进展期胃癌根治术后腹腔化疗研究进展

【关键词】 胃肿瘤;外科手术;腹腔;药物疗法,联合;综述

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胃癌的发病率居恶性肿瘤第四位，死亡率居第二位。中国的胃癌发病人数占全世界发病总数的42%[1]，每年新确诊的胃癌病人中2/3为进展期胃癌。手术完全切除是治疗胃癌的主要手段，虽然50%以上的病人接受了手术治疗，但其中仍有60%的病人会出现局部复发或远处转移[2]。进展期胃癌病人预后不佳，因此寻求手术以外的治疗方式对提高长期生存和降低术后复发具有重要意义。进展期胃癌腹腔内复发、转移是导致病人死亡的主要原因之一，其机制可能为手术时已存在腹腔微转移灶。传统的静脉化疗对腹腔微转移灶的疗效差，腹腔化疗凭借其药代动力学优势，成为针对胃肠道恶性肿瘤术后腹腔复发和肝转移的一种有前途的治疗方式。本文就近年来进展期胃癌根治术后腹腔化疗研究进展作一综述。

　　1 胃癌腹腔复发机制

　　sugarbaker[3]提出 “肿瘤细胞诱捕学说”，阐述腹腔复发转移机制为：①肿瘤细胞侵及浆膜层后穿透浆膜并逸出至腹腔;②手术切口部位渗出的纤维素诱捕癌细胞;③因手术应激和(或)肿瘤刺激导致腹腔内细胞因子及生长因子分泌增多，形成促进肿瘤细胞增殖的环境，促进了微转移灶的生长。此后，有学者提出侵及浆膜层的胃癌细胞由于缺乏黏附分子βintergin和cd44的表达，黏附性差，易于脱落，进而形成游离癌细胞，在腹腔存在的各种刺激因子的作用下，使其生物活性提高，易于侵入腹膜下结缔组织，形成微转移灶，导致术后转移扩散。

　　2 腹腔化疗的理论基础

　　腹腔化疗是根据腹腔的解剖学特点，基于“腹腔内给药药代动力学分布的两室模型”理论设计的一种针对盆腹腔恶性肿瘤，直接向腹腔内灌注化疗药物的选择性区域性治疗措施。腹腔化疗比静脉化疗有明显的药代动力学优势：①使腹腔内癌细胞直接暴露在相对高浓度的化疗药物中，作用时间相对延长，提高了药物杀伤癌细胞的效力;②经局部毛细血管及淋巴管的吸收形成门静脉和肝脏内持久有效药物浓度，可有效防止肝转移;③经肝脏代谢降低血浆药物浓度，减轻全身毒副反应，提高耐受性。

　　3 进展期胃癌根治术后腹腔化疗

　　进展期胃癌指癌组织浸润到黏膜下层，进入肌层或已穿过肌层达浆膜者。目前，国内外学者对进展期胃癌的腹腔化疗开展了众多临床研究，相关meta分析[45]也得出了肯定性结论。其中，术后早期腹腔化疗、术后腹腔联合静脉化疗、术后腹腔温热化疗是目前研究的重点与热点。

　　3.1 术后早期腹腔常规化疗

　　进展期胃癌术后腹腔化疗时间的选择与预后密切相关。从细胞增殖动力学观点分析，原发肿瘤切除后早期由于体内肿瘤负荷最小，反馈调节使得大量m0期细胞进入增殖期，肿瘤细胞倍增时间缩短，肿瘤细胞分裂增殖速度加快，对化疗敏感。从免疫学角度分析，经过手术和麻醉的影响术后早期机体免疫力低下，易造成肿瘤细胞生长迅速。从药物分布角度分析，术后早期腹腔内粘连带尚未形成，药物可在腹腔内广泛分布。术后化疗常在术后第2天开始，最晚不能超过2周，若延迟治疗则随着瘤体的增大，使得化疗药物很难完全渗透，影响疗效。sautner等[6]组织了一项单药顺铂腹腔化疗的ⅲ期临床研究，术后2～4周开始治疗，研究未发现腹腔化疗组有生存获益。此项试验后来得以鉴定认为未取得预测疗效的原因在于腹腔化疗的时间因素，在行腹腔化疗时由于术后粘连使得药物不能分布到肿瘤细胞种植的高危部位。此后的临床研究逐渐把时间因素考虑在内，对术后早期腹腔化疗加以重视。

　　韩国学者yu 等[7]组织了一项前瞻性随机研究，证实胃癌术后早期腹腔化疗病人5年生存率较单纯手术组显著改善，腹膜播散发生率明显降低。分层分析显示，肉眼浆膜受侵、淋巴结转移、瘤径大于5 cm、病理为低分化肿瘤者获益明显。2006年该研究的进一步研究结果公布，总体5年生存率为61.1%，10年生存率为55.8%[8]。单因素分析显示，浸润深度、淋巴结转移、分期、肿瘤部位、borrmann分型、胃切除范围显著影响生存。中山大学与韩国延世大学联合开展了一项相关研究，探讨减瘤术后肿瘤残存状况及术后早期腹腔化疗对长期生存的影响[9]。结果显示，中位生存期为11.4个月，5年生存率为12.2%，认为术后肿瘤残存状况是接受减瘤术+术后早期腹腔化疗的进展期胃癌病人最重要的生存预测因子。

　　术后腹腔化疗能否影响胃癌病人根治术后复发模式?目前尚未定论。大量研究证实胃癌根治术后腹腔化疗可减少腹腔、局部复发率，但也有部分研究得出相反结论。nagahama等[10]对60例进展期胃癌根治术后病人的生存情况与复发模式进行研究，结果显示，ⅱ、ⅲa、ⅲb及ⅳ期病人的5年生存率分别为66.2%、60.7%、46.5%及18.8%，其中ⅲa、ⅲb期病人的5年生存率要高于其他中心的相关研究。在42例浆膜受侵的病人中有24例证实为肿瘤复发，其中70%为腹膜复发。研究认为辅助腹腔化疗并没有改变浆膜受侵胃癌病人的术后复发模式。

　　3.2 术后早期腹腔温热化疗

　　随着肿瘤热疗生物学机制研究的进展，腹腔内温热灌注化疗成为腹腔化疗的一种新的模式。其生物学机制主要为细胞膜及细胞骨架破坏、细胞器功能受损、细胞蛋白及核酸合成受抑制、诱导肿瘤细胞凋亡、细胞周期阻滞、对肿瘤血管血流影响、对ph值影响、对机体免疫的影响等。术后腹腔温热化疗是温热疗法和化疗相结合的产物，其可能机制不仅是两种治疗模式抗肿瘤作用的简单“相加”，而是存在协同作用，如温热可以增加抗肿瘤药物的渗透性。

　　张亚群等[11]将209例进展期胃癌根治术后的病人随机分为术后温热腹腔化疗组和观察组，治疗后腹腔化疗组3年生存率为71.4%，较观察组(50.9%)有较大提高，但差异无统计学意义，中位生存期为52个月和30个月，两组差异有显著性。朱莉菲等[12]对比胃癌术后腹腔温热化疗组(78例)与对照组(81例)术后并发症、复发转移率和3年生存率差别。结果显示，腹腔温热化疗组腹胀及肌酐升高的发生率均显著高于对照组，但治疗后均恢复正常;腹膜腔复发转移率显著低于对照组(32.1%与54.3%);3年生存率显著高于对照组(52.6%与32.1%)。

　　腹腔温热灌注化疗药物的药代动力学优势已经在个别研究中得到证实，但并非所有的化疗药物都适合于术后腹腔温热化疗，相反还有可能带来更多的副作用。在一项有关全身热疗ⅰ期临床研究中发现肾脏对卡铂的清除降低并可能增加肾毒性。 术后腹腔温热化疗相关的血流动力学和心血管事件的研究显示，在腹腔温热灌注化疗实施中可能使心率加快、增加心排血量，由于体温的升高造成循环阻力降低、有效循环血量减少[13]。研究者认为术后腹腔温热化疗实施过程中血液循环处于高动力状态，应给予静脉补液来避免腹腔内压力升高带来的不良影响。

　　3.3 腹腔联合静脉化疗

　　腹腔联合静脉化疗的重要价值在于静脉化疗的同时辅以腹腔局部治疗能改变静脉化疗无法完成的对腹腔内游离癌细胞阳性和浆膜转移病人的抗肿瘤效果，是一种兼顾全身和局部的治疗腹腔恶性肿瘤的综合手段。此模式的疗效已在不能手术的晚期胃癌中得到验证，但进展期胃癌根治术后辅助腹腔联合静脉化疗的相关研究较少，个别研究显示了此模式的优越性。

　　周健等[14]将64例行胃癌根治术(d2)的进展期胃癌随机分为治疗组(术后早期腹腔化疗+静脉化疗)和对照组(术后单纯静脉化疗)，每组32例。治疗组术后3～5 d开始行腹腔化疗(ddp+ 5fu)，静脉化疗(羟喜树碱+cf+5fu)于4周后开始。研究显示治疗组3、5年生存率均显著高于对照组。治疗组12例发生腹痛、腹胀，经对症处理后好转。研究认为，术后早期腹腔化疗能提高进展期胃癌生存率，副作用可耐受。此外，有两项临床研究虽并非为腹腔化疗而设计，但对今后研究术后腹腔联合静脉化疗具有参考价值。2008年韩国学者报道了一项ⅲ期随机临床研究[15]。该研究提示对浆膜受侵的晚期胃癌病人，实施d2手术并于术中行ddp腹腔灌注化疗结合术后早期辅助化疗对预后有益。brenner等[16]研究认为，局部进展期胃癌新辅助化疗联合术后早期腹腔化疗是安全的和可耐受的，没有增加手术相关并发症的发病率和病死率，减少了腹膜复发和肝转移的发生率。

　　近年来，有学者开展了腹腔化疗联合卡培他滨或s1的临床研究。赵波涛[17]认为口服卡培他滨加腹腔化疗，疗效较好，副作用可耐受，晚期病人能适应。关于s1的研究在日本开展的较多。iwasaki等[18]报道s1联合顺铂静脉化疗(ⅳ组)与s1联合顺铂腹腔灌注(ip组)的对比结果，平均化疗周期数分别为3.5与4.8，两组预后无差别，3～4级不良事件的发生率ip组少。研究者认为s1联合顺铂腹腔灌注在无腹膜转移但细胞学检测阳性的进展期胃癌病人治疗中疗效不亚于s1联合顺铂静脉化疗，且毒副反应小，耐受性好。ishigami等[19]在2009年报道一项关于s1联合紫杉醇每周静脉与腹腔化疗的ⅰ期临床研究结果，显示腹腔紫杉醇给药的最大耐受剂量为30 mg/m2，剂量限制毒性为ⅲ度粒细胞减少和腹泻，推荐剂量为20 mg/m2，腹腔与静脉给药后紫杉醇的有效药物浓度持续时间分别为72和8 h。

　　4 适应证及副作用

　　如何从众多胃癌病人中选择可能从腹腔化疗中获益的病人，一直是国内外学者研究的重点。t3/4和(或)n+是在各项研究中主要采用的标准，但具体尚未形成统一标准。yoo等[20]对2 328例胃癌根治术后病人的复发状况研究结果显示，中位复发时间为21.8个月，腹膜复发最常见，约占45.9%。logistic回归分析得出，浆膜受侵和淋巴结转移是所有复发类型及早期复发(≤24个月)的危险因素。故目前在选择适应证时主要将t3/4和(或)n+病人考虑在内。腹腔化疗的并发症可以分为两类：一类是化疗药物相关并发症，包括骨髓抑制、胃肠道反应、化学性腹膜炎、吻合口炎、粘连性肠梗阻以及腹胀腹痛;另一类是腹腔穿刺及置管相关并发症，包括腹腔出血、感染、肠穿孔、导管梗阻等，多数情况这些并发症是可以经非手术治疗缓解的。

　　5 研究进展

　　5.1 腹腔淋巴化疗

　　腹腔化疗在应用中多以化疗药物的水溶液形式给药，对淋巴系统内肿瘤细胞的杀灭作用有限。此外，腹腔化疗与静脉化疗一样，给药剂量增加的同时毒性亦增加。淋巴化疗是利用淋巴系统具有吞噬大分子物质和微粒的特性，将化疗药与载体以共价结合、物理包裹或吸附的方式改变药物的药代动力学，保持化疗药物活性同时构成淋巴靶向给药系统。

　　纳米炭(cnp)的平均团粒径为150 nm，比表面积达1 480 m2/g，具有很强的吸附能力和很大的吸附面积，临床已用作淋巴结示踪剂，具有高度的淋巴系统趋向性，近年来已有学者将其作为一种新颖的淋巴化疗载体应用于腹腔化疗研究中。梁寒等[21]研究认为，活性碳吸附mmc腹腔化疗能提高进展期胃癌根治性手术后无瘤生存率，其作用仅限于杀死腹腔内游离的癌细胞和淋巴结内微转移癌灶，主要适用于经根治手术的高危病人。有研究证实，在mmc剂量相同的情况下，mmccnp的副作用明显低于mmc，抑制肿瘤播散和生长的作用明显高于mmc[22];mmccnp可以在淋巴结、肠系膜和腹腔液形成高药物质量分数，并持续维持至少24 h，血药浓度极低，较水剂mmc腹腔化疗和mmc静脉化疗有明显优势[23]。

　　5.2 腹腔镜下腹腔化疗

　　近年来有学者开展了局部进展期胃肠道肿瘤病人根治术后运用腹腔镜行腹腔化疗的研究。chouillard等[24]对21例局部进展期胃肠肿瘤病人采用腹腔镜下温热化疗，于根治术后腹腔镜下给予丝裂霉素+顺铂，实施过程中无1例转为剖腹手术，无严重不良事件。中位住院时间为12 d，术后30 d内无死亡病例，4例病人发生严重并发症，1例病人接受二次手术。中位随访15.5月，3例病人死亡，其中2例为肿瘤相关死亡，随访期内无1例病人发生腹膜转移。研究者认为胃肠肿瘤根治术后在选择性病例中采用腹腔镜下腹腔化疗是安全可行的。此项研究的特点是腹腔镜下分离术后粘连带可以使化疗药物能够在腹腔内广泛分布。

　　5.3 腹腔应用抗肿瘤血管生成药物

　　抗肿瘤血管生成是目前肿瘤治疗领域的前沿，多种靶向药物的疗效已经得到证实，例如贝伐单抗、重组人血管内皮抑制素(恩度)等。目前有学者将此类靶向药物应用于腹腔化疗中。在动物实验中腹腔内联合灌注托泊替康+antivegf，检测到瘤体内托泊替康的浓度为单药托泊替康腹腔灌注组的6.5倍，但此浓度与静脉应用托泊替康没有显著差别。进一步的试验中研究者采用联合antivegf+托泊替康+顺铂腹腔灌注，结果显示联合antivegf+托泊替康+顺铂腹腔灌注组有生存优势，在11例肿瘤模型中4例获得完全缓解。

　　6 展望

　　腹腔化疗在胃癌术后的辅助治疗中的作用逐步得到国内外学者的重视并开展众多相关临床研究，但是这些研究存在以下不足：无统一的治疗方案、治疗起始时间、治疗周期数、适应证标准;缺乏大规模多中心的随机临床研究来验证其疗效;药代动力学理论仍不完善;多为传统药物的研究，新药在全身化疗与全身化疗联合腹腔化疗中的对比研究鲜有报道。尽管如此，相信随着药代动力学研究的不断进步和大规模临床试验的开展，腹腔化疗在胃癌术后辅助治疗中的地位将逐步得到确定。

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