乙肝病毒感染与胆石症发生相关性临床研究
发布时间：2015-07-03 12:28
【摘要】 胆石症是临床常见多发的胆道系统疾病之一。同时,乙肝病毒感染在我国也有很高的发病率。根据流行病学调查资料显示乙肝病毒感染患者胆石症发病率明显高于正常人群。故探讨乙肝病毒感染致胆石症发病率增高的原因和机制具有重要的临床意义。
【关键词】 乙型肝炎病毒感染 胆石症 研究进展
胆石症是一种常见的胆道系统疾病。胆汁中某些成分从溶解状态析出,沉淀而形成的粘性悬浮沉淀物称为胆泥,脂肪酸)。当胆汁中的主要成分胆固醇和胆色素的含量超过了胆汁能溶解的量,胆固醇和胆色素析出,沉淀成石。乙肝病毒感染导致肝细胞器受损,合成蛋白及胆酸障碍,胆汁成分改变,使胆泥形成因素增加。有大量文献报告乙肝患者伴发胆石症的发病率显着高于正常人,认为乙肝病毒感染与胆石症发生具有明显的相关性。
近年来,国内外学者通过病理学、免疫病理学、分子生物学技术对乙肝病毒感染导致胆石症发病率增加的可能机制,进行了积极的探索和研究,取得了一定的成果,综述如下。
1 乙肝病毒感染致胆道系统发生病变
近年来的研究证明,乙肝病毒属于泛嗜性病毒,电镜下可见到乙肝病毒在胰腺、肾基底部、胆管上皮及血细胞中的存在[1] 。hoefs等[2]在乙肝病毒感染者的胆汁标本中检测到hbsag。以后blum等[3]用原位杂交法在乙肝患者的胆道上皮细胞中检出乙肝病毒基因组,说明hbv病毒可以在胆管上皮细胞中复制。林秀玉等[4]以单克隆抗体和abc法在乙肝患者的胆囊组织检出hbsag和hbcag。郎振为等[5]用pcr 技术在乙肝患者的胆囊中检出hbv-dna。而且hbv标志物阳性的胆石症患者囊组织中hbv—dna阳性检出率,明显高于血清hbv标志物阳性的非胆石症患者组织的hbv—dna阳性检出率,黄鹏等亦有类似报道[6]。说明肝外组织中有hbv的存在和复制。目前有学者[7,8]认为,乙肝病毒在肝外组织存在,进行复制或免疫复合物在肝外组织沉积抗体主要是igg和igm,在激活补体清除免疫复合物的同时胆系黏膜上皮也受到破坏,引起免疫损伤,导致病毒性胆管炎、胆囊炎。胆囊炎症状态下胆囊粘膜分泌粘液,糖蛋白明显增加,使胆汁滞留、加速晶体析出形成为胆泥形成提供了条件,尽管并不是所有的胆泥将导致胆石症,但大量实验证明:胆泥形成是胆石形成的必经阶段[9]。leesp[10]等以偏振光显微镜证实了所有胆石症患者均见胆泥形成。fanowitzp[11]等统计约12.5%的胆泥最终形成了结石。
2 乙肝病毒感染致胆汁分泌异常
乙肝病毒在肝细胞复制,肝细胞受损,大量β-葡萄糖醛酸酶(β-g)由破坏的肝细胞分泌至血及胆汁,β-g将结合胆红素水解成未结合胆红素,成为脂溶性,完全不溶于水,易与钙形成胆红素钙而沉积进而形成结石[12]。当肝脏发生病变时,肝组织细胞受损后,合成蛋白质及胆酸障碍,胆汁不能排泌,使胆汁酸水平下降。同时,内毒素血症和脾功亢进导致红细胞的破坏增多,亦可使胆汁中非结合胆红素持续升。胆固醇和未结合胆红素均是脂溶性的,胆汁酸对胆固醇和胆色素均有助溶作用。在胆汁中胆固醇可降低未结合胆红素的溶解度[13]。由于胆汁酸盐既能与钙结合而降低钙浓度和活度,又能使未结合胆红素被掩蔽而降低其活性,从而防止或减少胆红素钙沉淀的生成。ca2+是非常重要的成石危险因素,正常胆囊黏膜能吸收约5%的ca2+,减低胆汁中ca2+的浓度,同时分泌h+以增加钙盐的浓度。当吸收和分泌功能改变时,胆囊酸化功能发生障碍,腔内ph值升高,胆汁中ca2+成过饱和状态,钙盐沉积导致结石[14]。而胆汁酸盐的降低,游离钙升高均促进了胆红素钙沉淀的生成.胆汁中游离胆红素增加与胆汁中钙结合形成结石核心。总之,乙肝病毒感染可引起胆汁成分改变,抗成石成分总胆汁酸降低,促成石成分非结合胆红素和钙离子升高,并且以胆汁酸减少为显着,可能是乙肝病毒感染患者易发生结石的主要原因[15]。
3 乙肝病毒感染后继发细菌感染
病毒感染使肝功能受损,机体免疫机能低下,感染因素增多,肝炎病毒的原发性感染破坏了局部的黏膜屏障,使胆道系统的局部防御能力下降,为细菌继发感染创造了条件,同时肝病时肝脏网状内皮细胞功能减退,来自肠道的细菌不断经门静脉进入肝脏,再由胆汁排出造成胆系感染,另外肝病时常发生胃酸过少,可引起十二指肠炎症。十二指肠内的细菌可逆行感染胆道系统,门静脉系统的细菌和毒素不易在肝内解毒和灭活,因此,细菌和毒素的存在也成为胆石成因之一。
4 乙肝病毒感染致胆囊动力学异常
病毒通过形成抗原抗体复合物沉积于胆囊黏膜上皮也可导致胆囊病变[16],胆盐可以损害胆囊壁,尤其是石胆酸可引起胆囊炎症,胆管上皮细胞增生,且容易诱发胆汁酸结石的形成[17]。由于内毒素血症、细菌感染、门静脉高压、hbv复制活跃等因素,胆囊壁的炎性水肿、渗出,导致黏膜屏障功能和肌层舒缩功能障碍。黏膜上皮细胞分泌的粘液蛋白和h+物质相对下降,胆汁酸化能力下降,易于结石形成。当胆囊收缩能力减弱时,胆囊内压力不足,胆汁的排出淤滞,易于形成结石;另一方面,肠黏膜淤血水肿,造成肠黏膜分泌胆囊收缩素的释放减少,进一步影响胆囊收缩和奥迪氏括约肌舒张功能[18]。总之,胆囊收缩功能降低和胆囊排空反射障碍致使胆汁不能及时排空,造成胆汁淤积容易形成胆泥。
5 乙肝病毒感染后继发内分泌功能紊乱
感染乙肝病毒,患者的肝功能受损,血中的组织胺、胰高血糖素、血管活性肠肽、雌激素和生长抑素浓度升高,可以降低胆囊张力,使胆汁淤积; 肝功受损使肝脏对雌激素得灭活能力下降,使得机体雌激素水平上升,雌激素在体内主要以e2和e3的形式存在,不但可通过影响胆固醇代谢,增加胆汁的胆固醇饱和度促使胆石核心的形成,而且可影响胆囊胆汁的排空增加胆汁淤积,石景森等[19]对青年人胆石症患者胆囊容积及其排空能力的调查报告表明,餐后胆囊排空能力下降及收缩后胆囊容积增加,均为胆结石发病的高危因素。
6 研究进展和展望
综上所述,目前认为胆石症形成的基本因素为胆汁淤滞,胆汁理化性质改变及胆道细菌感染[20],这三种因素在胆石形成中相互作用,往往很难分开。由于乙肝病毒的免疫损伤造成的胆道系统感染破坏了局部的黏膜屏障,使其局部防御能力下降,为细菌继发感染创造了条件,从而影响了离子钙与非离子钙的平衡及结合胆红素的水解;同时肝病时肝细胞器受损,合成蛋白及胆酸障碍,胆汁成分改变,影响胆固醇囊泡的稳定性[21];加之,雌激素等水平上升,影响胆固醇代谢增和胆汁排空的协同作用.共同导致以总胆汁酸减少和胆泥形成增加,胆石形成的必经阶段为主要病理改变的发生、发展机制。根据上述研究结果,目前在临床治疗慢性肝炎,特别是胆汁淤积型肝炎,应用疏肝利胆,活血化瘀功效的中药方剂治疗,对胆石症的预防和治疗都有明显作用[22]。鲜明的体现了传统中医“治未病”的思想。有报道对于慢性乙肝伴肝胆结石病人放置t管引流胆汁后,不仅改善了肝功和全身情况,而且阻断了慢性乙肝病人体内hbv的体内传播途径。随胆汁外引流,大量的hbv源源不断地被引出体外,有利于机体清除残留的病毒[23]。我们有理由随着乙肝病毒感染与胆石症发生相关性研究的深入开展,明确乙肝病毒感染导致胆石症发病率呈明显增高的原因机制,为临床胆石症的防治提供更多新的思路和治疗方法。
参 考 文 献
[1] 张学锋,杨恩齐,乙肝病毒dna在人体内存在的状态现状[j].临床肝胆病学杂志,1998;4(1):1.
[2] hoefs jc, renner ig,a shcavaim , et al. hepatitis b surface anti-gen in pancreatic and biliary secretions. grastroentero logy, 1980,79: 191-194.
[3] blum he, stowring l , figus a , et al. detection of hepatitis b virus dna in hepatocytes,bile duct epithelium, and vascular elements by in situ hybridization. p roc natl a cad sci usa,1983,80: 6685-6688.
[4] 林秀玉,廖慧玉,朱仁平,等.肝病患者胆囊组织中乙型肝炎病抗体检测及其意义[j].中华内科杂志,1993,32:549-551.
[5]郎振为,阎惠平,黄德庄,等.聚合酶链反应检测乙型肝炎患者肝外组织中的乙型肝炎病毒dna[j].中华内科杂志,1994,33:232.
[6] 黄鹏.陈达开.乙肝病毒与胆石症患者的临床关系研究[j]临床外科杂志2002.11(6):370.
[7] fanowit zp , zemuler t , kuhn k . spontaneous course and incience of complications in patiens without stones. hepatology, 1994, 20: 291-294.
[8] mason a, wick m, white h, et al. hepatitis b virus. replication in diverse cell types during chronic hepatits b virus infection. hepatology, 1993, 18: 781-789.
[9] lee sp,hayash a,yomg s,et al. biliary sludge: curiosity or culprit? hepatology, 1994,20:523.-525.
[10] lee sp, nicholls jf. nature and composition of biliary sludge. gastroenterology, 1986, 90:677.-685.
[11] fanowit zp, zemuler t, kuhn neous course and the incide -nce of complications of gallbladder sludge in patients with n -ormal gallb -logy 1994,20:291-294.
[12] 王宏林,郭仁宣,刘小芳,等.乙肝病毒感染者胆汁内源性β-葡萄糖醛酸酶含量与胆红素的关系[j].中华肝胆外科杂志,2001,6(7):346.
[13] 童赛雄,孟承伟,林守诚.胆石症病人的胆石成分与胆汁成分的相互关系[j].上海医学,1990,13(9):503-507.
[14] shiffman ml, sugerman hj, moore ew. human gallbladder lipid absorption in cholesterol gallstone disease and its effect on choles -terol solubility in enterology, 1990;99(5): 1452-1459.
[15] 郑军华.乙肝病毒感染与胆石症形成关系的研究[d].苏州大学硕士专业学位论文,2006:14.
[16] 范渡,周余兰,李三军.病毒性肝炎101例胆囊壁的b超声像图分析[j].中国医学影像技术,1997,13:534-535.
[17] 梁仲惠,伊虹羽,耿焱,等.乙型肝炎病毒感染与消化性溃疡的关系研究[j].中国现代医学杂志,2002, (12):73-75.
[18] 朱江帆.肝硬变门静脉高压症,胆囊收缩功能的改变[j]中华外科杂志,1998,31(11):34-36.
[19] 石景森,马庆久,郑凯玲等.青年人胆石症发病率,胆囊容及其排空能力的调查报告[j].西安医科大学学报,1991,(3): 269- 279.
[20] 武忠弼主编.病理学[m].北京:人民卫生出版社,第2版,1995.05:321.
[21] sump lee. pathogenesis of biliary logy ,1990 ,12 (su ppl): 200-203.
[22] 张新力.田江克.董政等乙型病毒性肝炎与胆结石患病率的分层抽样病因学队列研究[j].中华实验和临床病毒学杂志,2002.12(4)398-399.
[23] 杨辉.肖永成.雷正明等慢性乙肝伴肝胆结石病人胆汁和外周血中hbsag、hbv—dna浓度分布的意义[j].医师进修杂志,1997(7):357-358</p< p>
【关键词】 乙型肝炎病毒感染 胆石症 研究进展
胆石症是一种常见的胆道系统疾病。胆汁中某些成分从溶解状态析出,沉淀而形成的粘性悬浮沉淀物称为胆泥,脂肪酸)。当胆汁中的主要成分胆固醇和胆色素的含量超过了胆汁能溶解的量,胆固醇和胆色素析出,沉淀成石。乙肝病毒感染导致肝细胞器受损,合成蛋白及胆酸障碍,胆汁成分改变,使胆泥形成因素增加。有大量文献报告乙肝患者伴发胆石症的发病率显着高于正常人,认为乙肝病毒感染与胆石症发生具有明显的相关性。
近年来,国内外学者通过病理学、免疫病理学、分子生物学技术对乙肝病毒感染导致胆石症发病率增加的可能机制,进行了积极的探索和研究,取得了一定的成果,综述如下。
1 乙肝病毒感染致胆道系统发生病变
近年来的研究证明,乙肝病毒属于泛嗜性病毒,电镜下可见到乙肝病毒在胰腺、肾基底部、胆管上皮及血细胞中的存在[1] 。hoefs等[2]在乙肝病毒感染者的胆汁标本中检测到hbsag。以后blum等[3]用原位杂交法在乙肝患者的胆道上皮细胞中检出乙肝病毒基因组,说明hbv病毒可以在胆管上皮细胞中复制。林秀玉等[4]以单克隆抗体和abc法在乙肝患者的胆囊组织检出hbsag和hbcag。郎振为等[5]用pcr 技术在乙肝患者的胆囊中检出hbv-dna。而且hbv标志物阳性的胆石症患者囊组织中hbv—dna阳性检出率,明显高于血清hbv标志物阳性的非胆石症患者组织的hbv—dna阳性检出率,黄鹏等亦有类似报道[6]。说明肝外组织中有hbv的存在和复制。目前有学者[7,8]认为,乙肝病毒在肝外组织存在,进行复制或免疫复合物在肝外组织沉积抗体主要是igg和igm,在激活补体清除免疫复合物的同时胆系黏膜上皮也受到破坏,引起免疫损伤,导致病毒性胆管炎、胆囊炎。胆囊炎症状态下胆囊粘膜分泌粘液,糖蛋白明显增加,使胆汁滞留、加速晶体析出形成为胆泥形成提供了条件,尽管并不是所有的胆泥将导致胆石症,但大量实验证明:胆泥形成是胆石形成的必经阶段[9]。leesp[10]等以偏振光显微镜证实了所有胆石症患者均见胆泥形成。fanowitzp[11]等统计约12.5%的胆泥最终形成了结石。
2 乙肝病毒感染致胆汁分泌异常
乙肝病毒在肝细胞复制,肝细胞受损,大量β-葡萄糖醛酸酶(β-g)由破坏的肝细胞分泌至血及胆汁,β-g将结合胆红素水解成未结合胆红素,成为脂溶性,完全不溶于水,易与钙形成胆红素钙而沉积进而形成结石[12]。当肝脏发生病变时,肝组织细胞受损后,合成蛋白质及胆酸障碍,胆汁不能排泌,使胆汁酸水平下降。同时,内毒素血症和脾功亢进导致红细胞的破坏增多,亦可使胆汁中非结合胆红素持续升。胆固醇和未结合胆红素均是脂溶性的,胆汁酸对胆固醇和胆色素均有助溶作用。在胆汁中胆固醇可降低未结合胆红素的溶解度[13]。由于胆汁酸盐既能与钙结合而降低钙浓度和活度,又能使未结合胆红素被掩蔽而降低其活性,从而防止或减少胆红素钙沉淀的生成。ca2+是非常重要的成石危险因素,正常胆囊黏膜能吸收约5%的ca2+,减低胆汁中ca2+的浓度,同时分泌h+以增加钙盐的浓度。当吸收和分泌功能改变时,胆囊酸化功能发生障碍,腔内ph值升高,胆汁中ca2+成过饱和状态,钙盐沉积导致结石[14]。而胆汁酸盐的降低,游离钙升高均促进了胆红素钙沉淀的生成.胆汁中游离胆红素增加与胆汁中钙结合形成结石核心。总之,乙肝病毒感染可引起胆汁成分改变,抗成石成分总胆汁酸降低,促成石成分非结合胆红素和钙离子升高,并且以胆汁酸减少为显着,可能是乙肝病毒感染患者易发生结石的主要原因[15]。
3 乙肝病毒感染后继发细菌感染
病毒感染使肝功能受损,机体免疫机能低下,感染因素增多,肝炎病毒的原发性感染破坏了局部的黏膜屏障,使胆道系统的局部防御能力下降,为细菌继发感染创造了条件,同时肝病时肝脏网状内皮细胞功能减退,来自肠道的细菌不断经门静脉进入肝脏,再由胆汁排出造成胆系感染,另外肝病时常发生胃酸过少,可引起十二指肠炎症。十二指肠内的细菌可逆行感染胆道系统,门静脉系统的细菌和毒素不易在肝内解毒和灭活,因此,细菌和毒素的存在也成为胆石成因之一。
4 乙肝病毒感染致胆囊动力学异常
病毒通过形成抗原抗体复合物沉积于胆囊黏膜上皮也可导致胆囊病变[16],胆盐可以损害胆囊壁,尤其是石胆酸可引起胆囊炎症,胆管上皮细胞增生,且容易诱发胆汁酸结石的形成[17]。由于内毒素血症、细菌感染、门静脉高压、hbv复制活跃等因素,胆囊壁的炎性水肿、渗出,导致黏膜屏障功能和肌层舒缩功能障碍。黏膜上皮细胞分泌的粘液蛋白和h+物质相对下降,胆汁酸化能力下降,易于结石形成。当胆囊收缩能力减弱时,胆囊内压力不足,胆汁的排出淤滞,易于形成结石;另一方面,肠黏膜淤血水肿,造成肠黏膜分泌胆囊收缩素的释放减少,进一步影响胆囊收缩和奥迪氏括约肌舒张功能[18]。总之,胆囊收缩功能降低和胆囊排空反射障碍致使胆汁不能及时排空,造成胆汁淤积容易形成胆泥。
5 乙肝病毒感染后继发内分泌功能紊乱
感染乙肝病毒,患者的肝功能受损,血中的组织胺、胰高血糖素、血管活性肠肽、雌激素和生长抑素浓度升高,可以降低胆囊张力,使胆汁淤积; 肝功受损使肝脏对雌激素得灭活能力下降,使得机体雌激素水平上升,雌激素在体内主要以e2和e3的形式存在,不但可通过影响胆固醇代谢,增加胆汁的胆固醇饱和度促使胆石核心的形成,而且可影响胆囊胆汁的排空增加胆汁淤积,石景森等[19]对青年人胆石症患者胆囊容积及其排空能力的调查报告表明,餐后胆囊排空能力下降及收缩后胆囊容积增加,均为胆结石发病的高危因素。
6 研究进展和展望
综上所述,目前认为胆石症形成的基本因素为胆汁淤滞,胆汁理化性质改变及胆道细菌感染[20],这三种因素在胆石形成中相互作用,往往很难分开。由于乙肝病毒的免疫损伤造成的胆道系统感染破坏了局部的黏膜屏障,使其局部防御能力下降,为细菌继发感染创造了条件,从而影响了离子钙与非离子钙的平衡及结合胆红素的水解;同时肝病时肝细胞器受损,合成蛋白及胆酸障碍,胆汁成分改变,影响胆固醇囊泡的稳定性[21];加之,雌激素等水平上升,影响胆固醇代谢增和胆汁排空的协同作用.共同导致以总胆汁酸减少和胆泥形成增加,胆石形成的必经阶段为主要病理改变的发生、发展机制。根据上述研究结果,目前在临床治疗慢性肝炎,特别是胆汁淤积型肝炎,应用疏肝利胆,活血化瘀功效的中药方剂治疗,对胆石症的预防和治疗都有明显作用[22]。鲜明的体现了传统中医“治未病”的思想。有报道对于慢性乙肝伴肝胆结石病人放置t管引流胆汁后,不仅改善了肝功和全身情况,而且阻断了慢性乙肝病人体内hbv的体内传播途径。随胆汁外引流,大量的hbv源源不断地被引出体外,有利于机体清除残留的病毒[23]。我们有理由随着乙肝病毒感染与胆石症发生相关性研究的深入开展,明确乙肝病毒感染导致胆石症发病率呈明显增高的原因机制,为临床胆石症的防治提供更多新的思路和治疗方法。
参 考 文 献
[1] 张学锋,杨恩齐,乙肝病毒dna在人体内存在的状态现状[j].临床肝胆病学杂志,1998;4(1):1.
[2] hoefs jc, renner ig,a shcavaim , et al. hepatitis b surface anti-gen in pancreatic and biliary secretions. grastroentero logy, 1980,79: 191-194.
[3] blum he, stowring l , figus a , et al. detection of hepatitis b virus dna in hepatocytes,bile duct epithelium, and vascular elements by in situ hybridization. p roc natl a cad sci usa,1983,80: 6685-6688.
[4] 林秀玉,廖慧玉,朱仁平,等.肝病患者胆囊组织中乙型肝炎病抗体检测及其意义[j].中华内科杂志,1993,32:549-551.
[5]郎振为,阎惠平,黄德庄,等.聚合酶链反应检测乙型肝炎患者肝外组织中的乙型肝炎病毒dna[j].中华内科杂志,1994,33:232.
[6] 黄鹏.陈达开.乙肝病毒与胆石症患者的临床关系研究[j]临床外科杂志2002.11(6):370.
[7] fanowit zp , zemuler t , kuhn k . spontaneous course and incience of complications in patiens without stones. hepatology, 1994, 20: 291-294.
[8] mason a, wick m, white h, et al. hepatitis b virus. replication in diverse cell types during chronic hepatits b virus infection. hepatology, 1993, 18: 781-789.
[9] lee sp,hayash a,yomg s,et al. biliary sludge: curiosity or culprit? hepatology, 1994,20:523.-525.
[10] lee sp, nicholls jf. nature and composition of biliary sludge. gastroenterology, 1986, 90:677.-685.
[11] fanowit zp, zemuler t, kuhn neous course and the incide -nce of complications of gallbladder sludge in patients with n -ormal gallb -logy 1994,20:291-294.
[12] 王宏林,郭仁宣,刘小芳,等.乙肝病毒感染者胆汁内源性β-葡萄糖醛酸酶含量与胆红素的关系[j].中华肝胆外科杂志,2001,6(7):346.
[13] 童赛雄,孟承伟,林守诚.胆石症病人的胆石成分与胆汁成分的相互关系[j].上海医学,1990,13(9):503-507.
[14] shiffman ml, sugerman hj, moore ew. human gallbladder lipid absorption in cholesterol gallstone disease and its effect on choles -terol solubility in enterology, 1990;99(5): 1452-1459.
[15] 郑军华.乙肝病毒感染与胆石症形成关系的研究[d].苏州大学硕士专业学位论文,2006:14.
[16] 范渡,周余兰,李三军.病毒性肝炎101例胆囊壁的b超声像图分析[j].中国医学影像技术,1997,13:534-535.
[17] 梁仲惠,伊虹羽,耿焱,等.乙型肝炎病毒感染与消化性溃疡的关系研究[j].中国现代医学杂志,2002, (12):73-75.
[18] 朱江帆.肝硬变门静脉高压症,胆囊收缩功能的改变[j]中华外科杂志,1998,31(11):34-36.
[19] 石景森,马庆久,郑凯玲等.青年人胆石症发病率,胆囊容及其排空能力的调查报告[j].西安医科大学学报,1991,(3): 269- 279.
[20] 武忠弼主编.病理学[m].北京:人民卫生出版社,第2版,1995.05:321.
[21] sump lee. pathogenesis of biliary logy ,1990 ,12 (su ppl): 200-203.
[22] 张新力.田江克.董政等乙型病毒性肝炎与胆结石患病率的分层抽样病因学队列研究[j].中华实验和临床病毒学杂志,2002.12(4)398-399.
[23] 杨辉.肖永成.雷正明等慢性乙肝伴肝胆结石病人胆汁和外周血中hbsag、hbv—dna浓度分布的意义[j].医师进修杂志,1997(7):357-358</p< p>