胰岛素治疗与糖尿病心血管并发症

【关键词】 胰岛素治疗；胰岛素抵抗；高胰岛素血症；心血管并发症

胰岛素具有抗炎、舒张血管等重要的心血管作用。外源性胰岛素治疗在临床中能有效控制血糖，并且可能具有改善内皮损伤等抗动脉粥样硬化作用，但亦可能人为造成高胰岛素血症对心血管系统产生不良影响。

1 生理条件下胰岛素的心血管作用

胰岛素是人体唯一的降糖激素，调节糖、蛋白质和脂肪三大物质代谢，并对心血管系统有重要作用。胰岛素信号转导途径主要有：①磷脂酰肌醇3激酶(pi3k)途径；②ras丝裂原活化蛋白激酶(mapk)途径。

生理条件下，pi3k途径主要调节胰岛素在肌肉、肝脏和脂肪组织的代谢作用，以及舒张血管、抗炎、抗血小板聚集等抗动脉粥样硬化作用［1］。上世纪90年代发现，胰岛素通过no介导血管舒张，此后提出了该效应与pi3k途径相关，胰岛素通过irs（胰岛素受体底物）磷酸化，激活pi3k，一方面激活靶细胞形成一氧化氮合酶(enos)，促进no生成，另一方面通过fox01和gsk3调节糖代谢。mapk途径则通过活化ras，磷酸化mapk，激活各种生长因子，促进细胞的生长增殖和分化，调节内皮细胞分泌et_1，vcam_1，icam_1等细胞黏附分子，其中et_1是血管收缩因子，可与no相拮抗，共同调节血管收缩舒张的平衡。另外mapk途径还参与凝血酶、血管紧张素ii、pdgf的调节。

目前认为，胰岛素对心血管系统的影响主要涉及血管内皮细胞、血管平滑肌细胞(vsmc)、血小板、单核/巨噬细胞等。内皮细胞通过pi3k途径调节no生成并作用于vsmc，升高cgmp浓度，降低胞内钙离子浓度，舒张血管。类似的，血小板也可通过pi3k途径调节no，抑制p2y信号转导途径，减弱血小板对激动剂如肾上腺素、胶原、高剪切力的反应，抑制血小板聚集。在血管中胰岛素还有抗炎的重要作用，例如其pi3k途径可能调控单核/巨噬细胞膜上oxldl的受体cd36表达，并可增加bcl_x表达而减少巨噬细胞凋亡，阻止血管动脉粥样硬化进一步发展［2］。

此外，胰岛素也通过交感神经系统介导影响心血管功能。早期有研究发现，短暂的高胰岛素血症可使交感神经系统兴奋，增加血浆儿茶酚胺浓度而收缩血管［3］。但是，目前也有研究发现，no是主要调节中枢交感神经系统的因子之一，提高胰岛素浓度也可通过enos及交感神经系统介导提高心率，增加动脉的血流，降低血压［4］。因此，在交感神经系统介导下，不同部位的血管可能对胰岛素反应不同。

2 2型糖尿病时胰岛素抵抗对心血管系统的影响

胰岛素抵抗常见于2型糖尿病、肥胖等代谢异常者，在这些人群中肌肉活检研究发现pi3k途径减弱，而mapk途径则未受明显影响［5］，故pi3k途径抵抗可能为胰岛素抵抗的主要机制之一。pi3k与mapk信号途径保持的平衡破坏，pi3k途径作用减弱使其对心血管保护性降低，另一方面，由于胰岛素抵抗而出现代偿性高胰岛素血症，可能增强mapk的效应。实验证实，阻断pi3k途径可加强mapk途径促使et_1分泌增加收缩血管及vsmc增殖［6］，参与动脉粥样硬化。另外，在胰岛素信号途径细胞实验中，延长胰岛素的刺激，可使细胞系的irs_2降解增加，而irs的不正常降解可能参与到胰岛素抵抗的机制中［7］。

胰岛素抵抗是2型糖尿病动脉粥样硬化的主要病理生理改变，而动脉粥样硬化是心血管事件发生的关键。目前观点多认为动脉粥样硬化是一种慢性炎性状态，涉及胰岛素信号转导途径的变化、脂毒性、高糖毒性和细胞黏附因子等多方面因素。其中内皮细胞的损伤是动脉粥样硬化始动环节，近来研究提示胰岛素抵抗引起内皮功能损害的主要机制可能是pi3k途径减弱，使no和et_1的生成比例失衡，调节血管收缩舒张的功能受损。另一关键是血小板聚集活性增强。血小板是血栓形成的前提与核心，糖尿病患者的血小板活性明显增强，其分子机制可能为胰岛素抵抗时，no活性弱，血小板的胰岛素受体敏感性减低，对血小板p2y途径抑制减弱，导致血小板聚集的敏感性提高［8］。临床调查口服双重抗血小板药物（阿司匹林和氯吡格雷）治疗的冠心病合并糖尿病患者，具有血小板高反应性(hpr)的患者2年内的心血管事件是无hpr者的3倍［9］，提示hpr是不良心血管事件的强有力的独立危险因子。

3 外源性胰岛素治疗2型糖尿病对心血管系统的利弊

高血糖可引起大血管、微血管及神经等多系统并发症已达成共识。高血糖对大血管的危害主要有以下机制：①氧化应激，暴露于高血糖浓度的内皮细胞对akt和enos的敏感性减低，增加了et_1、vegf和tgf_b；②增强氨基己糖合成途径，引起o_glcnac在调节胰岛素信号转导中丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点的改变；③形成ages，可抑制irs_1/2的酪氨酸磷酸化，增加ros，减弱内皮细胞no生物效应，激活核转录因子_κb(nf_κb)，et_1表达增加。

dcct及ukpds研究发现，强化降糖可以延缓糖尿病微血管病变的发生，edic研究得出控制血糖能有效减少1型糖尿病患者动脉粥样硬化（血管钙化）的结论［10］，对大血管并发症具有重要意义。胰岛素治疗除了降低血糖，可能通过其心血管系统作用阻止内皮细胞进一步受损，减低血小板的聚集［11～14］。动物实验发现，胰岛素治疗糖尿病大鼠可使大动脉enos的表达增加，并降低pkg和sgc浓度，保护血管内皮细胞，尤其可能使糖尿病动物冠脉内皮受损改善，也有临床观察得到相似的结果，对冠心病治疗有较大意义。胰岛素治疗还可能降低血小板聚集，最近的一项临床研究显示，在急性冠脉综合征患者中使用胰岛素治疗，降低血糖浓度，可能改善血小板对no的敏感性。此外，临床观察发现，肥胖者或血糖控制欠佳的患者予以胰岛素治疗，可以在短期内降低炎症指标如c反应蛋白(crp)、nf_κb的水平，但还缺乏长期观察的结果。sangeeta r. kashyap等则从糖尿病患者精氨酸酶的角度提出，糖尿病患者中精氨酸酶活性因血糖浓度升高而减弱，与no生成减少有关，胰岛素治疗能通过降低血糖，提高精氨酸酶活性而改善no生成。然而，目前尚无大规模临床调查实验明确胰岛素治疗是否能减少2型糖尿病患者心血管事件。

digami_1研究在1990年至1993年随访了620名合并急性心梗的糖尿病患者，结果显示，一日四次的胰岛素强化降糖可减少一年内的死亡率。但digami_2对同类型患者随访21年的流行病学分析则发现，在相似的血糖水平上，长期的胰岛素强化治疗与传统的一般治疗相比，并未明显改善2型糖尿病患者心梗后的生存率，也未使非致命的再梗塞几率减少，相反，在药物二甲双胍组非致命脑卒中、再梗的发生率降低［15］。其他临床试验亦发现，心梗后的糖尿病或高血糖病人使用胰岛素控制血糖，其死亡率并未低于常规治疗的对照组［16］。单用胰岛素治疗对比胰岛素联用口服药、两联口服药治疗，后两者心脑血管事件发生率较低，提示部分口服降糖药物可能有益于心血管病变［17］，也提示改善胰岛素抵抗可能不依赖于血糖的水平。最近公布的accord研究中强化治疗组的死亡率比非强化治疗组增加近20％再次提出与胰岛素的使用是否有关的问题，该研究中强化组使用胰岛素的范围较非强化组更广（77%vs55%），时间更长，目前其对心血管事件的确切关系尚无具体数据分析，但不可否认胰岛素因导致低血糖的风险最大,并且引起体重增加，可能影响研究的事件终点结果。

对于2型糖尿病患者，在胰岛素抵抗基础上外源性的胰岛素治疗并不能完全发挥其在生理条件下的功能，为达到控制血糖，血浆中的胰岛素可能高于生理浓度，因此可造成高胰岛素血症而对心血管系统产生不良影响。上世纪80年代已提出，胰岛素治疗糖尿病使心血管并发症的发生率增高,认为高胰岛素血症是糖尿病患者动脉粥样硬化致心血管并发症的主要原因之一，流行病学调查亦证实高胰岛素血症为冠心病的独立危险因子。进一步研究发现，高胰岛素血症状态下，enos的激活和no的产生减弱；促进vsmc的增殖，减弱抑制pdgf的作用；持续激活了ras和rho蛋白的异戊烯化，加强了各种生长因子的作用，最终加速动脉粥样硬化的进程。临床观察还发现，外源性胰岛素治疗与高血压、心力衰竭加重可能具有相关性［18～19］。首个关于阿司匹林联合氯吡格雷治疗2型糖尿病患者血小板功能障碍的大型临床报告显示［20］，胰岛素治疗组的糖尿病患者血小板对adp激动剂的敏感性较非胰岛素治疗组更高，而对胶原、剪切力等激动剂的敏感性两组则无明显差异。但关于胰岛素治疗的研究中，入选胰岛素治疗组的患者往往病程长，血糖控制差都对研究结果有重大影响，故无法明确外源性胰岛素本身是否参与了心血管系统的病变。正在进行中的wesdr研究已对患者随访了16年，近期得到的数据分析，内源性高胰岛素血症与使用外源性胰岛素治疗的个体死亡风险明显增高，并与缺血性心脏病发病率明显相关，但使用外源性胰岛素个体的数据在经过校正后并无显著统计学意义［21］。

综上所述，胰岛素在生理条件下具有抗动脉粥样硬化的心血管系统保护作用，但外源性胰岛素治疗对糖尿病心血管并发症的利与弊尚无定论，这与人体内环境的复杂，及临床研究中入选患者的选择、胰岛素治疗的设计方案等人为因素影响有关。在2型糖尿病的病理条件下，胰岛素对心血管系统的作用仍有待进一步研究。目前而言，胰岛素有效控制血糖延缓微血管等并发症的优点，相比其不明确的心血管不良影响或许对糖尿病患者更为重要。

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