银杏叶注射液治疗急性脑梗死随机对照试验的特

急性脑梗死为临床常见病、多发病，随着人口老龄化的加速，发病率逐年增高，其发病后死亡率高、致残率高，因此是当前危害人类健康的严重疾病之一。银杏叶提取物注射液主要成分为银杏叶提取物和银杏黄酮苷，具有扩张脑血管、改善微循环，抑制血小板聚集等作用。
　　本研究参照Cochrane系统评价的方法，对国内关于银杏叶提取物注射液治疗急性脑梗死的随机对照试验进行评价。目的是评价银杏叶提取物注射液治疗急性脑梗死的有效性及安全性，同时评价对神经功能缺损评分及血液流变学的影响。
　　1 资料与方法
　　1.1 纳入与排除标准
　　1.1.1 试验设计 随机对照试验。
　　1.1.2 研究对象 均符合全国第4届脑血管病学术会议制订的脑梗死诊断标准，并经头颅CT和（或）磁共振成像（MRI）证实，病程在14 d以内。
　　1.1.3 干预措施 试验组采用银杏叶提取物注射液（包含不同生产厂商生产的原材料相同或相似的制剂）与常规治疗措施，对照组采用其他中成药和常规对症治疗措施或仅用常规治疗，组间具有可比性。
　　1.1.4 结局指标 拟定收集：治疗的有效率、神经功能缺损评分、血液流变学中血浆黏度和纤维蛋白原值。
　　1.2 检索策略
　　以“银杏叶注射液”“急性脑梗死”等为检索词，检索中国生物医学文献数据库（CBMdisc）、万方数据库、大医医学数据库等文献库中的资料。
　　1.3 质量评价和资料提取
　　文献质量评价按Juni等和Cochrane系统评价手册4.2.2版关于RCT的质量评价标准进行：①随机方法是否正确；②是否采用盲法；③是否做到分配隐藏；④有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向治疗（ITT）分析。同时应由两名评价员分别单独评价，并交叉复核，如意见不一致，则由双方讨论协商解决或由第三方研究者协助解决。
　　1.4 统计学处理
　　采用Cochrane协作网提供的RevMan4.2.2软件。从异质性检验、统计合并效应量进行统计推断、图示单个实验结果和合并后的结果、敏感性分析及通过倒漏斗图了解潜在的发表偏倚这五个方面进行分析。计数资料计算Peto-OR及其95%可信区间，连续变量采用加权均数差作为效应尺度。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，P<0.1和I2>50%采用随机效应模型，反之，则采用固定效应模型进行合并分析。
　　2 结果
　　2.1 研究特征与质量
　　根据检索策略，经阅读文体和摘要初选32篇文章，进一步阅读全文，17篇文章因研究目的与本系统评价不符被排除，最终纳入15篇RCT中文文献，未检索到相关的外文文献。
　　所纳入的15个研究中，共纳入1671例患者，患者的纳入标准均有明确的规定，2项研究有明确的排除标准。15个研究中均描述为随机，但未说明具体的随机方法；仅1个描述了治疗中采用单盲法，其余均未说明是否使用盲法，15个研究均未说明是否隐藏了分配方案，15个研究都存在选择性偏倚的可能性，详见表1。
　　2.2 临床疗效
　　2.2.1 有效率比较 选择了15篇研究（n=1671）进行治疗组与对照组有效率的比较。其中有8个研究采用银杏叶提取物注射液与丹参注射液进行疗效比较，有3个研究采用银杏叶提取物注射液与曲克芦丁注射液进行疗效比较，有1个研究与川芎嗪注射液疗效比较，3项研究采用仅与常规治疗组作疗效比较，详细结果见图1～图3。
　　2.2.2 神经功能缺损评分比较 其中4篇研究（n=402）中进行了神经功能缺损评分比较，对4个研究的合并分析显示，银杏叶提取物治疗组改善患者的神经功能缺损效果不确定，差异无统计学意义（图4）。
　　2.2.3 血液流变学 9篇研究监测了962例患者的全血浆黏度值，研究间均存在异质性P=-0.29（P<0.01），从森林图中分析，RCT中不同治疗措施之间差异无统计学意义；监测了497例患者的血纤维蛋白原值，研究间亦存在异质性P=-0.79（P<0.01），提示银杏叶注射液组可能较其他组有效，但因样本量少，导致结果可信度低（图5、图6）。
　　2.2.4 不良反应 有13项研究描述了药物不良反应，其中存在不良反应如：头晕、腹胀、失眠的有3个，其余10个研究均未发生不良反应。治疗之后均未进行正规随访、失访、死亡等记录。
　　2.2.5 倒漏斗图分析结果 倒漏斗图呈现不对称或缺角，提示存在发表偏倚（图7、图8）。
　　3 讨论
　　3.1 临床疗效
　　上述研究的Meta分析结果，有15篇研究（n=1671）报道了治疗组与对照组有效率的比较，其中与丹参注射液对照时OR=3.34（95%CI=2.28～4.88）；与曲克芦丁注射液对照OR=3.22（95%CI=1.72～6.04）；与常规治疗组比较OR=5.07（95%CI=2.75～9.37）。RCT的综合结果即森林图中菱形图位于右侧，提示不同治疗措施之间差异有统计学意义，结果表明银杏注射液治疗急性脑梗死可有效提高近期有效率，同时银杏叶注射液组较对照组可以降低神经功能缺损评分，加权均数差值为-3.83（95%CI为-4.36～-3.29）。对改善血浆黏度，对血液中纤维蛋白原改善疗效不明显。研究的15篇文献中均未就治疗的重点如降低病死率、致残率，提高生命质量，延长生存时间等进行相关说明，均未进行较长期的随访（>3个月），且样本量均偏小，故提示银杏叶提取物注射液的临床有效性有待于进一步研究。
　　3.2 研究质量
　　3.2.1 随机质量 纳入15个研究中均描述为随机，但未说明具体的随机方法，如简单随机化、区组随机化分段（或分层）随机化及动态随机化等；15个研究均未说明是否隐藏了分配方案，如按顺序编码、密封不透光信封、中心随机系统、中心药房控制等，因此15个研究都存在选择性偏倚的可能性。
　　3.2.2 盲法应用 15篇研究中仅1个描述了治疗中采用单盲法，其余均未说明是否使用盲法，就可能导致这些临床试验在通过随机分组后使多种已知和未知的预后因素在治疗组和对照组之间分布不均衡，从而使研究在开始时组间可比性有偏差，从而可能将试验结果引入偏倚。
　3.2.3 样本含量 15篇研究中仅7篇研究的样本量大于100例，其余为小样本量研究。小样本量的试验会因为随机误差难以保证组间病例数的均衡性，从而使试验结果发生偏倚。
　　3.3 发表偏 倚
　　Mete分析中针对15篇已发表文献的研究显示“倒漏斗图”呈不对称，提示存在发表偏倚，发表偏倚的最主要原因为阴性结果的文章发表困难，此外方法学质量低下、试验组和对照组基线资料的差异、弄虚作假等因素也会导致倒漏斗图的不对称分布。质量研究、研究间的异质性及小样本量的研究都对漏斗图有影响。本系统评价通过多个RCT的综合结果分析即森林图显示银杏叶提取物注射液治疗脑梗死较对照组有效，但存在样本量少，研究中普遍采用的随机分组、双盲法及缺少随访、失访记录等导致系统评价分析的结果并不理想，因此中成药物治疗脑梗死这一类的临床研究需要更多设计良好的随机、双盲、安慰剂对照试验予以证实。
　　
　　 中华神经科学会.脑血管疾病分类诊断要点.中华神经科杂志，1996，29（6）：379.
　　 Juni P，Altman DG，Eger ing the quality of controlled clinical ，2001，323（7303）：42-46.
　　 Clarke M，Oxman ne Reviewers，Handbook ：Review Manager（RevMan）.Version ，England：the Cochrane Collaboration，2000.
　　 宋江莉，孙启刚.舒血宁注射液治疗急性缺血性脑卒中50例分析.吉林医学，2010，31（23）：3836-3837.
　　 肖黎保，陆岩.银杏叶注射液治疗急性脑梗死临床观察.贵阳中医学院学报，2006，31（4）：28-29. 急性脑梗死为临床常见病、多发病，随着人口老龄化的加速，发病率逐年增高，其发病后死亡率高、致残率高，因此是当前危害人类健康的严重疾病之一。银杏叶提取物注射液主要成分为银杏叶提取物和银杏黄酮苷，具有扩张脑血管、改善微循环，抑制血小板聚集等作用。
　　本研究参照Cochrane系统评价的方法，对国内关于银杏叶提取物注射液治疗急性脑梗死的随机对照试验进行评价。目的是评价银杏叶提取物注射液治疗急性脑梗死的有效性及安全性，同时评价对神经功能缺损评分及血液流变学的影响。
　　1 资料与方法
　　1.1 纳入与排除标准
　　1.1.1 试验设计 随机对照试验。
　　1.1.2 研究对象 均符合全国第4届脑血管病学术会议制订的脑梗死诊断标准，并经头颅CT和（或）磁共振成像（MRI）证实，病程在14 d以内。
　　1.1.3 干预措施 试验组采用银杏叶提取物注射液（包含不同生产厂商生产的原材料相同或相似的制剂）与常规治疗措施，对照组采用其他中成药和常规对症治疗措施或仅用常规治疗，组间具有可比性。
　　1.1.4 结局指标 拟定收集：治疗的有效率、神经功能缺损评分、血液流变学中血浆黏度和纤维蛋白原值。
　　1.2 检索策略
　　以“银杏叶注射液”“急性脑梗死”等为检索词，检索中国生物医学文献数据库（CBMdisc）、万方数据库、大医医学数据库等文献库中的资料。
　　1.3 质量评价和资料提取
　　文献质量评价按Juni等和Cochrane系统评价手册4.2.2版关于RCT的质量评价标准进行：①随机方法是否正确；②是否采用盲法；③是否做到分配隐藏；④有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向治疗（ITT）分析。同时应由两名评价员分别单独评价，并交叉复核，如意见不一致，则由双方讨论协商解决或由第三方研究者协助解决。
　　1.4 统计学处理
　　采用Cochrane协作网提供的RevMan4.2.2软件。从异质性检验、统计合并效应量进行统计推断、图示单个实验结果和合并后的结果、敏感性分析及通过倒漏斗图了解潜在的发表偏倚这五个方面进行分析。计数资料计算Peto-OR及其95%可信区间，连续变量采用加权均数差作为效应尺度。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，P<0.1和I2>50%采用随机效应模型，反之，则采用固定效应模型进行合并分析。
　　2 结果
　　2.1 研究特征与质量
　　根据检索策略，经阅读文体和摘要初选32篇文章，进一步阅读全文，17篇文章因研究目的与本系统评价不符被排除，最终纳入15篇RCT中文文献，未检索到相关的外文文献。
　　所纳入的15个研究中，共纳入1671例患者，患者的纳入标准均有明确的规定，2项研究有明确的排除标准。15个研究中均描述为随机，但未说明具体的随机方法；仅1个描述了治疗中采用单盲法，其余均未说明是否使用盲法，15个研究均未说明是否隐藏了分配方案，15个研究都存在选择性偏倚的可能性，详见表1。
　　2.2 临床疗效
　　2.2.1 有效率比较 选择了15篇研究（n=1671）进行治疗组与对照组有效率的比较。其中有8个研究采用银杏叶提取物注射液与丹参注射液进行疗效比较，有3个研究采用银杏叶提取物注射液与曲克芦丁注射液进行疗效比较，有1个研究与川芎嗪注射液疗效比较，3项研究采用仅与常规治疗组作疗效比较，详细结果见图1～图3。
　　2.2.2 神经功能缺损评分比较 其中4篇研究（n=402）中进行了神经功能缺损评分比较，对4个研究的合并分析显示，银杏叶提取物治疗组改善患者的神经功能缺损效果不确定，差异无统计学意义（图4）。
　　2.2.3 血液流变学 9篇研究监测了962例患者的全血浆黏度值，研究间均存在异质性P=-0.29（P<0.01），从森林图中分析，RCT中不同治疗措施之间差异无统计学意义；监测了497例患者的血纤维蛋白原值，研究间亦存在异质性P=-0.79（P<0.01），提示银杏叶注射液组可能较其他组有效，但因样本量少，导致结果可信度低（图5、图6）。
　　2.2.4 不良反应 有13项研究描述了药物不良反应，其中存在不良反应如：头晕、腹胀、失眠的有3个，其余10个研究均未发生不良反应。治疗之后均未进行正规随访、失访、死亡等记录。
　　2.2.5 倒漏斗图分析结果 倒漏斗图呈现不对称或缺角，提示存在发表偏倚（图7、图8）。
　　3 讨论
　　3.1 临床疗效
　　上述研究的Meta分析结果，有15篇研究（n=1671）报道了治疗组与对照组有效率的比较，其中与丹参注射液对照时OR=3.34（95%CI=2.28～4.88）；与曲克芦丁注射液对照OR=3.22（95%CI=1.72～6.04）；与常规治疗组比较OR=5.07（95%CI= 2.75～9.37）。RCT的综合结果即森林图中菱形图位于右侧，提示不同治疗措施之间差异有统计学意义，结果表明银杏注射液治疗急性脑梗死可有效提高近期有效率，同时银杏叶注射液组较对照组可以降低神经功能缺损评分，加权均数差值为-3.83（95%CI为-4.36～-3.29）。对改善血浆黏度，对血液中纤维蛋白原改善疗效不明显。研究的15篇文献中均未就治疗的重点如降低病死率、致残率，提高生命质量，延长生存时间等进行相关说明，均未进行较长期的随访（>3个月），且样本量均偏小，故提示银杏叶提取物注射液的临床有效性有待于进一步研究。
　　3.2 研究质量
　　3.2.1 随机质量 纳入15个研究中均描述为随机，但未说明具体的随机方法，如简单随机化、区组随机化分段（或分层）随机化及动态随机化等；15个研究均未说明是否隐藏了分配方案，如按顺序编码、密封不透光信封、中心随机系统、中心药房控制等，因此15个研究都存在选择性偏倚的可能性。
　　3.2.2 盲法应用 15篇研究中仅1个描述了治疗中采用单盲法，其余均未说明是否使用盲法，就可能导致这些临床试验在通过随机分组后使多种已知和未知的预后因素在治疗组和对照组之间分布不均衡，从而使研究在开始时组间可比性有偏差，从而可能将试验结果引入偏倚。
　3.2.3 样本含量 15篇研究中仅7篇研究的样本量大于100例，其余为小样本量研究。小样本量的试验会因为随机误差难以保证组间病例数的均衡性，从而使试验结果发生偏倚。
　　3.3 发表偏倚
　　Mete分析中针对15篇已发表文献的研究显示“倒漏斗图”呈不对称，提示存在发表偏倚，发表偏倚的最主要原因为阴性结果的文章发表困难，此外方法学质量低下、试验组和对照组基线资料的差异、弄虚作假等因素也会导致倒漏斗图的不对称分布。质量研究、研究间的异质性及小样本量的研究都对漏斗图有影响。本系统评价通过多个RCT的综合结果分析即森林图显示银杏叶提取物注射液治疗脑梗死较对照组有效，但存在样本量少，研究中普遍采用的随机分组、双盲法及缺少随访、失访记录等导致系统评价分析的结果并不理想，因此中成药物治疗脑梗死这一类的临床研究需要更多设计良好的随机、双盲、安慰剂对照试验予以证实。
　　
　　 中华神经科学会.脑血管疾病分类诊断要点.中华神经科杂志，1996，29（6）：379.
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　　 谭晶.银杏叶注射液治疗急性脑梗死的疗效观察.齐齐哈尔医学院学报，2003，24（10）：1122.
　　 林楚英，吴夏棉.金钠多治疗急性脑梗死疗效观察.基层医学论坛，2006，10（7）：593-594.
　　 康光明.探讨银杏叶提取物金钠多治疗脑梗塞患者的临床疗效.健康之路，2014，13（3）：154-155.
　　 卢鹏飞.探讨银杏叶提取物金钠多治疗脑梗死患者的临床疗效.中国实用医药，2014，9（15）：157-158.
　　 苏祖禄，苏海，张毅，等.银杏叶提取物注射液对老年缺血性脑卒中患者血流动力学效应的影响及预后评价.中国老年学杂志，2012，32（23）：5130-5131.
　　 刘欣，张晓跃.金钠多治疗急性脑梗死120例临床观察.临床急诊杂志，2002，3（3）：118-119.
　　 成亚琴.金钠多治疗急性脑梗死患者效果的观察.交通医学，2003，17（2）：161-162.
　　 谭晶.银杏叶注射液治疗急性脑梗死的疗效观察.齐齐哈尔医学院学报，2003，24（10）：1122.
　　 林楚英，吴夏棉.金钠多治疗急性脑梗死疗效观察.基层医学论坛，2006，10（7）：593-594.
　　 康光明.探讨银杏叶提取物金钠多治疗脑梗塞患者的临床疗效.健康之路，2014，13（3）：154-155.
　　 卢鹏飞.探讨银杏叶提取物金钠多治疗脑梗死患者的临床疗效.中国实用医药，2014，9（15）：157-158.
　　 苏祖禄，苏海，张毅，等.银杏叶提取物注射液对老年缺血性脑卒中患者血流动力学效应的影响及预后评价.中国老年学杂志，2012，32（23）：5130-5131.
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