或缺血性心脏病的患者）提供一种安全服用阿司匹林的方法。另有作者报道，经鼻局部使用阿司匹林亦可达到脱敏作用。每周1次连续24个月经鼻局部使用阿司匹林脱敏可显著减少鼻息肉的复发。有趣的是，患鼻息肉的非AIA患者经局部脱敏治疗后亦可获得类似疗效，提示阿司匹林可能同时具有减轻鼻息肉内细胞浸润的作用。（5）LT受体拮抗剂及合成阻断剂：如前所述，这类药物具有减轻AIA患者支气管收缩及肺外症状的作用，可能尤其适合于AIA患者。 参考文献 1 Samter M, Beers RF. 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阿司匹林抵抗与基因多态性的研究进展【关键词】 阿司匹林抵抗;基因多态性阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药物广泛应用于心脑血管疾病的防治，临床观察显示阿司匹林能减少约25%的心脑血管疾病复发。然而，并不是所有患者都能从阿司匹林治疗中获益，有研究显示0.4%～83.3%个体对阿司匹林的抗血小板作用不敏感，即存在阿司匹林抵抗现象(aspirin resistance,AR) [1]。阿司匹林抵抗的确切机制不明，遗传可能为其重要因素，本文将近年AR与基因多态性方面的研究作如下综述。1 阿司匹林抵抗1.1 阿司匹林抵抗的定义 Bhatt[2]等将阿司匹林抵抗分为临床性及生化性。临床性为患者口服阿司匹林后仍发生缺血性血管疾病;生化性为口服阿司匹林后，未能改变血小板功能试验结果。1.2 阿司匹林抵抗的分型 有研究[3]将生化性阿司匹林抵抗分为3型：(1)Ⅰ型阿司匹林抵抗(药动学型)：口服同样剂量的阿司匹林，体内血栓素(TX)合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制。而体外富血小板血浆中加入100 μmol/L阿司匹林后可被抑制，提示使用小剂量阿司匹林有相当大的药动学差异。(2)Ⅱ型阿司匹林抵抗(药效学型)：无论体内及体外，口服阿司匹林后，TX合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制，提示该型阿司匹林抵抗的机制与环氧化酶(COX)的遗传多态性有关。(3)Ⅲ型阿司匹林抵抗(假性阿司匹林抵抗)：口服阿司匹林后能抑制TX合成，但不能抑制胶原诱导的血小板聚集。该型患者之所以被冠以“假性抵抗”，因为阿司匹林已抑制了TX合成，而不能抑制其他物质如胶原诱导的血小板聚集。2 阿司匹林抵抗机制AR发生的具体机制尚不清楚，可能与药物剂量不足[4]，环氧化酶1(COX1)及血小板糖蛋白(GP)的基因多态性，胶原，吸烟，血脂异常等多种因素有关。血小板活化路径可由血栓素A2(thromboxaneA2，TXA2)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP) 、胶原、凝血酶和糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa 受体等诱导,而阿司匹林仅能有效地阻断血栓素A2途径。目前，对于血小板活化路径及基因多态性与阿司匹林抵抗的关系研究主要集中在以下几个方面[56]：(1)血栓素激活途径中编码环氧合酶1 (cycloxygenase1 ，COX1) 的基因多态性。(2)GPⅡb/Ⅲa激活途径中编码血小板膜GPⅢa的血小板抗原1/血小板抗原2 (platelet antigen1/platelet antigen2，PLA1/PLA2)多态性。(3)胶原激活途径中编码血小板膜GPⅠa/GPⅡa的807C/T和873G/A多态性。(4)5二磷酸腺苷受体P2Y1的基因多态性。这些多态性位点有可能影响阿司匹林的抗血小板作用。现从基因水平分析阿司匹林抵抗的机制。2.1 环氧合酶基因多态性 COX是前列腺素合成过程中的重要限速酶，它有两种同工酶：COX1和COX2。COX1是花生四烯酸转换为前列腺素G/H途径中的第一个酶，其有两种酶活性，一种环氧化酶活性催化前列腺素G的生成，一种氢过氧化物酶(HOX)活性减少前列腺素G，生成前列腺素H，前列腺素H更进一步被COX催化成为前列腺素和血栓素[7]。阿司匹林抗血小板作用机制主要是使COX1丝氨酸530不可逆的乙酰化，从而使该酶失活，阻断了TXA2的形成。目前已发现多个COX基因多态性位点[8]，不同COX的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)可影响COX的蛋白结构或构象，使其对阿司匹林抑制作用的敏感性极不均一，构成一些病人AR的结构基础。Maree等[9]将144位冠心病患者按COX1单核苷酸多态性分为五组[A842G，C22T(R8W)，G128A(Q41Q)，C644A(G213G) 和C714A(L237M)],均给予阿司匹林口服，发现A842G与C50T完全连锁不平衡。携带含有突变体842G等位基因的患者与野生型A842相比，花生四烯酸诱导的血小板激活和血清血栓烷B2 (TXB2 ，TXA2 的下游产物)产生更明显,提示携带突变体842G等位基因的患者对阿司匹林治疗较不敏感。表明COX1的遗传变异性可以影响花生四烯酸诱导的血小板聚集和血栓形成，病人对阿司匹林的反应部分决定于COX1的基因型。GonzalezConejero等[10]的研究则显示COX1 50T等位基因可能与阿司匹林抵抗有关。2.2 血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa基因多态性 血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa是细胞黏附受体整合素家族中的一员，含有纤维蛋白、纤维连接蛋白、von willbrand factor(vWF)等黏附蛋白的特异结合位点，参与血小板黏附和聚集。AR可能和血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体复合物的多态性有关，GPⅡb/Ⅲa受体是血小板活化的最后共同通路。编码GPⅡb/Ⅲa的基因具有高度的多态性。GPⅡb/Ⅲa基因(包括编码GPⅡb和GPⅢa的基因) 突变、缺失或插入导致表型改变，进而引起血小板功能改变。迄今已发现C157T、A1163C、A1553G、T1565C等多个GPⅢa多态性位点，较为常见的是外显子2第1565位氨基酸的突变，即T1565C(Leu33Pro) ，编码Leo的位点称为PLA1(HPA1a)，编码Pro的位点称为PLA2 (HPA1b)。关于GPⅡb基因多态性的研究较少，主要有GPⅡbMax/Max +(G2603A，V837M)，HPA3a/3b(T2622G，Ile843Ser) ，GPⅡbG1063A(Glu324Lys) 等多态现象，其中研究最为广泛和深入的是GPⅡb残基843位Ile/Ser的变异，它与人类血小板抗原3 (HPA3) 相关。大量证据表明，GP受体多态性是动脉血栓形成的遗传危险因素，它能造成黏附受体成分的表达、功能和免疫遗传学的多样性。血小板激动剂(如TXA2)通过细胞内信号激活GPⅡb/Ⅲa受体，介导纤维蛋白原及其受体结合，然后促进血小板聚集。阿司匹林通过干扰COX非依赖性细胞内信号转导并使GPⅡb和GPⅢa分子乙酰化来抑制GPⅡb/Ⅲa的活化。尽管还未完全弄清，但目前所知的COX非依赖性信号转导途径可能包括跨膜蛋白受体、磷脂酶、Ca2 +释放、腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶和蛋白激酶C等。某些弱的激动剂(如ADP、肾上腺素和胶原蛋白)导致的GPⅡb /Ⅲa激活可被阿司匹林部分抑制。在PLA2基因型存在时,抗血小板作用可以因这种替代途径减少而降低。Agnieszka Slowik等[11]研究发现PLA2等位基因是男性患者大血管病变所致卒中独立的危险因素。该研究分别选取92例大血管病变所致卒中患者及184例对照者，103例小血管病变所致卒中患者及206例对照者，182例心因性卒中患者及182例对照者。结果显示小血管病变及心因性卒中患者与对照者相比，PLA2等位基因出现的频率相似，无统计学意义;而大血管病变所致卒中的男性患者PLA2出现频率高(39.7% vs 23.0%;P=0.003 ，OR=2.51;CI为1.21～5.20)。Grove等[12]检测了1191例健康人和1019例冠心病患者的PLA2频率，在这些患者中529例以前有过心肌梗死史。结果健康人中28%为PLA2基因型，28%的冠心病患者(除外心肌梗死患者)为PLA2基因型，35%的心肌梗死患者为PLA2阳性。健康对照与心肌梗死患者之间PLA2基因频率有统计学差异。因此，他们认为斯堪的纳维亚人PLA2基因型与心肌梗死而不是冠心病的危险增加有关。Szczeklik A研究的结果提示与PLA1相比，PLA2等位基因更倾向于促进血栓的形成从而参与了阿司匹林抵抗的发生。Papp E等[13]研究也发现,阿司匹林抵抗患者中PLA2等位基因出现的频率要明显高于那些对阿司匹林有良好反应的受试者，而且该研究中所有PLA2/A2 基因型患者对阿司匹林的抗血小板反应均不良。这就提示PLA2等位基因可能与阿司匹林疗法反应的不充分、不敏感相关。然而，Macchi等[14]的研究发现PLA1等位基因更容易对小剂量阿司匹林治疗发生抵抗。2.3 血小板糖蛋白GPⅠa/Ⅱa受体基因多态性 GPⅠa/Ⅱa (整合素α2β1 )位于连接血小板与胶原纤维(Ⅰ、Ⅱ型)或非胶原纤维( Ⅲ、Ⅳ型)的二价阳离子键的中间。在正常个体与那些先天遗传存在α2基因的四个等位基因的个体中,其血小板表面表达的GPIa/Ⅱa是不同的。GPIa基因位于第5号染色体上，对于这一基因的一些相关研究，揭示它的一些有症状或无症状的多态现象，以及由此引起的受体的结构和功能的改变，以及血小板表面的GPⅠa/Ⅱa受体多拷贝间的差异。α2GPIa多态性—807CT(phe224)和873GA(Thr246)已被证实与血小板表面受体不同的表达有关。基因型807TT(873AA)与受体的高密度表达有关，而807CC(873GG)则与低密度表达有关。杂合子则与中间受体表达的水平有关。第三种多态性是由于1648位点上G到A被替换所致，这同时也引起505位点(Br系统)上Glu/Lys被替换。同时，GPIa807C/T与Glu505 lys之间存在基因相关，且Br的多态性与位于核苷酸环化酶837(CT)上的一个稀有多态性相连结，携带等位基因I(807T/873T/873A /Brb)者表现出高水平的GPⅠa/Ⅱa，而携带等位基因Ⅱ(807C /837T/873G/Brb)和Ⅲ(807C/837C/873G/Bra)者则表现出低水平的血小板整合素。胶原是一种重要的血小板聚集诱导剂，血小板胶原受体血小板膜糖蛋白Ⅰa/Ⅱa密度增加可能是血栓形成的潜在危险因素和阿司匹林抵抗的原因，血小板膜糖蛋白Ⅰa/Ⅱa基因多态性可以增加血小板膜胶原受体的密度[15]，从而降低阿司匹林疗效。2.4 ADP受体P2Y1基因的变化 ADP是血小板聚集的重要介质，ADP的调节作用是通过与血小板表面G蛋白偶联P2Y受体相连接而实现的。迄今为止已有8种P2Y受体亚型被克隆，对P2Y1和P2Y12的研究较清楚。Gαq偶联P2Y1受体与ADP结合，使钙离子释放，改变血小板形状，使血小板聚集。另一种主要的受体P2Y12与G蛋白Gi偶联,抑制腺苷酸环化酶，活化磷酸肌酸激酶3，活化GPⅡb/Ⅲa受体。任何一个受体的抑制均会引起血小板聚集的显著减少。ADP通过P2Y1和P2Y12受体刺激血小板的激活和聚集，这些受体的突变与止血异常有关，任何一个受体的抑制均会引起血小板聚集的显著减少。阿司匹林以协同方式减少这些情况的发生[16]。P2Y12和阿司匹林的复合拮抗作用已在临床上被证实可显著减少血栓事件的发生[17]。因此，ADP受体P2Y1基因的相应功能变化能够改变ADP的信号功能，并且能降低对阿司匹林(包括P2Y12抑制剂，如噻氯匹啶和氯吡格雷)的反应性，导致血栓前状态的产生和对阿司匹林的反应性降低。Fontana等[18]在98名健康研究对象中发现了P2Y12受体5种多态性，其中4种是完全连锁不平衡。这导致两种单倍体产生，H1 (86%)和H2 (14% ) 。携带H2单倍体的受试者使用较低浓度的ADP (2 μm) ，血小板聚集增多。纯合子H1 (H1 /H1)平均聚集率为34. 7% (n= 74) ，有一个H2等位基因(H1 /H2，n= 21)聚集率为67. 9% ，在有2个H2等位基因(H2 /H2，n=3)聚集率高达82. 5%。这提示P2Y12多态性在阿司匹林抵抗中可能起作用。近来发现P2Y1 受体A1622G多态性与血小板对ADP反应不同相关。携带少见的G等位基因对ADP反应更强。Jefferson等[19]在332例男性有心肌梗死史的患者中研究发现阿司匹林抵抗患者与P2Y1基因C893T多态性密切相关。携带杂合子C893T等位基因患者与携带常见纯合子C893等位基因者相比阿司匹林抵抗率高出3倍，机制尚不清楚。以上综述了近年来关于基因多态性与阿司匹林抵抗关系的研究结果。由于没有国际公认的对阿司匹林抵抗的定义，多数研究样本量较小，研究结果间还存在很多矛盾，迄今为止遗传对阿司匹林抵抗的作用并不确切。所以仍需继续开展大规模和不同种族人群中的前瞻性研究来证实这些基因多态性与AR有关。【参考文献】[1] Lordkipanidze M,Pharand C, Palisaitis DA, et al. 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