宫颈癌术后紫杉醇联合顺铂同步放化疗的方法介

　【摘要】 目的 探索含高危因素宫颈癌根治性术后紫杉醇联合顺铂同步放化疗的疗效及毒性。方法 180例宫颈癌患者均行根治性手术， 术后病理证实具有高危因素， 并于术后3～4周行辅助同步放化疗。治疗方案：研究组（TP组）为紫杉醇135～150 mg/m2 d1+顺铂25～30 mg/m2 d1～3， 每3周1次同步化疗。对照组（P组）为顺铂35～40 mg/m2， 每周1次同步化疗。全组病例采用相同放疗方案：总放疗剂量45～59 Gy， 1.8～2.2 Gy/次， 4～5次/周。主要研究内容为5年无局部复发生存率（LRFS）、5年无瘤生存率（DFS）、5年无远处转移生存率（FDMS）、5年总生存率（OS）以及毒性反应。结果 全组中位随访期33个月（1～84个月）， 未能观察到研究组较对照组可以提高无瘤生存期、无局部复发生存期和总生存期。研究组和对照组5年无远处转移生存率分别为95.4%和82.6%， 差异具有统计学意义（P=0.034<0.05）。而研究组治疗期间37.8%的患者出现了3/4级白细胞下降， 44.4%的患者出现严重骨髓抑制。结论 与顺铂相比， 紫杉醇联合顺铂辅助同步放化疗未能提高含高危因素的宫颈癌术后患者的总生存率， 但它具有提高无远处转移生存率的优势， 而且除了血液学毒性外， 其毒副作用整体可接受。
　　【关键词】 宫颈癌；同步放化疗；紫杉醇；顺铂
　　为了减少局部复发、提高生存率， 放疗已被广泛推荐作为宫颈癌行根治性子宫切除+盆腔淋巴结清扫术后的辅助治疗模式。虽然一些研究报道了宫颈癌术后放疗相关的生存利益， 但大多数研究显示只有局部复发减少的获益， 而没有生存方面的改善。对于一些具有高危因素的患者， 如宫旁受累、淋巴结转移、深肌层浸润、淋巴血管间隙浸润和非鳞状细胞癌， 常规放疗通常不太可能提高根治性子宫切除术后的宫颈癌患者的生存率。随后研究证实， 进展期宫颈癌采用放疗联合化疗辅助治疗可以降低治疗失败率， 并可以获得约40%的存活优势。然而， 宫颈癌应采用何种联合化疗方案尚未有定论。为此， 作者开展了一项回顾性研究， 评估了紫杉醇联合顺铂在具有高危预后因素宫颈癌患者术后辅助同步放化疗中的临床应用。现报告如下。
　　1 资料与方法
　　1. 1 一般资料 收集本院2007年5月～2014年5月收治的90例采用紫杉醇联合顺铂方案同步放化疗的宫颈癌患者作为研究组， 同时设立90例采用单药顺铂方案同步放化疗的宫颈癌患者作为对照组， 对照组与研究组入组标准一致。全组病例中位年龄43岁（最小27岁， 最大70岁）。研究组和对照组FIGO分期、肿块大小、宫旁侵犯、浸润深度、脉管侵犯等基线条件平衡， 两组比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。
　　1. 2 治疗方法 所有患者均于术后3～4周开始同步放化疗， 均采用盆腔外照射， 6 mV X线， 四野对穿放疗， 总放疗剂量45～59 Gy， 1.8～2.2 Gy/次， 4～5次/周。研究组化疗方案采用紫杉醇135～150 mg/m2 d1+顺铂25～30 mg/m2 d1～3， 每3周1次同步化疗。对照组化疗方案采用顺铂35～40 mg/m2， 1次/周， 共4～5次。
　　1. 3 观察指标 本试验关注的研究指标为5年LRFS、5年DFS、5年FDMS、5年OS以及毒性反应等。
　　1. 4 随访 具有完全随访资料的病例直接纳入分析， 随访资料不全者采用电话回访形式获得生存资料。全组病例中位随访期33个月（1～84个月）， 电话随访率100%。
　　1. 5 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件对数据进行统计分析。生存率的计算采用Kaplan-Meier法并绘制生存曲线；组间计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2. 1 生存结果 研究组和对照组5年无瘤生存率分别为93.1%和81.1%， 差异无统计学意义（χ2=2.727， P=0.099）；5年无局部复发生存率分别为95.7%和88.3%， 差异无统计学意义（χ2=2.131， P=0.144）；5年无转移生存率分别为95.4%和82.6%， 差异有统计学意义（χ2=4.510， P=0.034）；5年总生存率分别为91.2%和82.6%， 差异无统计学意义（χ2=1.285， P=0.257）。
　　2. 2 毒副作用 治疗相关的毒副作用分析如下：治疗相关的毒副作用主要为血液学毒性和胃肠道毒性。其中研究组3/4级白细胞下降发生率为37.8%（34/90）， 对照组为18.9%（17/90）， 差异具有统计学意义（P=0.044<0.05）；两组病例在贫血、血小板减少方面的毒副作用差异无统计学意义（P>0.05）。研究组3/4级急性放射性直肠炎发生率为5.6%（5/90）， 对照组为6.7%（6/90）， 差异无统计学意义（P=0.449>0.05）；研究组3/4级晚期肠出血发生率为2.2%（2/90）， 对照组未发现晚期肠出血， 差异无统计学意义（P=0.150>0.05）；研究组3/4级晚期膀胱反应发生率为1.1%（1/90）， 对照组为2.2%（2/90）， 差异无统计学意义（P=0.557>0.05）。
　　2. 3 治疗失败原因分析 截止到随访， 研究组2例出现局部复发， 2例出现远处转移， 1例同时发生局部复发和远处转移。对照组2例出现局部复发， 5例出现远处转移， 6例同时发生局部复发和远处转移。
　　3 讨论
　　尽管近年来放疗设备和放疗技术不断发展和创新， 但多年来宫颈癌单纯放疗效果没有获得实质性的提高。虽然同步放化疗的作用已被多个试验证实， 但采用什么方案化疗至今尚未有明确的答案， 鉴于此， 本文设计了该研究。以铂类为基础的同步放化疗已被多个随机对照研究证实对宫颈癌具有延长总生存、降低局部复发率的作用， 被认为是局部晚期宫颈癌标准治疗方案。本文选取本院既往7年来收治的90例宫颈癌患者， 分析紫杉醇联合顺铂作为同步化疗方案对含高危因素术后宫颈癌的疗效与毒副作用。
　紫杉醇是近年发现具有广谱抗瘤活性的抗癌药， 其通过抗微管作用抑制肿瘤细胞的有丝分裂， 使癌细胞进入对射线最敏感的G0和M期， 从而加强了放射线的杀灭作用。紫杉醇还能促进乏氧细胞再氧合， 从而进一步诱导肿瘤细胞的凋亡， 提高了肿瘤细胞的放射敏感性。已有多个研究证实单药紫杉醇作为同步化疗方案应用于进展期宫颈癌的疗效。同样也有研究证实紫杉醇联合铂类用于局部晚期首治或复发宫颈癌综合治疗。然而关于紫杉醇联合顺铂用于宫颈癌术后辅助同步放化疗的报道则较少。值得注意的是， 紫杉醇主要是在局部增敏降低局部复发率发挥作用还是在降低远处转移发挥作用， 目前未有结论。
　　本研究显示， 与标 准单药顺铂治疗方案相比， 研究组5年无瘤生存率提高了12.0%， 但差异无统计学意义（P=0.099）。无瘤生存的差异未能获得阳性结果， 但此差异接近统计学意义。经分析显示：研究组5年无局部复发生存率提高了7.4%， 而差异无统计学意义（P=0.144）；而研究组5年无转移生存率提高了12.8%， 差异具有统计学意义（P=0.034）。基于此， 作者认为， 紫杉醇发挥全身抗瘤效应显然优于其局部抗瘤效应， 然而由于目前缺乏大型随机对照研究的佐证， 此发现仍需进一步探讨。与对照组相比， 研究组未能获得显著性的无瘤生存优势， 可能原因在于宫颈癌治疗失败的主要形式仍在于局部复发， 而采用标准单药顺铂化疗已获得了很大程度的局部控制率（本组研究为81.1%）， 从而限制了其统计学上的优势。
　　本研究没有观察到紫杉醇可以提高总生存率的阳性结果。许多因素可能导致OS的统计分析变得复杂化， 包括以下几方面：①在肿瘤局部复发或进展的病例中， 多数患者采用了新的化疗方案， 此因素可能是限制OS研究获益的最关键因素。②患者初治之后没有严格进行随访， 仅在肿瘤进展或截尾电话随访时才联系患者， 因此随访偏倚可能影响OS的观察。③本研究属于回顾性研究， 难以避免回忆偏倚因素的影响。
　　正如方法部分所述， 虽然本研究采用非随机对照回顾性分析的设计， 但为了使研究样本具有代表性， 本文对所有病例进行严格抽样， 后期分析显示基线平衡具有可比性， 然而必须指出的是， 由于入院时间相对均匀， 至研究截尾时， 本研究纳入的研究对象只有81.1%随访期超过1年， 只有47.7%随访期超过3年， 只有31.6%随访期超过5年， 部分病例甚至只随访1～3个月即被入组分析， 因此， 随访期限可能对本研究的结论具有限制作用。
　　对于毒副作用， 本研究发现研究组有更高白细胞下降率， 但并未影响贫血及血小板下降。骨髓抑制是紫杉醇重要的限制性毒性， 但未观察到严重骨髓抑制导致患者死亡的病例， 此结果与文献报道相似。虽然文献报道过敏反应是紫杉醇重要毒副作用， 但本研究未观察到过敏病例， 原因在于患者经过了严格的预处理， 如使用地塞米松、苯海拉明、非那根等预防过敏反应。其他毒副作用如近期放射性肠炎、晚期肠出血、膀胱炎在两组之间的发生率相似。
　　4 小结
　　紫杉醇联合顺铂辅助同步放化疗能有效降低宫颈癌远处转移， 但是否可以提高无瘤生存和总生存需待大型随机对照研究进一步验证， 骨髓抑制是紫杉醇重要的限制性毒性， 但整体毒副作用仍是可接受的。
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