血管侵犯与结肠癌预后的相关性

【摘要】 目的 探讨血管侵犯与结肠癌预后的相关性。方法 收集2000年1月至2001年12月在中山大学肿瘤医院行根治性手术的结肠癌患者共136例，将入选病例的病理蜡块重新切片进行血管侵犯的检测，分析其与预后的关系。结果 平均每名患者送检蜡块数为3.6，全组血管侵犯阳性率为43.4%，全组总的术后1、3、5年生存率分别为95.6%、86.8%、79.0%，其中伴有血管侵犯组分别为89.6%、74.6%和62.1%，无血管侵犯组分别为100%、96.1%和91.8%。血管侵犯是影响结肠癌术后生存的不良预后因素(p=0.021)，壁内血管侵犯、壁外血管侵犯、壁内外血管均侵犯3组术后5年生存率分别为65.0%、66.0%、50.0%，均低于无血管侵犯组(p值均<0.05)，但3组间术后生存率无统计学差异(p值均>0.05)。v1、v2、v3血管侵犯术后5年生存率分别为74.4%、61.9%、41.7%，均低于v0，且v3组术后生存率较v1组低(p值均<0.05)。结论 血管侵犯是结肠癌独立的不良预后因素，血管侵犯越严重，患者的预后越差。

【关键词】 结肠肿瘤;血管侵犯;弹力纤维染色;预后

the study of venous invasion and its prognostic significance for colon cancer

　　ren jingqing，zhou zhiwei，lu zhenhai，et al. department of abdominal surgery, cancer center, sun yatsen university, guangzhou 510060，china

　　[abstract] objective to investigate the correlation between venous invasion and the prognosis of colon cancer. methods the clinicopathologic and followup data of 136 patients with colon cancer，underwent radical resection from jan. 2000 to dec. 2001， were analyzed retrospectively. the slides were stained with he stain and elastic tissue stain for microscopic examination. results the average number of blocks for each specimen was 3.6, venous invasion was found in 43.4% of the 136 patients. the overall survival rates of 1,3,5year were 95.6%，86.8% and 79.0%，in positive venous invasion group they were 89.6%，74.6% and 62.1% respectively, in negative venous invasion group were 100%，96.1% and 91.8% respectively. multivariate analysis showed that venous invasion was an adverse prognostic factor for colon cancer(p=0.021). the 5year survival rates in intramural venous invasion，extramural venous invasion，both intramural and extramural venous invasion group were 65.0%，66.0% and 50.0% respectively，which were lower than negative venous invasion group (p<0.05)，but the difference was not significant among these three groups(p>0.05). the 5year survival rates in v1, v2, v3 group were 74.4%，61.9% and 41.7% respectively，which were lower than v0 group，and v3 group was lower than v1 group(p<0.05).conclusion venous invasion by tumor is an adverse prognostic factor for colon cancer. the severer venous invasion is，the worse prognosis the patients are.

　　[key words] colon neoplasm;venous invasion;elastic tissue stain;prognosis

　　结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率呈上升趋势。目前结直肠癌的主要分期系统是dukes分期/tnm分期，预后的估计及治疗方案的选择也是主要根据此分期系统进行的，但有时dukes分期/tnm分期并不能完全反映出肿瘤的生物学行为及患者的预后情况。血管侵犯对结直肠癌预后的影响目前还存在争议，大多数研究认为结直肠癌伴有血管侵犯者预后不良，而少数学者认为血管侵犯与结直肠癌的预后无关，其关键在于各学者间所采用的病理检查方法及内容不一。本文收集136例行根治性手术的结肠癌病例，采用he加弹力纤维复染色检测肿瘤的血管侵犯情况，分析其与结肠癌预后的关系。

　　1 材料与方法

　　1.1 一般资料 2000年1月至2001年12月间，在中山大学肿瘤医院行根治性手术的结肠癌患者共152例。排除多原发结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病、同时或既往患其它恶性肿瘤、术前行放化疗、术后3个月内复发转移或死亡、资料不完整及失访的病例，共有136例纳入本研究。本组男79例，女57例;中位年龄57.5岁(13～81岁);右半结肠癌60例，左半结肠癌76例;dukes a期19例，b期74例，c期43例。

　　1.2 随访 术后第1年每3个月随访1次，以后每6个月随访1次，随访截止日期为2007年3月。本组随访率为100%，中位随访时间61.5个月(6～83个月)。

　　1.3 病理检查方法 将入选病例的原发灶全部蜡块进行常规病理切片，切片进行he加弹力纤维复染色。当癌细胞位于血管腔内时，认为是肿瘤侵犯血管，如不能确定是否为血管侵犯时，则认为无血管侵犯。血管侵犯的部位分为壁内血管侵犯(血管侵犯发生在肠壁黏膜下层和肌层)、壁外血管侵犯(血管侵犯发生在肠壁周围脂肪组织和浆膜下)和壁内外血管均侵犯。血管侵犯的程度参考lui[1]的标准，v0：无血管侵犯，v1：1～3条血管侵犯，v2：4～6条血管侵犯，v3：>6条血管侵犯。

　　1.4 统计学方法 采用spss13.0软件进行统计分析，cox模型进行多因素分析，kaplanmeier法，logrank检验比较不同组间的死亡率，以死亡为终点事件，p<0.05表明有统计学差异。

　　2 结 果

　　2.1 血管侵犯情况 共487个蜡块送检进行he加弹力纤维复染色，平均每名患者送检蜡块数为3.6(3～6块)。he加弹力纤维复染色能清晰显示血管侵犯情况，全组血管侵犯阳性率为43.4%(59/136)，其中壁内血管侵犯占33.9%(20/59)，壁外血管侵犯占40.7%(24/59)，壁内外血管均侵犯占25.4%(15/59);按血管侵犯的程度：v1占40.7%(24/59)，v2占35.6%(21/59)，v3占23.7%(14/59)。dukes a期血管侵犯的阳性率为21.1%(4/19)，b期为40.5%(30/74)，c期为58.1%(25/43)。

　　2.2 预后情况 随访过程中全组共29例死于肿瘤复发转移，术后1、3、5年生存率分别为95.6%、86.8%、79.0%，其中伴有血管侵犯组分别为89.6%、74.6%和62.1%，无血管侵犯组分别为100%、96.1%和91.8%。

　　2.3 血管侵犯与结肠癌预后的关系 将性别、年龄、血型、病程、有无输血、术前血清cea水平、肿瘤部位、肿瘤大小、有无术前合并症(梗阻、穿孔、中度以上贫血)、有无腹水、有无术中化疗、肿瘤大体类型、病理类型、分化程度、dukes分期、血管侵犯、有无术后辅助化疗纳入单因素及多因素分析。单因素分析结果显示，肿瘤分化程度、dukes分期、血管侵犯与结肠癌术后生存有关(p值均<0.05)，伴有血管侵犯者术后生存率明显降低(p=0.000)。多因素分析结果显示，血管侵犯是影响结肠癌术后生存的不良预后因素(p=0.021)，见表1。表1 结肠癌术后生存的cox多因素分析结果

　　无血管侵犯、壁内血管侵犯、壁外血管侵犯、壁内外血管均侵犯4组术后5年生存率分别为91.8%、65.0%、66.0%、50.0%，经kaplanmeier法logrank检验显示，肿瘤侵犯壁内、壁外血管或两者均侵犯都使术后生存率降低(p值分别为0.001，0.001，0.000)，而肿瘤侵犯壁内、壁外血管或两者均侵犯3组间术后生存率无统计学差异(p值均>0.05)，见图1。

　　3 讨 论

　　血管侵犯由brown和warren[2]在1938年首先报道，此后众多国外学者对结直肠癌血管侵犯进行了更深入的研究。但由于进行血管侵犯的检查费时、费力，需要额外增加病理检查费用及加重病理检查负担，目前为止国内大多数医疗机构并未常规进行结直肠癌血管侵犯的检查，亦未见血管侵犯与结直肠癌预后的相关性研究报道。

　　目前大量文献已证实了血管侵犯是结直肠癌不良的预后因素，美国病理学家学院[3]把血管侵犯归为ⅰ类预后因子，美国癌症联合委员会(ajcc)和国际抗癌联盟(uicc)[4]建议术后病理增加对血管侵犯的检查以更准确地判断患者的预后。2002年结直肠uicc分期[5]中亦要求将血管侵犯引入到现有结直肠癌分期中。而一些研究通过多因素分析却未能证实血管侵犯是结直肠癌不良的预后因素[6]，因此，血管侵犯与结直肠癌预后的关系尚未能取得一致意见，其关键在于各学者之间所采用的检查方法及检查内容不同[7]。研究表明[7]，患者的病理分期、病理染色方法及送检组织块的数目均对血管侵犯的阳性率存在影响，而正确诊断有无血管侵犯将对血管侵犯与结直肠预后的研究起着决定性的作用。近年来的研究表明，he加弹力纤维复染色是诊断血管侵犯的较好方法，可提高血管侵犯检出的准确性[8]，尤其是对于常规he染色诊断为无血管侵犯的病例更应提倡使用[9]。血管侵犯检出的准确性还与送检组织块的数目有关，送检的组织块越多，血管侵犯的阳性率越高。到目前为止，血管侵犯检查中送检组织块的数目仍未有公认的标准，美国病理学家学院[3]建议最少3块(最好5块)经过肿瘤浸润最深处的组织送检进行显微镜下观察有无血管侵犯。而目前绝大部分文献多采用单纯he染色检查有无血管侵犯，送检组织块数目多为1～2块，这在一定程度上影响了血管侵犯的检出，从而进一步影响血管侵犯与结直肠癌预后的研究。本研究中根据常规病理取材的方法将肿瘤大体分块石蜡包埋后，将每个蜡块重新切片，采用he加弹力纤维复染色检查血管侵犯情况，平均每名患者送检组织块数目为3.6，已符合美国病理学家学院所制定的标准，因此，应能较好的反映出患者实际的血管侵犯情况。

　　本研究结果显示，结肠癌伴有血管侵犯者术后1、3、5年生存率分别为89.6%、74.6%和62.1%，远低于无血管侵犯者的100%、96.1%和91.8%(p=0.000)，与其他学者[10，11]的研究结果相似，peterson等[10]对268例dukes b期结肠癌患者长期随访并进行多因素分析后发现，肿瘤侵犯腹膜、血管侵犯和肿瘤穿孔是dukes b期结肠癌独立的预后因素，伴有血管侵犯者术后5年生存率为64.1%，无血管侵犯者为83.7%。newland等[11]报道了579例dukes c期结直肠癌患者，伴血管侵犯者术后5年生存率为25%，不伴血管侵犯者为45%，多因素分析显示血管侵犯是dukes c期结直肠癌不良的预后因素。然而，在tuchiya [12]的研究中伴有血管侵犯的结直肠癌患者术后生存率有降低的趋势，但多因素分析却未能显示血管侵犯是独立的预后影响因素。

　　对壁内血管侵犯和壁外血管侵犯分开进行研究始于1980年[13]，文献[14]证实伴有壁外血管侵犯的结直肠癌患者预后不良，部分医疗机构[15]也只要求检查有无壁外血管侵犯，而对于壁内血管侵犯不作特殊要求，但壁内血管侵犯可占血管侵犯的1/3～2/3[16]，因此绝对不能忽略。有学者[17]认为壁内血管侵犯对预后无影响，而绝大多数文献并未将壁内血管与壁外血管区分开来研究与预后的关系。因此，壁内血管侵犯是否影响结直肠癌的预后仍需进一步研究。理论上肿瘤侵犯壁外血管者预后不良，壁内血管侵犯后同样可通过血道导致远处转移，因此，有学者[10]认为伴有血管侵犯的结直肠癌患者预后不良，而不管侵犯的部位如何，其研究结果表明壁内血管侵犯和壁外血管侵犯对患者的预后影响作用相当，无血管侵犯的dukes b期结肠癌患者术后5年生存率为83.7%，壁内血管侵犯者为73.0%，壁外血管侵犯者为61.6%，因此这两个因素可进行合并作为独立的预后因素。本研究结果亦显示，无论是壁内血管侵犯、壁外血管侵犯抑或两者均侵犯的结肠癌患者预后同样不良。

　　本研究结果显示，结肠癌血管侵犯越严重，术后生存率越低。这些与shirouzu[18]的研究结果相似，该学者使用he加弹力纤维复染色方法对645例结直肠癌患者术后标本进行切片观察血管侵犯情况，根据血管侵犯的程度将患者分成v0、v1、v2、v3 4组，不同血管侵犯程度的dukes b期结直肠癌患者术后6年生存率分别为v0：93.8%，v1：88.2%，v2+v3：74.1%，dukes c期分别为v0：75%，v1：71.9%，v2：56.2%，v3：44.2%，无论dukes b期还是c期，患者术后生存率均随着血管侵犯的严重程度增加而降低。

　　越来越多的证据显示，血管侵犯是结直肠癌独立的预后因素。对结直肠癌术后标本进行血管侵犯检查，能更准确地判断患者的预后，且有可靠的检查方法，不需特殊设备和检查，可广泛应用于各级医疗机构，在临床上具有广阔的应用前景。

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