药物临床试验中儿童受试者的安全保护

　　1 药物临床试验儿童受试者安全研究的重要性

　　儿童药物临床试验是指以 14 周岁以下[1]儿童为受试者进行药物研究，以证实药物在儿童体内的吸收、分布、代谢和排泄，从而确认药物的疗效与安全性。

　　1. 1 开展以儿童为受试者的药物临床试验的必要性2010 年我国第六次人口普查显示： 14 周岁以下儿童人口为 2. 22 亿人，占全国人口总数的 16. 6%,患病儿童约占患病人口总数的 20%,但在药品注册信息中标明小儿用药或儿童用药的仅为2.27%,且多数药品说明书中没有标明剂量，临床上仅按成人剂型或规格折减后酌量服用，缺乏临床研究的安全性数据。我国儿童正面临着"无药可用、用药不当"的药物危机，加速儿童药物研发是解决儿童用药窘况的不二选择。

　　1. 2 儿童受试者的特殊性。

　　1. 2. 1 儿童受试者的身心特点。

　　儿童处于生长发育期，对药物敏感，易受药物和其他外界不良因素的影响; 儿童的内脏、神经和内分泌系统还未成熟，药物的药代动力学和药效动力学在不同年龄儿童的体内差异显著; 儿童对药物的代谢、排泄和耐受性较差，药品不良反应率比较高，容易发生药物中毒等严重不良反应。

　　儿童的心理发育不成熟，对父母具有很强的依赖性，试验期间儿童受试者因与父母分离而容易感到不舒适或害怕，试验生物样本的采集等行为容易使儿童产生恐惧心理。

　　1. 2. 2 儿童受试者行为能力的特点。

　　14 周岁以下的儿童不具备完全行为能力，这就决定了儿童对是否参与药物临床试验缺乏完整的同意能力。知情同意权的实现是儿童受试者安全保障的核心，因其同意能力的欠缺，儿童参与药物临床试验必须由其法定监护人补足同意能力，代为决定是否参与试验。我国 GCP 规定开展儿童药物临床试验，针对具有部分认知能力的儿童受试者，必须取得儿童本人及其法定代理人的书面同意书，对于无判断能力的儿童受试者，必须征得儿童法定代理人的书面同意。

　　基于儿童受试者的身心特点和行为能力的欠缺，儿童参与试验的风险远高于成人，儿童受试者的安全保障是药物临床试验开展的关键。

　　2 我国药物临床试验儿童受试者面临的安全隐患

　　2. 1 儿科试验机构缺乏，个别研究者缺少专业性培训。面对成人疾病低龄化和儿童"药物危机"等严峻问题，儿科药物研发必须加快进程，儿童药物临床试验的需求大增，但我国目前仅有 49 家医疗机构获得儿科药物临床试验资格认定，试验机构严重不足; 我国 GCP颁布实施时间短，我国目前的学历教育中缺乏 GCP 课程; 临床试验的培训工作尤为重要，临床试验培训可分为普及性和专业性两种，目前多数培训都是普及性培训，应当向专业性培训发展。

　　2. 2 知情同意流于形式。儿童受试者的心智发育不成熟，对试验风险的了解和认知能力缺乏; 儿童的监护人( 父母) 大多缺乏医学知识，且研究者告知试验知情同意书时过于专业化;不同儿童的监护人文化水平参差不齐，但研究者通常把履行告知义务当成例行公事，缺乏针对性与灵活性，监护人对试验可能潜在的风险理解程度不一，知情同意流于形式。

　　2.3 不良反应的隐瞒不报。根据我国 GCP 的相关规定，研究者对试验中发生的严重不良事件应当及时向药品监督管理部门、卫生行政部门和伦理委员会报告，同时对发生不良事件的受试者进行有效地治疗。但有些试验机构和申办者只注重新药的可期待疗效，忽视对药物不良反应的研究，对发生的( 严重) 不良反应不如实记录、报告。

　　2. 4 试验方案不符合儿童受试者安全保障的要求儿童参与药物临床试验的风险远高于成人，儿童受试者的安全保障是试验开展的关键，但试验方案的设计、制定缺乏针对儿童受试者的生理、心理不成熟和同意能力不完整的特殊性的安全保障措施。

　　2. 5 试验的伦理审查流于形式。伦理委员会的审查监督职责是儿童受试者安全保障的强有效防线。但我国的伦理审查起步晚，存在诸多问题，例如： 对试验机构的依附性强，缺乏独立性; 委员会部分成员缺乏足够的专业素质，委员会组成不合理，伦理、法律专家过少，缺乏普通民众代表; 审查局限于试验前的批准与否，对试验的全过程缺乏监督等。

　　试验的伦理审查流于形式，导致儿童受试者得不到有效的安全保障。

　　3 保障药物临床试验儿童受试者安全的举措

　　3. 1 大力扶持儿童药物临床试验机构，加强研究者的专业培训和伦理素质。

　　儿科药物临床试验是医药工作者的研究重点，但目前我国儿童药物临床试验机构明显不足，因此必须加大扶持力度，扩充和发展有资质的儿童药物临床试验机构数目，同时要保证试验机构的设施、条件完全满足儿童受试者安全保障的要求，即试验机构的急救药物齐全、急救设施设备运行良好、应急预案完善。

　　试验机构的设备是硬件，研究者的专业水平、临床试验经验和伦理道德素养就是保障儿童受试者安全的软实力。因此有资质的儿童药物临床试验机构应当积极派遣相关研究者进行诸如专业临床试验技能、药物临床试验的标准操作规程和试验数据管理等培训，使其具备保障儿童受试者安全的试验资格和能力。对研究者加强 GCP 相关知识、试验方案、知情同意、发生( 严重) 不良反应的处理以及试验项目实施过程中关键点的培训，强化药品注册和药品监管的相关法律法规、管理文件、指导原则、临床试验原则等的培训，同时注重培养研究者的伦理素质，使研究者在试验中自觉自愿地采取措施尽量减少( 轻) 对儿童受试者的伤害。

　　对确定参与获批开展试验的研究者，试验前必须要求其详细阅读试验的相关文件、熟悉研究记录的填写要求及查阅国内外该儿科药物的相关信息，进而对其进行严格地有针对性地培训，最大程度上保障儿童受试者的安全。

　　3. 2 试验方案针对儿童受试者进行特殊的安全保障设计。

　　欧盟公布的《儿童临床试验伦理标准建议》指出"儿童的利益应高于科学与社会",[3]为了保护儿童受试者的安全，试验方案的设计应当具有特殊性。

　　3. 2. 1 儿童参与试验的限制性条件。

　　德国《新药物法》规定： 只有当该药品有利于缓解患者痛苦、恢复患者的健康、拯救患者的生命时才被允许进行临床试验; 美国联邦法典规定儿童可否参与试验由风险利益评估的结果决定。目前我国尚未出台针对儿童开展临床药物试验的指导原则，因此需在借鉴国外先进经验的基础上规定儿童参与试验的限制性条件： ①试验为治疗儿童疾病而进行，对儿童的疾病治疗具有正当性; ②该试验以成人为受试者无法得到有效结果，只有以儿童为受试者才能达到试验目的，取得疗效。

　　3. 2. 2 儿童参与试验的时机。

　　为了保障儿童受试者的生命安全，试验通常在动物试验中获得足够多的安全性研究数据的基础上按照成人、年长儿童、低龄儿童的顺序进行研究。[4]只有在某些危急情况下允许儿童直接参与试验研究，譬如某种药物是针对儿童特发性疾病研发的。

　　3. 2. 3 儿童药物临床试验的特殊干预措施。

　　儿童受试者的身心特点决定试验方案应由具备儿童药物临床试验经验的研究者精心设计，遵循风险和不适、痛苦最小化的原则。[5]试验机构应当组织专家就方案的设计、药物可能发生的不良反应进行探讨，规避有缺陷的方案，试验严格按照既定的、合理规范化的试验方案进行，最大限度地减少对儿童受试者的伤害。

　　3. 3 保障儿童受试者及其法定监护人知情同意的实现

　　知情同意是儿童受试者权益保障的核心，儿童不具备完全行为能力导致其同意能力不完整，国际上通行的做法是允许儿童参与试验，在知情同意方面由法定监护人补足儿童受试者的同意能力，代为同意和签署知情同意书，同时要求研究者根据儿童受试者的年龄、成熟度等因素综合考察其同意能力，对具有相应理解能力的儿童履行告知义务，以取得在其能力范围内的同意和法定监护人的同意作为开展试验的条件; 对无同意能力的儿童，一般不允许参与试验，若该试验对治疗该儿童的疾病起到重大作用，可以在取得法定监护人的同意时进行，同时由伦理委员会审查该同意决定是否符合儿童受试者的利益。我国 GCP 仅强调了儿童受试者与监护人的同意，并未针对具体情况进行规定。

　　为了促进我国儿童药物临床试验的发展，笔者认为应当引入"风险利益评估"和"儿童同意能力评估"制度，保障儿童受试者及其监护人知情同意的实现。

　　即： 对预开展的儿童药物临床试验进行有效的风险利益评估，根据评估结果决定儿童可否参与，同时对允许参与试验的儿童受试者，根据其年龄、生理和心理成熟度、独立度、精神状态、对试验的理解能力等因素进行综合考察，评估其同意能力。

　　3. 3. 1 有同意能力的儿童。

　　有同意能力的儿童参与试验，试验的开展应以儿童受试者及其法定监护人( 父母) 知情同意的实现为前提，以取得儿童受试者及其法定监护人( 父母) 联合签署的规范的知情同意书为依据。

　　首先，研究者应当向儿童受试者的监护人全面履行告知义务： 尽量采用通俗易懂的语言，少用专业术语，在安静独立的空间内一对一地履行告知义务。如儿童受试者的监护人是农民工，研究者应尽量使用当地的方言，同时配合使用一些肢体语言耐心细致地进行告知，给予儿童受试者的监护人足够的时间去理解试验信息和考虑是否参与试验。

　　其次，研究者还应当用符合儿童受试者的年龄、心智成熟度和理解能力的语言文字配以手势、动作等肢体语言来描述，在儿童受试者能理解的范围内尽可能全面地告知试验相关信息。

　　最后，指导儿童受试者及其法定监护人签署规范的知情同意书： 规范的知情同意书应当详细规定儿童受试者参与试验受损的治疗和赔偿条款; 禁止出现减免研究方责任以及儿童受试者放弃合法权益等不合法内容。儿童受试者及其法定监护人做出同意决定后，在儿童受试者接受任何试验干预措施前，均要在研究者的指导下签署知情同意书。

　　3. 3. 2 无同意能力的儿童。

　　首先，禁止无同意能力儿童参与非治疗性药物临床试验。

　　其次，允许无同意能力儿童参与治疗性药物临床试验，必须采取措施保障儿童受试者的法定监护人( 父母) 的知情同意，即研究者必须根据监护人的文化水平、理解能力的差异，灵活变通对监护人充分履行告知义务，确保监护人是在完全了解试验相关风险和受益等信息的基础上签署的知情同意书。同时还应当尊重无同意能力儿童直接表达或以啼哭不止等方式表达的反对、拒绝意见。但如果儿童已患致命性疾病或患儿在当时的医疗条件下无法获得有效治疗，若患儿拒绝该预示确有治疗效果的试验研究，则由伦理委员会确定儿童是否将于试验中获益，在获得儿童法定监护人同意和伦理委员会特殊批准的情况下，患儿可以参与该治疗性试验。[4]

　　3. 4 完善不良事件的监测和汇报程序。

　　建议建立全国儿科药物网站，重点监测儿科药物临床试验及其不良反应： 首先，将全国儿童专科医院和三甲综合类医院儿科参与的药物临床试验进行登记，并及时公布试验结果( 包括不良的研究结果) 及相关文献资料的分析，为我国儿童用药提供更多循证医学的数据和资料，同时避免重复试验; 其次，建立全国儿科药物不良反应监测平台，形成儿童不良反应资料分析和共享数据库，便于掌握儿童药物治疗的现况与需求，以制定相应的引导性政策。[6]

　　3. 5 强化对儿童药物临床试验的伦理审查

　　3. 5. 1 成立具有针对性的儿童伦理委员会。

　　现阶段我国医疗研究机构伦理委员会的成员多为机构内成员，缺乏独立性，而且没有针对儿童药物临床试验成立具有针对性的伦理委员会。为了正确评估儿童参与试验的可期待利益和可能发生的风险，审查试验方案是否规范、合理、科学以及是否符合风险和不适、痛苦最小化的特殊伦理要求，应当由具备有关儿童医学、药学、护理学、伦理学、儿童心理学、法学等方面知识和经验的专家和部分受过伦理审查培训的普通民众组成具有针对性的儿童伦理委员会审查拟开展的儿童药物临床试验。任意儿童药物临床试验的审查，儿童伦理委员会的成员应根据儿童受试者的具体情况选择，以提高伦理审查的科学性、透明性与针对性。

　　3. 5. 2 开展培训，提高伦理委员会成员的伦理素质和审查水平。

　　我国伦理委员会成员多数缺乏与试验相关的专业知识、医学科研伦理基础知识和法律知识，所以加强对委员会成员的培训，以提高其审查素质和水平迫在眉睫。试验机构应充分利用国内外研究机构生命伦理学人才资源对委员会成员进行专项培训和加强成员间的学术交流，定期邀请具有丰富临床试验与伦理审查经验的专家参与多中心临床试验伦理审查交流会分享各自的心得和经历，开展针对试验关键环节的正规化、长期化的伦理监督培训，同时培养委员会成员的责任意识和敬业精神。

　　3. 5. 3 建立严格的审查制度。

　　①试验前会议审查制度。儿童药物临床试验方案应经由儿童伦理委员会进行严格的试验前审查，儿童伦理委员会的组成人员不少于三分之二的成员是试验机构外人员且各个领域的专业人员均出席审查会议。具体审查儿童受试者参与该试验的风险和受益、方案中针对儿童采取的风险最小化、不适和痛苦最小化的具体措施以及儿童受试者及其监护人的知情同意。

　　②定期的实地随访制度。儿童伦理委员会应当对试验全程监督： 监督研究者的行为是否偏离或违背试验方案; 监督发现试验发生不良事件，儿童伦理委员会应及时进行初步调查并将调查结果及试验相关材料一并报至卫生行政部门; 儿童伦理委员会成员应到试验地点对儿童受试者及其监护人进行定期地随访，以了解试验过程中研究者与他们的沟通情况，从而确定研究者是否从伦理上真正关心和保护儿童受试者的权益，保证儿童受试者及其监护人在试验过程中的知情同意权不被侵害。

　　3. 6 建立和完善相关立法，保障儿童受试者的安全

　　我国只有一些行政性规范文件对临床试验进行规制，如《药物临床试验质量管理规范》和《涉及人的生物医学研究伦理审查办法( 试行) 》，但是关于儿童受试者的规定很少; 这些规范法律位阶低，强制力不足，伦理性过强，缺乏可操作性，对受试者的相关权利规定不够具体且保护力度差; 缺乏追究研究者责任的必要手段，使得临床试验缺乏有效地监管。

　　为了儿童受试者能得到法律全方位的安全保障，应尽快推动关于我国受试者权益保护的立法工作，对儿童受试者的保护以专章形式列明，建立一道坚固的法律防线; 同时在我国现有的《医疗机构管理条例》《执业医师法》《药物临床试验质量管理规范》以及《涉及人的生物医学研究伦理审查办法( 试行) 》等有关人体试验的法律文件中对儿童受试者的权利、研究者和申办者的义务和法律责任进行详细具体地规定; 细化行政监管机构的权责和监管失职的法律责任。

　　开展以儿童为受试者的药物临床试验是促进儿童用药健康和用药安全的关键，在伦理学原则与法律的指导下科学、规范地开展儿童药物临床试验，落实儿童受试者的安全保障。