自拟雄黄复方治疗反应性关节炎39例临床观察

　【摘 要】目的：探讨自拟雄黄复方治疗反应性关节炎的临床疗效，并初步评估其安全性。方法：选取反应性关节炎患者68例，随机分为治疗组39例和对照组29例。治疗组给予自拟雄黄复方治疗，对照组给予双氯芬酸钠缓释片+柳氮磺吡啶+甲氨蝶呤治疗，两组6个月后进行疗效评定。结果：治疗组临床治愈30例，显效5例，有效3例，有效率97.44%；对照组临床治愈16例，显效7例，有效3例，无效3例，有效率89.66%。两组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后临床指标改善比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；两组不良反应比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。结论：雄黄复方治疗反应性关节炎具有一定疗效，且毒副作用较少。
　　【关键词】 反应性关节炎；雄黄；湿热互结证；清热解毒法；中医药
　　反应性关节炎（reactive arthritis，ReA）是一组继发于身体其他部位感染后出现的全身性无菌性炎性关节病，如尿道炎、宫颈炎、细菌性腹泻等[1-4]。
　　一般发病较急，临床表现轻重不一，可为一过性单关节炎，也可出现严重的多关节炎，甚至伴有明显的全身症状及心脏受累等关节外表现[5-6]。目前对ReA尚缺乏大样本的前瞻性研究，仍然是以经验治疗为主。笔者采用中西医结合及西药治疗68例
　　ReA患者，并观察其临床疗效，现总结报告如下。
　　1 临床资料
　　1.1 一般资料 选取2008年1月至2013年12月在本院就诊的门诊ReA患者68例，随机分为治疗组39例和对照组29例。治疗组男18例，女21例；
　　年龄14～42岁，平均（23.2±0.4）岁；病程13～41个月，平均（22.6±9.5）个月。对照组男8例，女21例；年龄14～39岁，平均（26.4±0.5）岁；病程13～32个月，平均（22.5±8.7）个月。两组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。
　　1.2 诊断标准 采用1996年Kingsley和Sieper标准[4]。
　　1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②有前驱感染的证据，在关节炎发生前4周内有明确的临床腹泻或尿道炎表现，或肠道、泌尿生殖道感染的实验室证据；③中医辨证为湿热互结证，其临床表现多为关节疼痛，肿胀，活动不利，口渴不欲饮，尿黄，大便溏滞不爽，舌质红，苔黄腻，脉弦滑。
　　1.4 排除标准 ①合并其他脊柱关节病、感染性关节炎及晶体性关节炎的患者；②不能配合治疗者。
　　2 方 法
　　2.1 治疗方法 治疗组给予自拟雄黄复方治疗，药物组成：水飞雄黄（本院自制，用多层棉纱布包煎）0.02 g、苍术10 g、黄柏10 g、薏苡仁30 g、川牛膝10 g、丹参30 g、赤芍15 g、虎杖15 g、土茯苓30 g、忍冬藤15 g、络石藤15 g、地龙15 g、甘草3 g。热盛者，加焦山栀子10 g、石膏20 g；瘀阻明显者 ，加全蝎5 g、蜈蚣1条。水煎后，除药渣取汁，温服，每日2次。如患者疼痛较明显，临时加用非甾体类抗炎药。对照组给予双氯芬酸钠缓释片（沈阳双鹤恩世药业有限公司生产，国药准字H20121130）每次0.5 g，每日2次，口服；柳氮磺吡啶片（上海中西三维药业有限公司生产，国药准字H31020450）每次1.0 g，每日3次，口服；甲氨蝶呤片（上海信谊药厂有限公司生产，国药准字H31020644）每次10 mg，每周1次，口服；叶酸片（江苏亚邦爱谱森药业有限公司生产，国药准字H32023288）每次5 mg，每日1次（每周3次），口服。两组均治疗6个月后行疗效评定。
　　2.2 疗效评定标准 按照国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》[7]。临床治愈：症状、体征消失，实验室主要指标恢复或接近正常。显效：症状、体征基本消失，实验室主要指标明显改善。有效：症状、体征减轻，实验室主要指标改善。无效：症状、体征与实验室主要指标无改善。
　　2.3 观察指标 主要观察疼痛、肿胀、功能，红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）指标。疼痛评分用视觉模拟评分法（VAS）。肿胀评分：重度，附近骨性标志不清计30分；中度，与附近骨性标志相平计20分；轻度，附近骨性标志清楚计10分。功能评分：不能行走计30分，跛行计20分，基本正常计10分。
　　2.4 统计学方法 采用SPSS 11.6软件进行统计分析。计量资料以表示，两组间比较采用t检验；多组间比较采用完全随机设计方差分析（ANOVA）及LSD多重比较。以P < 0.05为差异有统计学意义。
　　3 结 果
　　3.1 两组临床疗效比较 治疗组有效率为97.44%，
　　对照组有效率为89.66%。两组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。
　　3.2 两组临床指标比较 两组治疗后临床指标较治疗前均有改善，差异有统计学意义（P < 0.05）；且治疗组优于对照组（P > 0.05）。
　　3.3 安全性评估 治疗组出现胃肠道反应5例，肝损伤3例；对照组胃肠道反应7例，肝损伤6例。两组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。
　　4 讨 论
　　ReA是一种较常见的血清阴性脊柱关节病，其临床主要特点为发病前有前驱感染史，且前驱感染与继发关节炎的间隔时间为4周之内；自限性经过，急性关节炎通常在3～5个月内消退，少数病例持续1年，转为慢性者少，有复发倾向，典型的关节症状为非对称性、大的持重关节炎症，可伴有肌腱端炎，关节外表现包括皮肤黏膜病变，眼炎和心脏炎等。本病常发生于青年男性，实验室检查ESR、CRP、白细胞升高，HLA-B27多为阳性，抗核抗体、类风湿因子多为阴性。本病常被误诊，需与痛风性关节炎、类风湿关节炎等临床易于混淆的疾病相鉴别。由于少数病例的病程长达1年或在几年内反复发作，因此，需考虑使用改善病情类药物。现代医学临床多选用非甾体类抗炎药联合柳氮磺吡啶和/或甲氨蝶呤治疗本病，虽然有一定的疗效，但不良反应较多，如胃肠道反应、骨髓抑制等[8]。
　　中医学认为，本病的病因病机是湿热毒邪侵入人体，流注关节，致其气血运行不畅，故出现关节疼痛、肿胀、关节活动不利。针对以上病机，笔者自拟具有清热解毒利湿、活血通络止痛功效的雄黄复方。方中雄黄为君药，其为硫化物类矿物雄黄的矿石，又名黄金石、石黄，临床主要用于祛风除湿，解毒杀虫，入丸散或外用。《神农本草经》记载：“黄金石，辛温，主寒热，鼠瘘，恶疮，疽痔，死肌，杀白虫毒。”《金匮要略》记载含有雄黄的升麻鳖甲汤用于治疗阴阳毒，而阴阳毒与ReA的症状有所相似。同时笔者前期的实验研究己经发现，天然 雄黄能通过减少狼疮（MRL/lpr）小鼠CD3+CD4+T细胞表面分子CD25、CD69的表达，影响其活化、增殖、凋亡，纠正不同组织中Th1/Th2细胞因子的表达失衡，从而降低血清抗ds-DNA抗体，缓解自身免疫损伤以延长其生存时间。此外，笔者等[9-11]
　　研究发现，纳米雄黄能通过升高MRL/lpr小鼠B细胞内Ca2+浓度，促进凋亡，减少其表面共刺激因子CD40的表达，抑制活化，从而减少自身抗体的产生，延长生存时间，进而起到治疗MRL/lpr小鼠的作用。可见雄黄能通过调节自身免疫性疾病的免疫失衡状态，起到治疗作用。这也为临床治疗ReA奠定了一定的理论基础和实验基础（本研究的雄黄剂量来源于上述实验基础）。黄柏、苍术、薏苡仁、土茯苓、忍冬藤、络石藤通经活络，为臣药。丹参、赤芍清热凉血，祛瘀止痛，清血中伏火，为佐药。地龙解痉通络；川牛膝活血通络、引药下行，为使药。全方共奏清热解毒利湿、活血通络止痛之效。在本项研究治疗组（雄黄复方）与对照组（双氯芬酸钠缓释片+柳氮磺吡啶+甲氨蝶呤）患者进行临床指标比较，结果差异无统计学意义（P > 0.05）。其中31例患者获得随访，复发率为12.27%，关节损伤较小，预后较好。说明雄黄复方治疗ReA具有一定疗效，毒副作用较少，但其具体的作用机制还需进一步的研究。由于本次临床观察的时间较短，故雄黄复方的长期毒副作用还需要作更进一步临床评价。
　　5 参考文献
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　　[2] Keat s syndrome and reactive arthritis in perspective[J].New England J Medicine，1984，309（26）：1606-1615.
　　[3] Kingsley G，Panayi nic responses in reactive arthritis[J].Rheum Dis Clin North AM，1992，18（1）：49-66.
　　.Ann Rheum Dis，1996，55（8）：564-584.
　　[5] 施桂英.关节炎概要[M].北京：中国医药科技出版社，2000：315.
　　[6] 蒋明，David Yu，林孝义，等.中华风湿病学[M].北京：华夏出版社，2004：1045-1046.
　　[7] 国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[M].南京：南京大学出版社，1994：186.
　　[8] Inman RD. Reactive arthritis after infectious enteritis. In Shumacher HR， Rtippel TH，Koopman Ej （ Eds.）， Primer on the rhematic diseases（10th ed）[J].Atlanta： Arthritis Foundation，1993：166-168.
　　[9] 徐卫东，杨柳，李征锋，等.纳米雄黄影响MRL/lpr小鼠B细胞表型和功能的初步研究[J].中国免疫学杂志，2013，12（29）：1249-1253.
　　[10] 徐卫东，范永升，谷焕鹏，等.雄黄对MRL/lpr狼疮小鼠抗ds-DNA抗体和T细胞表面分子CD69、CD25表达的影响[J].中国医学创新，2012，9（31）：
　　1-3.
　　[11] 徐卫东.雄黄对MRL/lpr狼疮小鼠T细胞周期、增殖、凋亡及Th1/Th2细胞因子表达的影响[D].杭州：浙江中医药大学，2009：36-38.