白三烯及其受体在哮喘发病中的作用机制及意义

摘　要：支气管哮喘是一种以气道慢性炎症为特征的变态反应性疾病，白三烯作为重要的炎性介质之一参与了哮喘发生发展的全过程，其多种生物学功能主要通过白三烯受体发挥作用，最终导致支气管平滑肌痉挛、粘膜渗出和气道重塑。文章就白三烯及其受体的分类、功能、表达及调控、与哮喘的关系作一综述。

关键词：白三烯；白三烯受体；哮喘
支气管哮喘是一种以气道高反应性为特征的气道慢性炎症，由多种细胞及细胞因子参与。白三烯（leukotrienes , LTs）是其中一种重要的细胞因子，由花生四烯酸经5-酯氧合酶生成的脂类代谢物，其具有强大的致支气管平滑肌痉挛、扩张血管、提高微血管通透性，导致支气管粘膜水肿、上调粘膜分泌功能，能增加气道高反应性。许多证据提示LTs与淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等炎症细胞在呼吸道的募集有关，可影响到嗜酸性粒细胞的渗出、趋化和增殖，除此以外还具有多种生理功能。LTs在其受体及其他细胞因子的共同作用下发挥其多种生物学功能，在哮喘发病中起到不可替代的作用。
　　2.半胱氨酸白三烯受体
　　2.1白三烯受体的分类 CysLTs能够作用于如白细胞、支气管上皮细胞、支气管平滑肌细胞、内皮细胞等靶细胞，产生各种生物功能，主要是作用于这些细胞表面特异性的受体-半胱氨酸白三烯受体（cysteinyl leukotriene receptor , CysL TR）而发挥生物学作用。CysLTR可分为两种，分别是CysLTR1和CysLTR2。CysLTR1主要表达于白细胞表面，是一种高亲和力的受体，CysLTR2表达较前者更为广泛，但对于LTB4的亲和力较低，能够结合其他脂质物质。这两种受体均为G蛋白偶联受体，通过激活G蛋白下游Gq导致细胞内钙离子升高，或激活Gi降低细胞内cAMP含量进一步激活下游蛋白酶产生瀑式反应，从而发挥多种生物学作用。
　　2.2白三烯受体的功能 CysLTR1主要能够介导CysLTs而导致持续的气道痉挛、气道粘液性分泌增多、水肿[19]等病理表现，选择性CysLTR1阻滞剂被证实能够阻断CysLTR1介导的前哮喘效应。CysLTR1是对LTB4具有高亲和力的受体，同时，可引起炎性细胞局部浸润，参与前炎症反应[20]。CysLTR2对LTB4亲和力相对较低，在生理功能方面，有实验证明CysLTR2并不介导支气管痉挛等相关病理机制但与炎症反应发生、血管通透性增加、组织纤维化有关[21]。随着研究的全面深入，逐渐发现CysLTs的一些生物功能并不是由CysLTR1或CysLTR2介导，而有可能是由CysLTR1-CysLTR2异二聚体或其他受体介导产生[22]。有研究报道一种G蛋白偶联受体17——双尿嘧啶核苷酸受体就有可能是一种新的CysLTR,与CysLTs的相关生物活性的发挥有关[23]。
　　2.3白三烯受体的表达及调节 由于CysLTS及其受体与哮喘关系密切，目前国内外对CysLTRl在肺的分布性研究迸一步展开。研究人员用CysLTRl的反义探针进行原位杂交，发现人CysLTRl mRNA在肺平滑肌细胞和间质巨噬细胞有表达，在气管上皮细胞中少量表达或不表达[24]。对CysLTRl表达调节的研究较少有报告，有实验研究发现IL-4和IL-13可增强人单核细胞和巨噬细胞CysLTRl的表达，并在气管平滑肌细胞中双重促进CysLTRl和CysLTR2的产生。Brandon等实验证实[25] IFN-γ能够增加淋巴细胞等外周血免疫细胞表面CysLTRl的表达，使他们在感染发生时对释放出的CysLT迅速做出反应。Yassine等人在对支气管哮喘平滑肌细胞的研究中发现IFN-γ对气道平滑肌的刺激与CysLTRl的过度表达呈剂量依存关系，CysLTRl mRNA的含量也显著升高，同时研究数据表明IFN-γ能够通过上调CysLTRl数量而达到提升LTD 4水平LTD 4的作用[26]。在信号转导水平，Mirella等人[27]在对高表达CysLTRl的细胞株16HBE的研究中证实LTD 4能够使细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated protein kinase ，ERK)磷酸化增多、使信号转导活性转录因子1-丝氨酸727磷酸化（signal transducer and activator of transcription 1 in serine727 ，STAT-1Ser727)，从而导致嗜酸性粒细胞粘附增多，同时伴有细胞间粘附分子1 （intercellular adhesion molecule ，ICAM-1）的表达上调，而在使用相应的白三烯受体拮抗剂后上述变化被明显抑制。IL-13能够上调肺成纤维细胞表达CysLTR1,导致嗜酸性粒细胞趋化因子水平上升，而且两者呈浓度依赖性，同时这种效应可被CysLTRAs抑制[28]。
   3． CysLTs、CysLTR与哮喘的关系
　　大量证据表明哮喘病人体内CysLTs升高，其尿液、支气管肺泡灌洗液(BAL)和唾液都能查出LTE4浓度的增加[29]。哮喘时，CysLTs的升高大部分源于肥大细胞和嗜酸性粒细胞，气管上的肥大细胞产生最多。CysLTs可促进气管收缩、气道重塑，增加微血管渗透、黏液分泌和嗜酸性粒细胞募集。由于CysLTl抑制剂能逆转上述反应，因此CysLTl参与了气管内CysLTs的作用[30]。在阿斯匹林过敏性哮喘病人鼻活检标本中检测到CysLTl的升高，但目前没有研究证实哮喘病人器官中CysLTl是否增多[31]。
     在小鼠哮喘模型中发现肺CysLTl表达上调，而CysLT2表达下调。CysLTl的升高可能是BAL中IL-5升高引起的，孟鲁司特能抑制CysLTl表达量增加，对CysLT2无作用。孟鲁司特还能极大地抑制肺间质和肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞的浸润，这说明CysLTs可能通过CysLTl来诱导嗜酸性粒细胞迁移和脱颗粒以及气道的超敏反应[32]。气道固有收缩节律的平衡是靠收缩因素(主要是CysLTs，部分是组胺)及舒张因素(如前列腺素E2)来维系的，慢性哮喘时，由于平滑肌增生且CysLTs产生增多使收缩节律加快。虽然目前没有研究显示哮喘病人气管内CysLTl上调，但如果这是事实，那么我们就可以解释为什么哮喘患者比其他人对CysLTs反应性更强，并且产生更持久的气管收缩。CysLTs引起的气道重塑也是哮喘的一个重要特征，表现为上皮细胞损伤和增生。CysLTs参与气管重塑主要指其作用于平滑肌细胞、嗜酸性粒细胞和上皮细胞。在小鼠卵白蛋白敏感和抗性哮喘模型中，孟鲁司特几乎能有效逆转所有的气道形态改变[33]。有研究报道气管平滑肌增厚与LTD4有关，LTD4可促进表皮生长因子诱导的气管平滑肌细胞增生并加速凝血酶诱导的细胞DNA合成[34]。LTE4本身虽然对气管平滑肌细胞无趋化作用，但可增加气管平滑肌对血小板源生长因子(PDGF)的反应性，并且其作用能被CysLTl拮抗剂孟鲁司特抑制。
　　总之，LTs在支气管哮喘发病中气道慢性炎症的发生持续、气道重塑、气道高反应性等方面均起到不可替代的作用。随着研究的深入全面，LTs相关受体在哮喘发病机制中的作用、影响因素等逐渐受到学者的关注，目前LTs及其相关受体与支气管上皮细胞的关系及其在哮喘发病、病毒感染相关性喘息发作等方面的相关研究、报道较少，应组织相应的课题研究，明确并完善LTs及其受体在哮喘发病机制中的地位以及白三烯受体拮抗剂在哮喘治疗中具体的新的药理作用。
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