超敏C-反应蛋白与脑梗死短期预后的关系

摘　要：目的：探讨脑梗死患者发病后7～10 d血清超敏C-反应蛋白（High-sensitivity CRP）水平与脑梗死短期预后的关系。方法：收集初次发病的脑梗死患者发病后7～10 d血清超敏C-反应蛋白（hs-CRP）浓度及临床资料，出入院时采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分评价神经功能，随访新发心脑缺血事件的发生，比较高、低hs-CRP组的预后，并进行多因素分析了解hs-CRP与脑梗死预后的关系。结果：115例脑梗死患者完成随访，其中57例患者hs-CRP大于3 mg/L，与58例低hs-CRP组比较，其出院时NIHSS评分较高[（5.56±4.28）vs（3.41±3.14），P=0.003]，随访约10个月后其新发心脑缺血事件发生率较高且独立相关（17.5%vs5.2%，P=0.036；OR值=2.211，P=0.019）。结论：超敏C-反应蛋白与脑梗死的短期预后相关，可能是脑梗死患者短期神经功能恢复较差及新发心脑缺血事件发生率较高的一种独立预测因子。

关键词：C-反应蛋白；脑梗死；预后
　　近些年来，炎性反应与脑梗死的关系得到了越来越多的重视，被认为是脑梗死的独立危险因素之一[1]。C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是一种研究较多的炎性反应标志物，目前多采用超敏法测定（High-sensitivity CRP，hs-CRP）。近年来研究表明CRP除对心血管病发生具有预测价值[2-3]外，对预后也有预测价值，在心绞痛患者CRP升高可以预测心肌梗死的发生[4]，在心梗患者CRP升高与死亡率及心梗复发率增加有关[5]。但在脑梗死方面有关CRP与预后关系的研究较少，国外研究表明在脑梗死发病后72 h内CRP水平增高与神经功能恢复较差及1年内脑卒中复发率高有关[6]，但脑梗死急性期后的CRP水平与脑梗死预后的关系尚不明确，文章旨在探讨脑梗死发病后7～10 d的CRP水平与脑梗死预后的关系，现报告如下。
1 资料与方法
1.1  一般资料：筛选2008年1月～2008年12月于本院住院，初次发病，符合动脉粥样硬化性血栓性脑梗死、腔隙性脑梗死诊断标准的脑梗死患者。脑梗死诊断根据中华医学会第四届全国脑血管病学会通过的《各类脑血管疾病诊断要点》。排除因动脉炎所致脑梗死；心源性脑栓塞；既往有冠心病史及下肢缺血临床表现（间歇性跛行、缺血性疼痛）的患者。排除以下可能影响血清CRP水平的情况：严重肝肾疾病及恶性肿瘤患者；既往有呼吸系统疾病（哮喘、慢支、肺气肿等）史及风湿免疫疾病史；入院前4周及入院后有明显感染征象（发热、周围血白细胞计数增高、尿白细胞阳性等）；入院前4周有外伤或手术史者。
1.2  方法
1.2.1 记录患者相关临床资料：记录患者性别、年龄、高血压病史、糖尿病史、吸烟史、体重指数、血脂、影像学（头颅MRI或头颅CT）检查结果、住院日期。
1.2.2 C-反应蛋白测定：符合入选标准的脑梗死患者于发病后7～10 d测定血清C-反应蛋白水平，由本院检验科采用微粒子增强透射免疫分析法（超敏法）测定（hs-CRP）。试剂来自芬兰Orion Diagnostica公司，上海基恩科技有限公司经销，应用Hitachi7170A全自动生化分析仪。
1.2.3 分组：根据美国疾病预防与控制中心（CDC）及美国心脏病学会（AHA）标准[7]将脑梗死患者按hs-CRP水平分为低hs-CRP组（hs-CRP≤3 mg/L）及高hs-CRP组（hs-CRP＞3 mg/L）。
1.2.4 神经功能缺损评价：选用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评价脑梗死患者的神经功能缺损，由两名神经科医师在不知患者hs-CRP水平的情况下对入组脑梗死患者进行NIHSS检查，并检验两组数据的一致性。于入院及出院时各做1次。
1.2.5 随访：于2009年6月进行电话及门诊随访，终点事件设为新发的心脑缺血事件（包括短暂性脑缺血发作、复发脑梗死、不稳定心绞痛、心肌梗死）及各种原因引起的死亡，记录患者终点事件、服用抗血小板药物情况及随访时间。
1.3  统计学处理：全部资料数据均采用SPSS 11.0软件包进行统计处理，计量资料以均数±标准差（）表示，两组间比较用t检验、多组间比较用方差分析。hs-CRP属于非正态分布，以中位数（四分位数间距）表示，自然对数转换后属正态分布，用t检验及方差分析进行比较。率的比较用χ2检验。多因素分析用Logistic回归及多重线性回归。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1  高hs-CRP组和低hs-CRP组患者临床特点比较：见表1。共入选脑梗死患者125例，随访过程中10例患者失访，共随访115例，男69例，女46例，hs-CRP中位数2.98 mg/L（0.89～7.44 mg/L）。其中高hs-CRP组57例，低hs-CRP组58例。由表1可看出，高hs-CRP组年龄较高[（66.67±10.31）岁vs （61.53±12.70）岁，P=0.019]，糖尿病合并率较高（47.37% vs 27.59%，P=0.028），入院及出院NIHSS评分均较高[（7.84±4.92）vs（6.00±3.65），（5.56±4.28）vs（3.41±3.14）；P=0.024，P=0.003]。
2.2  高hs-CRP组和低hs-CRP组患者终点事件情况比较：对115例脑梗死患者平均随访（9.70±2.25）个月，高hs-CRP组8例患者脑梗死复发，2例患者发生不稳定性心绞痛，3例患者死亡（均原因不明）；低hs-CRP组3例患者脑梗死复发，1例患者死亡（原因不明）。两组患者新发心脑缺血事件发生率（17.5%vs5.2%，P=0.036）及总的终点事件发生率（22.8%vs6.9%，P=0.016）比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。
表1  高、低水平hs-CRP组患者临床特点比较  （）

比较项目	高hs-CRP组 (n=57)	低hs-CRP组 (n=58)	P值
年龄（岁）	66.67±10.31*	61.53±12.70	0.019
性别构成（男/女）	37/20	32/26	0.286
高血压病史（例数）	40(70.18%)	35(60.34%)	0.268
糖尿病史（例数）	27(47.37%) *	16(27.59%)	0.028
吸烟史（例数）	15(26.32%)	14(24.14%)	0.788
TC(mmol/L)	5.10±1.17	5.20±1.20	0.648
TG(mmol/L)	1.77±1.13	1.93±1.51	0.529
HDL-c(mmol/L)	0.96±0.30	1.07±0.33	0.076
LDL-c(mmol/L)	3.26±0.94	3.31±1.10	0.816
BMI(kg/m2)	24.00±3.55	23.86±3.59	0.838
梗死类型（结构影像）      大梗塞（例数）      中梗塞（例数）      小梗塞（例数）      腔隙梗塞（例数）	11 8 17 21	4 13 15 26	0.164
住院时间（d）	20.40±8.64	20.88±7.64	0.755
入院NIHSS（分值）	7.84±4.92*	6.00±3.65	0.024
出院NIHSS（分值）	5.56±4.28*	3.41±3.14	0.003
随访时间（月）	9.96±2.28	9.43±2.21	0.205
服药情况（例数）      无      阿司匹林      波立维	10 32 15	12 37 9	0.361

2.3  hs-CRP与脑梗死预后的关系：对可能影响出院时NIHSS评分的因素：年龄、高血压病史、糖尿病史、梗死类型、入院时NIHSS评分、住院时间、hs-CRP进行多重线性回归，由表2可看出入院时NIHSS评分、年龄及hs-CRP水平是影响脑梗死患者出院时NIHSS评分的独立危险因素。
表2  多重线性回归变量筛选结果

影响因素	Beta(回归系数)	Std Error(标准误)	Std Beta(标准回归系数)	t值	Sig(P值)
入院NIHSS评分	0.800	0.032	0.908	25.127	0.000
年龄	0.031	0.012	0.094	2.620	0.010
hs-CRP	0.243	0.112	0.079	2.167	0.032

2.4  对可能影响新发心脑缺血事件发生率的因素进行多因素Logistic回归，由表3可看出hs-CRP水平是影响脑梗死患者新发心脑缺血事件发生率的独立危险因素。
表3  多因素Logistic回归变量筛选结果

危险因素	B(回归系数)	Wald(检验量)	Sig(P值)	Exp(B)(危险度)	95%可信区间
hs-CRP	0.794	5.527	0.019	2.211	1.141-4.286

3 讨论
　　尽管随着现代医学的发展，脑梗死的治疗已有较大的改善，但脑梗死的致残率及复发率较高仍是一个较严重的问题。寻找新的预后标志物在临床工作中对患者预后的判断并进行积极的治疗、对脑梗死的二级预防及对脑梗死病理生理过程的理解均有帮助。
　　研究发现高hs-CRP组脑梗死患者其入院及出院时NIHSS评分均比低hs-CRP组脑梗死患者高，提示高hs-CRP组脑梗死患者症状较重且神经功能恢复较差。多重线性回归提示hs-CRP是脑梗死患者住院期间神经功能恢复不佳的独立预测因子。与国外某些研究结果相符，Winbeck、Anuk等研究均发现脑梗死后CRP水平高的患者神经功能恢复不良[8-9]。CRP与预后关系的病理生理学的原因尚不完全清楚。脑缺血后存在着继发的炎性反应损伤，引起症状的进一步加重，脑梗死后12～24 h内CRP水平对预后的预测可能与此有关。研究表明脑梗死后患者体内增高的CRP水平不仅反映了缺血后的继发反应，其水平持续升高反映了患者体内持续存在的炎性反应反应，但脑梗死后缺血继发炎性反应损伤持续时间目前尚不完全清楚。Napoli等的研究表明脑梗死患者出院时（平均住院时间为10 d）CRP水平对脑梗死患者的短期预后及长期预后的预测价值均比入院时CRP水平的预测价值大，研究者认为出现此种情况的原因是因为出院时CRP水平可更好地反映患者体内炎性反应系统的基本情况即内在的炎性反应系统的活性，可能是这部分患者体内的炎性反应系统对同样的刺激较为敏感，存在着某些易感基因，对同等程度的缺血可以产生较严重的损伤，表现为CRP水平高的患者症状较重，而且恢复较差，并且这部分患者具有较高的复发及死亡风险[10]。而脑梗死后CRP水平一直正常的所谓“良性型”患者与CRP水平高的患者相比其预后明显好。本组脑梗死病例检测的hs-CRP均为脑梗死发病后7～10 d所测，结合国外研究[11]及CRP生物学特性[12]，脑梗死发病7 d后hs-CRP较接近患者基础水平，能够较接近反映患者体内炎性反应系统的基础状况。本研究中高hs-CRP组脑梗死患者神经功能恢复较差可能与这部分患者体内炎性反应系统较敏感、反应较强烈以及脑动脉硬化较广泛且较严重、侧枝循环较差有关。因本研究均为检测一次hs-CRP，尚不能对何时检测hs-CRP对预测预后较好做出判断。
　　本研究对115例脑梗死患者平均追踪约10个月后发现高hs-CRP组脑梗死患者新发的心脑缺血事件（脑梗死、冠心病）发生率高（17.5%vs5.2%，P=0.036），多因素Logistic回归提示hs-CRP是影响脑梗死患者新发心脑缺血事件发生率的独立危险因素。与国外研究者的研究结果相符，Napoli等研究一组193例脑梗死患者，追踪随访1年，发现出院时高CRP组新发心脑缺血事件（TIA、脑梗死、冠心病）发生率显著高于低CRP组（24.6%vs8.5%，P=0.0024）[10]。CRP水平高的患者新发心脑缺血事件发生率高的可能原因有：CRP水平的持续升高表明患者体内存在着持续的炎性反应反应[13]，提示患者体内存在动脉粥样硬化斑块的不稳定；CRP激活组织因子及纤维蛋白原[14-15]，影响体内凝血系统功能，提示脑梗死后CRP水平高者存在着凝血系统功能异常，体内存在着高凝状态；另外CRP还激活补体系统，研究发现在脑梗死患者血中补体水平的升高预示着较高的复发及死亡风险[16]，而CRP与受体结合后激活补体。CRP对新发心脑缺血事件的预测可能与上述机制有关。因此对脑梗死后CRP水平高的这部分患者应得到更为积极的治疗，对触发炎性反应的启动因子及决定个体反应敏感度的因素的研究将为脑梗死的二级预防及治疗提供新的途径。但CRP与脑梗死预后的关系相当复杂，目前尚未完全研究清楚，其在二级预防中的作用尚需大规模的规范设计的临床试验来进一步明确。 
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