芬太尼延迟性预处理对体外循环下心脏瓣膜置换

【摘要】 目的：观察术前给予芬太尼对全麻体外循环下行心脏瓣膜置换术患者心肌的保护作用。方法：择期在全麻体外循环下行心脏瓣膜置换术患者共60例，心功能ⅱ～ⅲ级(nyha标准)。随机被分为芬太尼预处理组和对照组：芬太尼预处理组术前2 d给予0.3 μg/kg·h芬太尼泵微量持续注射，分别在术前，主动脉开放1h、6h、12h、24h、48h采集血标本，测定肌钙蛋白i（ctni）水平；并记录术中体外循环时间、主动脉阻闭时间、停跳液量、复跳方式、icu停留时间等指标以及计算在icu停留期间正性肌力药物得分。结果：芬太尼组血清ctni整体升高水平低于对照组，其中在主动脉钳夹开放后6h、12h、24h与对照组相比有显著差异（p均<0.05）；芬太尼组在icu停留的时间显著少于对照组（p<0.05）；在进入icu后12h、24h、48h的正性肌力药物使用得分显著低于对照组(p均<0.05)。结论：术前给予阿片受体激动剂芬太尼的延迟预处理对全麻体外循环下行心脏瓣膜置换术的患者具有心肌保护作用。

【关键词】 芬太尼；体外循环；心脏瓣膜，人工；缺血预处理

cardioprotective effects of fentanyl delayed pretreatment on patients undergoing heart valve replacement surgeryzeng fanben　lei yi　wang xin　huang jiancheng　qian ruoyun　li shenyi　zhang youhongdepartment of anesthesiology, wurumqi general hospital, lanzhou military district, wurumqi, xinjiang,830000,chinaabstract：objective:to study the protective effects of fentanyl delayed pretreatment on myocardial injury in patients undergoing heart valve replacement s:sixty patients diagnosed with acquired heart valve diseases were randomly allocated to the fentanyl delayed pretreatment group(fentanyl group) or control group (n=30 each group).the detailed experimental protocols are as following：the pretreatment given fentanyl（0.3μg/kg·h continual intravenous injection by infusion pump） individualizedly based on patients sex, age, weight and felt before the heart valve replacement surgery．anesthesia, cardiopulmonary bypass and surgery were performed as well between two s:the level of serum ctni in fentanyl group was significant lower than that in control group,at the time points of 6h, 12h and 24h after reperfusion, levels of serum ctni were significantly decreased in the fentanyl group（p<0.05 all）.length of icu stay of fentanyl group was shorter than that of control group（p<0.05).the cardiotonic agent scores of fentanyl group were lower than those in control group at 12h, 24h and 48h after icu arrival (p<0.05 all).conclusion:this study results showed that pretreatment fentanyl inhibited the elevation of troponin-i, reduced the cardiotonic agent use, and shortened the icu stay time in the postoperative period of heart valve replacement surgery, suggesting a potential myocardial protective effect of pretreatment with fentanyl or opioidpeptide.

　　key words：fentanyl;extracorporeal circulation　heart valve,prosthesis;ischemic preconditioning

　　近年来，随着心脏手术量的逐年攀升，心肌缺血再灌注损伤又成为研究关注的热点。尽管目前采用低温、含血停跳液灌注等心肌保护方法，但围术期仍存在不同程度的心肌缺血再灌注损伤。临床及动物实验研究证实，缺血预处理对心肌的保护作用已在动物实验以及人类的临床实践中得到证实，但由于缺乏可操作性，尚不能为临床医师和患者接受[1]。远程预处理(remote preconditioning, rpc)作为一种新的预处理方法对心脏的保护作用受到了极大的关注[2]，动物实验表明，阿片受体激活是该预处理方式的作用机制之一。阿片类镇痛剂如吗啡、芬太尼、瑞芬太尼等可模拟缺血预处理(ipc)的保护作用[3,4]，就国内文献报道而言，目前心血管手术中广泛使用的阿片受体激动剂芬太尼对心肌保护的临床研究很少，能否作为一种常规预处理药物在临床使用的研究不足。本实验在既往研究的基础上，对体外循环下行心瓣膜置换术的患者，以芬太尼延迟预处理为干预措施，采用目前对心肌损伤具有很高特异性和敏感性的血清生化指标—肌钙蛋白i（ctni）并结合围术期临床指标来评价芬太尼延迟性预处理对缺血心肌的保护作用。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

选择2007年1月至2009年12月在体外循环（cbp）下行心脏瓣膜置换术的择期患者60例（男27例，女33例）为研究对象，随机分为芬太尼预处理组（下称芬太尼组）和对照组。两组患者年龄45～65岁，心功能分级(nyha) ⅱ～ ⅲ级。对拒绝签署知情同意书、糖尿病、肝肾功能中度异常、中枢神经系统、抗抑郁药、吸烟（>20支/d）、酗酒、cbp术中二次转流、术后出血需行二次手术者不纳入本研究。

　　1.2 方法

　　1.2.1 预处理方法：芬太尼组于手术前接受连续2 d的芬太尼（0.3μg/kg·h）镇痛泵微量注射（药物配伍：昂丹司琼8mg,生理盐水配成0.1mg/ml共计100ml，流量2ml/h），常规低流量鼻导管吸氧（2l/min）,必要时行常规心电图、无创血压、脉搏血氧饱和度监测。 对照组除不接受芬太尼处理外，其他治疗同芬太尼组。

　　1.2.2 麻醉方法：患者术前30min肌注东莨菪碱0.3mg，吗啡0.15mg/kg，进入手术室后，平卧位连接5导联心电图（ecg）、脉搏血氧饱和度（spo2），局麻下进行左臂桡动脉穿刺，置管，行连续动脉测压（beneviewt8,中国）。咪哒唑仑、丙泊酚、芬太尼、维库溴铵依次静脉注射，行诱导插管，插管成功后呼吸机（drger，fabius gs，德国）控制呼吸，设定潮气量8～10 ml/kg，呼吸频率12次/min，100％纯氧，流量为1l/min，芬太尼、咪哒唑仑、维库溴铵间断注射。麻醉诱导后行颈内静脉置管，分别连接传感器监测有创动脉压、中心静脉压以及连续监测鼻咽温、脉搏、血氧饱和度，并留置导尿管记录尿量，定时抽取桡动脉血进行血气分析监测，根据结果，将呼气末二氧化碳(etco2 )维持在35～45 mmhg。在麻醉维持过程中，芬太尼的用量限定为20～30μg/kg，咪唑安定限定为(0.18～0.22mg/kg)，根据麻醉深度必要时予七氟醚（sevoflurane）间断吸入维持麻醉，按需注射维库溴铵维持肌松。

　　1.2.3 cpb 管理：建立cpb前给予肝素300iu/kg，cpb持续期间，于必要时追加肝素维持激活凝血时间（act）于480 秒以上（medtronic, act ⅱ hemo tec, rueil malmaision,法国）。体外循环预充液为1000ml平衡盐液及1000ml胶体液，其中含6000u肝素。采用膜式氧合器，通过滚动泵（stockert instrumente, munich,德国）维持流量1.8～2.2 l/min·m2)，浅低温降温措施维持31～33℃。cpb停止后，给予鱼精蛋白拮抗，cpb回路中剩余血液在进入icu 前回输患者，术野回收血液通过自体血回收机处理后亦回输给患者。

　　1.3 观察及检验指标

(1)观察指标:手术过程中鼻咽温降至的最低温度、停跳液的量、机械辅助通气时间、监护室停留时间，复跳方式（见表2），血气分析于手术开始前、心脏复跳即刻，复跳后0.5h、1h、2h、4h进行；（2）血液标本收集：芬太尼组术前血液标本在给予芬太尼预处理前抽取，对照组在麻醉诱导前抽取，其余时间点相同，均为cbp前后、升主动脉钳夹开放即刻、开放后1h、进入icu、术后6h、12h、24h、48h抽取桡动脉血液4ml，离心（2500r/min）15min，仪器为台式高速离心机（中国，上海医用分析仪器厂），使用移液管吸取上层血浆装于1ml et管中，盖紧封口，保存于-80℃冰箱，2个月内分别进行血浆ctni检测。通过accutni检测系统（beckman-coulter, fullerton,ca）进行检测。

　　1.4 正性肌力药物评分

病人在icu停留期间，根据目前临床上常用的正性肌力药物评分方法给予评定。计算方法为：多巴胺(×1)+多巴酚丁胺(×1) +氨力农(×1) +米力农(×15) +肾上腺素(×100)+去甲肾上腺素(×100)+异丙肾上腺素(×100)。

　　1.5 统计学方法

所有计量资料均以均数±标准差(±s)表示，计数资料以频率或比率表示。组间变量应用x2检验进行统计学分析，在对连续变量ctni的统计学分析中应用statistica 6.0 软件进行分析，p<0.05为差异有显著性。

　　2 结 果

　　2.1 临床资料

　　两组患者的年龄、性别、人体质量指数、房颤史等一般资料无显著差异（p＞0.05），见表1；围术期两组患者的手术方式、体外循环时间、主动脉阻断时间等均无显著差异（p＞0.05）；芬太尼预处理组在icu停留时间显著低于对照组［（3.8±0.2）d∶（4.6 ±0.5）d，p<0.05］，见表2。表1 术前两组患者一般情况比较表(略)表2 围术期患者的一般情况比较表(略)

　　2.2 芬太尼预处理对围术期ctni变化的影响

再灌注期间两组ctni含量均呈显著升高趋势；组间比较显示ctni在术前（包括诱导前、cpb前）两组无显著差异，在升主动脉钳夹开放后1h至术后48h芬太尼组与对照组同一时间点比较有显著差异（p<0.05）,见表3。表3 两组患者血清肌钙蛋白i（ctni）比较(略)

　　2.3 芬太尼预处理对正性肌力药物评分的影响

两组患者在进入icu后6h内正性肌力药物评分无明显差异。芬太尼组在入icu后12h, 24h和48h的正性肌力药物评分明显低于对照组（p<0.05），见表4。表4 两组正性肌力药物评分比较(略)

　　3 讨 论

缺血预处理（ipc）是机体的一种内源性保护机制，在多种动物包括人类以及不同器官诸如脑、肝脏及肾脏等均存在[5],而非缺血性预处理诱导的缺血耐受不同于传统的ipc[6,7]。短暂缺血再灌注所诱导的心肌缺血耐受存在两个时间窗：早期相（经典的ipc），表现为ipc 后即刻的保护作用并在2～3h后减弱；第二个保护时间窗为延迟相，在ipc后12～24h显现并可维持2～3d[8]，这种内源性保护机制十分复杂。芬太尼是目前临床麻醉中常用的一种强效麻醉性镇痛药，已被广泛应用于心血管手术患者的麻醉和手术后镇痛处理。本研究表明，以激动μ受体为主的阿片受体激动剂芬太尼在临床镇痛剂量（0.3μg/kg·h）时能产生延迟预处理效应，降低心脏瓣膜置换术后ctni水平的升高，减少正性肌力药物的应用，缩短icu停留时间，有一定的心肌保护作用。芬太尼的延迟性心肌保护作用提示其在心血管麻醉和术后镇痛处理中可能具有重要的临床应用价值。

心脏手术体外循环过程导致心肌缺血再灌注损伤是导致围术期死亡率和医疗费用增加的原因之一。对于拟行心脏手术的患者，有效、及时的心肌保护不仅是手术成功的关键，也是术后降低围术期并发症，减少住院费用的重要措施。近年来心脏外科技术取得了巨大的进步，但由于缺乏有效的心肌保护措施，围术期死亡率及并发症仍然较高。由缺血再灌注所引起的心肌细胞顿抑、坏死、凋亡是影响心脏手术术后功能恢复的重要因素，如何减少这种缺血再灌注和体外循环相关性损伤仍是一个亟待解决的问题。缺血预处理为该类损伤的预防和保护提供了新的思路，但由于许多预处理措施具有某些无法避免的不利因素（如具有创伤性、临床操作难以接受及可控性较差，或者有明显副作用等风险），迄今并无一种预处理措施在临床中做为常规应用。

我们以往动物实验结果表明，远程预处理对缺血心肌的保护作用与抑制交感神经的损伤具有密切关系[9]，其对心肌缺血再灌注损伤的保护作用通过抑制心肌肌钙蛋白t及心肌酶的释放来实现[10]，进而通过动物实验证明k-阿片受体的激活在心肌缺血再灌注损伤的保护作用中发挥着重要的作用。目前阿片受体激动剂如芬太尼、舒芬太尼、瑞米芬太尼在临床广泛使用，已经成为临床麻醉及术后疼痛治疗的主要药品，结合既往我们的研究成果，故设计本实验。

既往研究已证实，吗啡[11]、瑞米芬太尼[3,4]、δ[12,13]和κ[14]阿片受体激动剂均可诱发延迟性心肌保护效应。在心肌缺血-再灌注时，氧自由基增加，酸中毒以及钙超载等因素造成心肌细胞结构破坏。细胞损伤后，蛋白酶漏出，而且随着心肌缺血时间的延长而加重，可发生心律失常，严重时可造成心肌梗塞，而给予心肌缺血预处理则可以产生心脏保护作用，明显改善心功能，降低心律失常的发生率，并可减小心肌梗塞范围，从而保护缺血心肌。心脏通过自分泌或旁分泌内源性阿片肽，作用于心肌上的阿片受体来调节心脏功能。在心肌缺血前预先给予μ、δ阿片受体激动剂预处理可减小缺血-再灌注损伤，缩小心肌梗塞的范围，还可减少缺血-再灌注室性心律失常的发生[15,16]。近年的研究发现并证实，k阿片受体在心肌缺血-再灌注过程中也起着十分重要的心脏保护作用，而且k阿片受体介导的心脏保护作用为阿片受体的预处理现象[17,18]。我们通过观察k受体激动剂对缺血心脏的直接作用，发现心肌缺血给予k阿片受体选择性激动剂u50488h可通过激动k阿片受体产生直接抗缺血-再灌注损伤的作用，能模拟远程预处理对心肌的保护效应。这一结果提示远程预处理具有抗缺血再灌注损伤的作用，以及其作用相关机制，同时也表明阿片肽类药物在心血管麻醉以及术后镇痛中具有重要地位。但是不同的阿片受体亚型对缺血心肌是否均具有保护作用及其作用方式还需大量的动物实验及临床研究证实。另外，芬太尼后处理（即术后使用）对缺血心肌是否具有保护作用也需进一步研究。

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