柔红霉素对急性白血病患者心脏毒性的研究进展

白血病是一种死亡率极高的恶性肿瘤，我国急性白血病(acute leukemia，al)较慢性白血病多见。柔红霉素(daunorubicin，dnr)属蒽环类肿瘤抗生素，可明显提高al患者的无病存活率，现已成为al化疗中的关键药物。在临床应用中dnr呈明显的剂量-效应关系，但随着药物剂量的增加，其心脏毒性的发生率也明显提高，致使dnr在临床中的应用受到了限制。本文就dnr对al患者心脏毒性的研究进展综述如下：

1 发病机制

　　1.1 自由基的作用

研究发现，氧自由基积聚似乎是产生心脏毒性最主要的机制[1]。dnr进入心肌细胞后可产生氧自由基，后者作用于细胞膜及线粒体膜、内质网膜等细胞器膜，引发脂质过氧化反应，导致膜的结构和功能受损，继发一系列改变： 细胞内各种蛋白及酶类(如磷酸肌酸激酶、乳酸脱氢酶)外漏，影响细胞功能； 细胞内外离子(如na+、k+、ca2+)交换异常，可诱发心律失常、影响心肌张力； 线粒体膜受损，致线粒体肿胀甚至崩解，影响心肌细胞能量代谢； 溶酶体损伤，释放出各种溶酶体酶，进一步加重心肌细胞损伤。

一般的组织细胞中含有各种抗氧自由基的酶，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化酶，但正常心肌细胞中这类酶的浓度低于其他组织[2]。因此，心脏本身抗氧化体系相对较弱，心脏易遭受自由基攻击而受损[3]。

　　1.2 铁离子代谢紊乱

铁调节蛋白-铁效应元件结合的改变，也可能是蒽环类药物心脏毒性的重要机制[4]。具有生物活性的游离铁可损伤组织和细胞，而铁蛋白作为心肌细胞内铁的主要储存形式，可以防止铁离子逸出。dnr的代谢物会影响细胞内铁的转运和平衡，增加活性铁离子浓度，损伤心肌细胞。

　　1.3 蛋白质合成障碍

　　dnr可选择性抑制心肌细胞基因表达，使α-肌纤蛋白、肌凝蛋白轻链及肌钙蛋白i的信使rna水平降低，导致心肌细胞蛋白质合成障碍，这可能与dnr干扰dna聚合酶有关。

　　2 临床表现

　　2.1 急性或亚急性心脏毒性

　　较少见。在治疗中或治疗后的短时间内发生，主要表现为短暂的心脏电生理和心脏节律改变，心电图上表现为非特异性st-t改变、qrs波低电压、qt间期延长、一过性心律失常等。急性或亚急性心脏毒性的发生并不是使用蒽环类药物的禁忌症，也不预示慢性心脏毒性的发生[5]。

　　2.2 慢性心脏毒性

最为常见，且对临床影响较大。发生在化疗结束1年内，主要表现为充血性心力衰竭和(或)心肌病，多为不可逆改变，症状多隐匿，实验室检查可见心脏增大、st-t改变、左室射血分数降低等，可迅速进展为双室心衰。

　　2.3 迟发性心脏毒性

见于化疗结束1年以后。veronika[6]等长期随访了211例接受蒽环类药物(包括dnr在内)化疗的白血病病人，发现18%的患者出现了心肌损害，主要表现为心肌收缩和舒张功能异常、充血性心力衰竭以及心律失常。

　　3 危险因素

慢性、迟发性心脏毒性反应的发生与某些危险因素密切相关[7]，包括累积剂量高、强化剂量大、静脉推注给药方式、幼儿或老人、女性患者，纵隔放疗后，有心脏病史及高血压等。然而，近来有研究在长期随访中发现只有累积剂量是独立的高危因素[8]。

dnr累积量>300mg/m2时心脏毒性发生率明显上升，且生存期越长、累积量越大，心脏毒性越明显，因此提出了dnr最大累积量的概念。最新治疗建议中dnr最大累积量不得>300mg/m2，以避免不可逆性的心肌损害[9]。

4 监 测

目前主要有以下监测手段： 心电图和常规超声心动图，它是监测dnr心脏毒性最常用方法。这些方法经济、方便、操作简单，但敏感性、特异性均较低； 放射性心血管核素造影对左室收缩及舒张功能改变具有较高的敏感性，但放射性及高昂的价格限制了其在临床中的应用； 心肌损伤的标志物肌钙蛋白(ctn)是近年来国内外研究的热点，肌钙蛋白为心肌特异的抗原，具有优越的心肌特异性，对心肌损害较敏感； 心肌活检为检测是否发生心脏毒性的金标准，但属有创性检查，加之取样部位的误差可能会导致假阴性出现，不能作为常规检查； 近年出现的心肌组织多普勒成像技术及核磁共振成像等是更理想的监测心脏损伤的手段，可以及早发现亚临床心脏毒性[10]。

5 防 治

　　5.1 化疗前后应定期进行体格检查、心电图、超声心动图检查，以期尽早发现心功能亚临床异常变化。

　　5.2 改进给药方法，从静脉推注改为连续静脉滴注，或把每月一次的给药方式改为每周一次小剂量给药，都可以减轻dnr对心肌的损伤。另有报道，骨髓腔给药的毒副反应尤其是心脏毒性、胃肠道反应明显低于静脉给药[11]。

　　5.3 联合应用心脏保护剂

　　槲皮素是一种黄酮类化合物，具有抗氧化、抗炎等多种生物活性。实验证明，槲皮素能减轻dnr诱导的大鼠心肌线粒体的氧化损伤，预防谷胱甘肽过氧化物酶的降低[12]； 黄芪对心肌细胞缺糖缺氧损伤有一定保护作用，有文献报道[13]黄芪对缺氧心肌细胞的保护作用可能是通过抑制缺氧心肌细胞的凋亡来实现的； 右雷佐生具有清除自由基作用，与dnr合用可能会降低本药所致心脏毒性[14]。

　　5.4 必要时可使用心脏毒性相对较低的蒽环类药物代替

　　去甲氧柔红霉素具有细胞内浓度高、与dna结合力强、心脏毒性较小等特点，国内侯军[15]等报道，去甲氧柔红霉素治疗al的疗效明显优于dnr；吡喃阿霉素替代dnr治疗小儿al，其最大累积剂量达600mg /m2时仍可明显降低心脏毒性的发生[16]。

一旦出现心脏毒性的临床表现，应停止使用dnr并给予对症支持治疗。出现心律失常时，可对症使用抗心律失常药物；发生心力衰竭时，可给予吸氧、血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂及洋地黄类药物；如果心肌病变严重并丧失代偿功能，有条件时可考虑进行心脏移植；近期研究指出，磷酸肌酸钠应用于dnr治疗al所致心脏毒性，不仅安全而且疗效明显[17]，可见补充能量物质也十分必要。

大量研究表明，dnr所致心脏毒性个体差异显著，目前有学者认为最好的防治方法是能找到个体易感基因，实行个体化的治疗。心脏毒性小的dnr同类替代药物(如：去甲氧柔红霉素、脂质体柔红霉素)在药效方面确实有很多可取之处，但昂贵的价格限制了其在临床上的应用。因此，今后如何进行个体化治疗及研制疗效确切、副作用小、价格低廉的dnr替代药物将是al治疗的重要研究方向。

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