过期四环素致急性药物性肝损害相关因素分析

　　2001年8～9月本地区发生梅花k药物（黄柏胶囊）中 毒事件，中毒原因主要是药物中含有过期变性四环素，对肝 肾、心及胃肠产生损害。本院收治中毒患者60例，现将发 生药物性肝损害患者的相关因素分析报告如下。

　　1 临床资料

　　1.1 一般资料 所有患者均有明确服药史，服药原因为阴 道炎、子宫附件炎、前列腺炎及其他泌尿生殖器感染，自购 梅花k药物按照说明口服，每次3～4粒，每天3次。

　　1.2 诊断标准 入院后以观察表记录患者症状、体征、服 药剂量等，并行血、尿、大便常规、肝肾功能、电解质、血糖、 心肌酶学、心电图、乙肝病毒学检查，药物性肝损害诊断参 照《实用消化病学》标准 ［1］ ，即依据服药史、临床表现、肝功 能异常，并除外其他药物、酒精、病毒性肝炎等因素引起的 肝功能损害。

　　1.3 统计学方法 将所有数据输入spss软件，以肝损害 和非肝损害进行分组比较，计量资料行 t 检验、计数资料行 χ 2 检验。

　　2 结果

　　2.1 肝损害发生率 本且60例患者中发生肝损害15例， 占25.0%。

　　2.2 年龄、性别与肝损害 肝损害患者中男5例，女10 例，平均年龄（33.6±12.7）岁;非肝损害患者中男12例，女 33例，平均年龄（38.5±11.7）岁;两组比较年龄、性别差异 均无显著性（ p >0.05）。

　　2.3 服药剂量与肝损害 肝损害患者平均服药（112± 90.0） 粒，非肝损害者服药（109±112.8）粒，两组比较差异 无显著性（ p >0.05）。

　　2.4 肝损害临床表现与实验室检查 患者均在服药期间 出现中毒表现，首发症状在服药3～7天发生，主要表现为 乏力、纳差、恶心、呕吐，部分感上腹部疼痛，与非肝损害者 症状比较仅有程度上的差别，实验室检查见表1，其中肝损 害仅有酶学改变者9例，酶学改变伴胆红素增加者6例。表1 60例中毒患者肝功能结果比较 （ 略 ）

　　2.5 肝损害与肾脏、心肌损害 肝损害者发生肾小管损害 13例，心肌损害5例;非肝损害者发生肾小管损害者26 例，心肌损害者2例，两组比较差异有显著性（ p <0.05）。

　　2.6 治疗反应及转归 肝损害者除其他解毒措施外，予以 谷胱甘肽、门冬氨酸钾镁等治疗，出院时11例肝功能恢复 正常，4例肝功能好转，其平均住院时间（28.6±12.6）天， 非肝损害者平均住院时间（17.5±10.7）天，两组比较差异 有非常显著性（ p <0.01）。

　　3 讨论

　　梅花k药物为某药厂生产的一种用于治疗泌尿生殖 器炎症的消炎药（现已停产），由中药黄柏与四环素配伍而 成，经医学检验其药物中添加了过期四环素，其四环素降解 产物远远超过国家允许的安全范围，特别是药中所含的差 向脱水四环素可致肝、肾等多器官损害，由于新药生产的严 格试验与审批程序，该类药物中毒事件临床上已属罕见。 本组肝损害患者不同年龄、性别均可发病，潜伏期短， 恶心、呕吐、乏力、纳差等症状明显，血中白细胞升高，肝功 能检查以肝酶学升高为主，提示药物属直接肝损型药物，其 经肝内代谢后转变为毒性代谢产物，如亲电子基、自由基和 氧基，与蛋白质、核酸和脂质等大分子物质共价结合，或造成脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死 ［2］ 。但肝损害的发生 发展与药物剂量并不直接相关，如1例仅服用20粒药物即 引起严重肝损害，而3例服用400粒以上药物尚未见肝损 害，这可能由于机体的遗传多态性，包括肝内细胞色素 p450酶系的活性，氧化、乙酰化、羟化作用的变异等，使机 体对药物的敏感性不同 ［3］ 。

　　四环素偶可引起肝损害，主要导致肝细胞脂肪变性和 坏死，常发生在肾功能严重受损而静脉又滴注大剂量四环 素时 ［1］ ，本组变性四环素所致的肝损害与其有较大差别， 但也部分合并有肾小管损害，同时4例合并较重肾小管功 能损害者，其肝功能恢复较慢，住院时间明显延长，提示合 并肾小管损害者中毒较深，肝损害较重，或肾小管损害导致 的机体代谢障碍影响了肝功能的恢复，使病情变得更为复 杂。

　　【参考文献】

　　1 于皆平，沈志祥，罗和生.实用消化病学.北京:科学出版社， 1999，879-920.

　　2 姚光弼.药物性肝病.中华消化杂志，1999，19（5）:339-342.

　　3 myer c polymorphisms of drug ss live dis，1990，9:307.