丙氨酰谷氨酰胺对化结直肠癌患者术后蛋白质代

【摘要】 目的 探讨传统全肠外营养(total parenteral nutrition, tpn)及添加丙氨酰谷氨酰胺(alanylglutamine, alagln)的tpn对合并肝硬化结直肠癌患者术后蛋白质代谢及营养状况的影响。方法 将47例合并肝硬化结直肠癌患者前瞻性地随机分为两组：传统tpn组(对照组，22例)，添加alagln的tpn组(研究组) 。术后第2天按照标准体质量，给予静脉营养支持，共7 d，热量为104.6 kj/kg，对照组氮源由支链氨基酸供给，研究组氮源由支链氨基酸和alagln（20%力肽），力肽提供氮量约占总氮量的35%。术后第2天和第10天测量：肱三头肌皮皱厚度（triceps skinfold, tsf）、上臂中部肌周长(midarm circumference, mac)、营养预后指数(prognostic nutritional index, pni)、血清总蛋白(total serum protein, tsp)、血清白蛋白(serum albumin, sa)、前白蛋白(prealbumin, pa)和转铁蛋白(transferrin, tf)。结果 对照组术后第10天较术后第2天的tsf和mac明显降低(p<0.05)，研究组无明显变化(p≥0.05)；对照组术后第10天较术后第2天的pni、pa和tf下降(p<0.05)，研究组术后第10天和术后第2天的pni、pa和tf明显增加(p<0.05)。结论 tpn中添加alagln能有效减轻合并肝硬化结直肠癌根治术后机体蛋白质的分解，改善病人的蛋白质合成代谢和降低肝负荷。

【关键词】 丙氨酰谷氨酰胺；结直肠肿物；肝硬化；全胃肠外营养；代谢

effect of total parenteral alimentation nutrition supplemented with alanylglutamine on metabolism of protein and nutrition states in patients with cirrhosis after colorectal radical correction

chen weimin, cao jianming, liang shengjia. department of general surgery, wuyi trational chinese medicine hospital, jiangmen 529000, guangdong province, china

[abstract] objective to investigate the effect of total parenteral nutrition(tpn ) supplemented with alanylglutamine(alagln) on metabolism of protein and nutrition state in patients with cirrhosis after colorectal radical correction. methods fortyseven cases with colorectal carcinoma complicated with liver cirrhosis were prospectively divided into control group (22 cases, infused with traditional tpn) and research group (25 cases, infused with tpn supplemented with alagln) in random. the patients were given nutrition 2 days after radical corrections for 7 days, calory for 25 kcal/kg day, and nitrogen source was given with branched chain amino acid in control group and branched chain amino acid added with alagln in research group. triceps skinfold (tsf), midarm circumference (mac), prognostic nutritional index(pni), total serum protein(tsp), serum albumin(sa), prealbumin(pa) and transferrin (tf) were examined 2 and 10 days after operation. results tsf and mac decreased significantly 10 days after operation in control group compared with that of 2 days(p<0.05), but there was no marked change in research group(p≥0.05). pni, pa and tf increased significantly 10 days after operation in research group compared with that of 2 days(p<0.05), but decresed significantly in control group(p<0.05). conclusion tpn supplemented with alagln can attenuate catabolism of protein, improve anabolism of protein and cut down the load of liver.

[key words] alanylglutamine; colorectal neoplasm; liver cirrhosis; total parenteral nutrition; metabolism

以肝硬化为代表的肝脏功能不良可导致糖类、脂肪、蛋白质代谢失调，术前多有低白蛋白血症［1,2］。随着膳食结构的变化，成年人群中结直肠癌的发病率逐年升高。在结直肠发病人群中，合并肝硬化的患者约占15%～25%［3,4］。结直肠癌根治术后由于肝脏受围手术期血流动力学紊乱、应激反应、分解代谢明显增强、创伤物质回流入肝以及炎症介质等影响，肝代谢功能受到进一步损害，蛋白质合成下降。再加上术后早期分解代谢增强，出现负氮平衡［5,6］。所以，合理的营养支持在合并肝硬化的结直肠癌患者根治术后很关键。本研究探讨传统全肠外营养(total parenteral nutrition, tpn)和添加丙氨酰谷氨酰胺(alanylglutamine, alagln)的tpn对合并肝硬化的结直肠癌患者根治术后患者蛋白质代谢及营养状况的影响。

1 资料和方法

1.1 研究对象 我院2001～2007年共对47例合并肝硬化的结直肠癌患者行结直肠癌根治术。本组47例，男29例，女18例，年龄23～75岁，平均年龄(50.1±6.5)岁，中位年龄50.5岁。原发疾病为：乙型肝炎后肝硬化35例，酒精性肝硬化7例，丙型肝炎后肝硬化2例，胆汁性肝硬化2例，先天性多囊肝1例。按照肝功能child pugh分级标准，a级肝功能16例，b级肝功能31例。术前17例合并轻度营养不良（体质量低于标准体质量≤15%）。

1.2 病理和手术 所有患者术前均行肠镜检查并活检明确诊断，其中右半结肠癌15例,横结肠癌4例，左半结肠癌17例，直肠癌12例。病理类型：管状腺癌12例，乳头状腺癌13例，黏液腺癌10例，印戒细胞癌7例，未分化癌4例，鳞癌1例。根据dukes分期，a期6例，b期26例，c期15例。按1986年结肠癌uicc的分期标准［7］, t1期3例,t2期28例，t3期16例。所有患者均按日本结直肠癌临床病理规约[8]行d3式廓清术，手术时间95～185 min，出血200～650 ml，术后3～5 d内常规应用头孢2代抗生素。

1.3 分组 采用双盲拆信封法，47例患者前瞻性地随机分为两组：第一组为不添加丙氨酰谷氨酰胺(alagln)的tpn组(对照组，22例)，第二组为添加alagln的tpn组(研究组，25例) 。研究组和对照组在性别、年龄、肝功能childpugh分级、dukes分期、uicc分期、手术时间、出血量以及术后抗感染方案均无显著差异( p>0.05)，资料具有可比性。见表1。

1.4 营养支持方法 两组患者术后第2天血流动力学稳定后即按照标准体质量，给予等热量、等氮量的营养支持，共7 d。热量为25 kcal/kg，采用葡萄糖和脂肪乳剂（20%中长链脂肪乳）双能源按照2∶1比例提供能量。氨基酸以0. 8 g/kg提供。对照组氮源由支链氨基酸供给，研究组氮源由支链氨基酸和alagln （20%力肽），力肽提供氮量约占总氮量的35%。非蛋白质热量∶氮= 30 kcal∶1 g。两组tpn液中均加入常规剂量的维生素、微量元素以及电解质，混合于3l输液袋中，自锁骨下静脉均匀输注，持续12～18 h，共用7 d［1,5］。必要时皮下注射或经微量泵持续静脉注射胰岛素，将血糖控制在6.5～8.5 mmol/l，尿糖阴性或弱阳性。表1 两组患者的一般资料

1.5 检测指标 术后第2天和术后第10天，检测如下指标并记录差值。用游标卡尺测量肱三头肌皮皱厚度（triceps skinfold,tsf）及上臂中部肌周长(midarm circumference , mac)。实验室指标：①营养预后指数(prognostic nutritional index,pni)，计算公式为：pni=0.005×总淋巴细胞计数(个/μl)+10×血清清蛋白浓度(g/l) ，②血清总蛋白(total serum protein, tsp)水平(g/l)，③血清白蛋白(serum albumin, sa) 水平(g/l)，④前白蛋白(prealbumin, pa)水平(ng/l)，⑤转铁蛋白(transferrin, tf)水平(g/l)。

1.6 统计学方法 计数资料采取χ2检验，其余数据采用均数±标准差(±s)表示，采取独立样本t检验或配对t检验，由spss 11.5软件完成，α设定为0.05。

2 结 果

2.1 tsf和mac的变化 见表2。对照组术后第10天较术后第2天的tsf和mac明显降低，经配对t检验比较，差异有显著性意义(p<0.05)；研究组术后第10天和术后第2天的tsf和mac比较无明显变化，经配对t检验比较，差异不具有显著性意义(p≥0.05)。

2.2 pni、tsp、sa、pa和tf的变化 见表3。对照组术后第10天较术后第2天的tsp和sa无明显变化，经配对t检验比较，差异无显著性意义(p≥0.05)，对照组术后第10天较术后第2天的pni、pa和tf下降，经配对t检验比较，差异具有显著性意义(p<0.05)；研究组术后第10天和术后第2天的pni、pa和tf明显增加，经配对t检验比较，差异具有显著性意义(p<0.05)，研究组术后第10天和术后第2天的tsp和sa无明显变化，经配对t检验比较，差异无显著性意义(p≥0.05)。表2 两组患者术后第10天与术后第2天tsf和mac的变化 注：★与术后第2天比较相比，术后第10天的tsf和mac下降，p<0.05表3 两组患者术后第10天与术后第2天pni、tsp、sa、pa和tf的变化注：★与术后第2天比较相比，术后第10天的pni、pa和tf上升，p<0.05；★★与术后第2天比较相比，

术后第10天的pa和tf下降

3 讨 论

gln是一种条件必需氨基酸，机体在创伤、手术、感染以及其它应激状态下，gln的需要量大大超过了机体合成gln的能力，使体内的谷氨酰胺含量降低；机体骨骼肌迅速分解，并释放包括gln在内的氨基酸入血［9］。这明显增加的肝脏的蛋白加工能力，对合并一定程度肝硬化的术后患者来说，有可能诱发肝功能障碍；同时，手术后早期分解代谢增强，细胞内gln明显下降，而且不能被一般传统配伍的氨基酸溶液所扭转；当静脉输入氨基酸溶液,肌肉组织的分解仍在继续或只有轻微减轻［10］。

传统的静脉营养支持不含gln，这是因为gln在水中溶解度低，不稳定，而且在加热灭菌的条件下会生成有毒的焦氨酸和氨。而合成的甘氨酰谷氨酰胺二肽或alagln稳定和水溶性强，在体内可迅速分解为gln，具有作为肠外营养基质的gln应用时所必需的全部生化和生理特性［11］。若gln或化学合成的alagln和其它氨基酸一同输入时，可较大地减轻甚至防止肌肉分解，缓解肝脏负荷。

pni正常值为50，低于40的患者提示为营养状况不良［12］。本研究数据表明，术后第10天和术后第2天相比，加用alagln后，pni增加；而对照组的pni进一步下降，说明合并肝硬化的结直肠癌行根治术后早期营养状态进一步恶化。pa和tf是体内白蛋白和抗体等功能蛋白的合成以及免疫细胞内重要因子的前体物质，其水平预示着机体的营养状态和免疫水平［13,14］。本研究发现，tpn内加用alagln后，pa和tf有所提高，说明机体的蛋白合成恢复；而传统tpn后pa和tf有所下降，明显延缓了合并肝硬化结直肠癌根治术后患者的恢复。

本研究初步证实，tpn中添加alagln能有效减轻合并肝硬化结直肠癌根治术后机体蛋白质的分解，改善患者的蛋白质合成代谢和降低肝负荷。

【参考文献】
[1]tsiaousi et, hatzitolios ai, trygonis sk, et al. malnutrition in end stage liver disease: recommendations and nutritional support[j]. j gastroenterol hepatol,2008,23(4): 527533.

[2]gottschall cb, alvaresdasilva mr, camargo ac, et al. nutritional assessment in patients with cirrhosis: the use of indirect calorimetry[j]. arq gastroenterol,2004,41(4):220224.

[3]iascone c, ruperto m, barillari p. occurrence of synchronous colorectal cancer metastasis in the cirrhotic or fatty liver[j]. minerva chir,2005,60(3):185190.

[4]刘勇, 李德川, 陈贤贵, 等. 大肠癌肝转移与肝硬化关系的探讨[j]. 中华普通外科杂志, 2003, 18(1): 5052.

[5]曹杰, 罗时敏, 梁力建, 等. 支链氨基酸肠外营养对肝硬化大鼠肝部分切除术后蛋白质代谢的影响[j].南方医科大学学报, 2007,27(11):17211723.

[6]vitale a, d'amico f, brolese a, et al. prognostic impact of model for endstage liver disease score in patients undergoing liver transplantation with suboptimal livers[j]. transplant proc,2007, 39(6): 19071909.

[7]leibl s, tsybrovskyy o, denk h. how many lymph nodes are necessary to stage early and advanced adenocarcinoma of the sigmoid colon and upper rectum[j]. virchows arch, 2003, 443(2): 133138.

[8]koyama y, kotake k. overview of colorectal cancer in japan: report from the registry of the japanese society for cancer of the colon and rectum[j]. dis colon rectum, 1997, 40(10suppl): s29.

[9]wernerman j. role of glutamine supplementation in critically ill patients[j]. curr opin anaesthesiol,2008, 21(2): 155159.

[10]martindale rg, maerz ll. management of perioperative nutrition support[j]. curr opin crit care,2006, 12(4): 290294.

[11]宋永平, 房佰俊, 张龚莉, 等. 谷氨酰胺双肽在异基因外周血造血干细胞移植中的应用[j].中国实用内科杂志, 2007,27(20):16191622.

[12]cena h, madini n, zaccardo a, et al. nutritional assessment of elderly people[j]. minerva gastroenterol dietol,2008, 54(3): 295306.

[13]黄凯, 郭晓波, 李其云, 等. 老年人胃癌全胃切除术后早期肠内营养及对免疫功能影响的观察[j]. 中国医师进修杂志, 2007, 30(12): 36.

[14]afolabi pr, jahoor f, jackson aa,et al. the effect of total starvation and very low energy diet in lean men on kinetics of whole body protein and five hepatic secretory proteins[j]. am j physiol endocrinol metab,2007, 293(6): e15801589.