CHOP方案治疗NHL合并HBV携带者肝功能损害的探讨研

【摘要】 　　目的 观察chop方案治疗非霍奇金淋巴瘤（nhl）合并hbv携带者肝功能损害及肝炎病毒活化的情况。 方法 62例入选患者按hbv携带与否分为hbv携带组及非hbv携带组，两组患者均以chop方案正规化疗，3周重复，至少2周期。第一个周期化疗前及每次化疗后第3周末检测肝功能全套，hbv携带患者于第一个周期化疗前及每2周期化疗后第3周末检测血清hbv-dna水平, 所有患者均于出现肝功能损害后依病情加用非特异性保肝药物。 结果 化疗4及6周期后hbv携带组患者肝损害发生率均显著高于非hbv携带患者（p<0.05），而且hbv携带组患者中肝损害发生率随治疗时间推移有上升趋势，化疗6周期后肝损害发生率显著高于化疗2周期后（p< 0.05）；化疗后血清hbvdna阳性率有所升高，化疗6周期后血清hbv dna阳性率显著高于2周期化疗后（p<0.01），与4周期化疗后比较，差异无统计学意义（p>0.05）。 结论 chop方案治疗非霍奇金淋巴瘤合并hbv携带患者，易发生肝功能损害，hbv复燃几率增加。积极的预防和治疗必不可少。

【关键词】 chop；非霍奇金淋巴瘤；hbv携带者；肝功能

　　to study the liver function in hbsag-positive non-hodgkin lgmphoma paitent after chop chemotherapy.

　　wang lin, xie xian-he, mai ze-feng, et al.

　　(department of oncology, hainan provincial people's hospital, haikou 570311 , hainan , p. r. china)

　　abstract: objective to observe lesion to liver function and reactivation of hbv in hbsag positive nonhodgkin lymphoma patient after chop chemotherapy. methods there 62 nonhodgkin lymphoma cases which were hospitalized in our hospital from 2004 to 2007 were collected including 26 hbv carriers (hbsag-positive group)，36 cases negative for hbv (non-hbsag-positive group). all patients were treated with chop chemotherapy, at least two cycles. the liver function was monitored before chemotherapy and at end of the third week of every cycle. serially collected serum samples were analyzed for serum hbv dna before chemotherapy and at end of the third week of every two cycle in hbsag-positive group. all patients with abnormal liver function after chemothrapy were given liver protectant. results the percentage of patients with abnormal liver function increase significantly in hbsag-positive group more than that of non-hbsag-positive group afer four and six cycles of chemothrapy（p<0.05）; in hbsag-positive group, the percentage of patients with abnormal liver function was significantly increased after six cycles of chemothrapy higher than that of two cycles chemothrapy（p< 0.05）. the positive percentage of serum hbvdna afer six cycles of chemothrapy was higer than that of two cycles of chemothrapy（p < 0.01）in hbsag-positive group. there were no dierences significantly in the positive percentage of serum hbvdna between six and four cycles chemothrapy（p>0.05）. conclusions lesions to liver function of hbsag-positive nonhodgkin lymphoma patients after chop chemotherapy may occur easily and the risk of reactivation of hbv may increase, and active precaution measueres be taken.

　　key words: chop; nonhodgkin lymphoma; hbsag-positive; liver function

　　我国是乙型肝炎病毒(hbv)感染的高发流行区，一般人群中hbsag阳性率达9.09%[1]，hbv携带的恶性肿瘤患者多见，非霍奇金淋巴瘤（nhl）是一种起源于淋巴造血组织的实体瘤，临床上nhl患者hbsag阳性率为一般人群的2倍以上[2]，化疗后易出现肝功能损害，甚至出现重症肝炎，使部分患者被迫拖延或中断化疗而影响治疗效果。为探讨chop方案治疗nhl合并hbv携带患者肝功能损害及肝炎病毒活化的情况及防治策略，本研究采用动态方案观察这些患者肝损害及病毒复制的血清学证据。现将我科5年来此类患者62例情况报告如下。

　　1 临床资料

　　1.1 病例资料 病例来源2004年1月1日~2007年12月31日在我院住院患者。入选标准：病理明确诊断nhl、按ann arbor分期、参照国际预后指数(年龄小于75岁，一般状况评分少于2分)、肝肾功能正常、肝脏b超或ct检查均正常，无hcv感染，无酒精性、血吸虫性肝病；证实有肝转移、慢性肝炎发作及肝硬化患者不纳入本研究。所有hbv携带患者均经hbsag 、hbsab、hbeag、hbeab、hbcab及hbv dna检测。62例入选患者按hbv携带与否分为hbv携带组及非hbv携带组，其中hbv携带组共26例，男17例，女9例，平均年龄37.6岁(14~64岁)；非hbv携带组共36例，男21例，女15例，平均年龄39.7岁(7~68岁)。两组数据无显著性差异（p>0.05）。免疫病理分型包括b细胞来源37例，t细胞来源18例，其它非b非t,t&b抗原共表达、未分型7例。

　　1.2 治疗方法 两组患者均以chop方案正规化疗，3周重复，至少2周期。第一个周期化疗前及每次化疗后第3周末检测肝功能全套，alt、ast、alp、ggt及tbil等；hbv携带患者于第一个周期化疗前及每2周期化疗后第3周末检测血清hbv-dna水平(定量pcr方法)，当水平高于l×103视为阳性。所有患者均于出现肝功能损害后依病情加用非特异性保肝药物，所有患者未接受抗病毒药物治疗。

　　1.3 肝损害诊断标准 依据who肝损害生化判定标准：0度：alt≤1.25×n及胆红素≤1.25×n及碱性磷酸酶（akp）≤1.25×n；ⅰ度：alt：1.25～2.5×n或胆红素：1.25～2.5×n或碱性磷酸酶（akp）：1.25～2.5×n；ⅱ度：alt：2.5～5×n或胆红素：2.5～5×n或碱性磷酸酶（akp）：2.5～5×n；ⅲ度：alt：5.1～10×n或胆红素：5.1～10×n或碱性磷酸酶（akp）：5.1～10×n；ⅳ度：alt＞10×n或胆红素＞10×n或碱性磷酸酶（akp）＞10×n。

　　1.4 统计学方法 应用spss11.0统计软件，做卡方检验、fisher’s确切概率法。

　　2 结果

　　26例hbv携带患者有24例完成6个周期的化疗方案，2例因经济困难及畏惧化疗中途退出。36例非hbv携带患者有35例完成4个周期的化疗方案，30例完成6个周期的化疗方案，所有6例因故中途退出者，均无严重肝损害。所有发生肝损害的患者经过积极的保肝治疗后，均恢复正常，无1例发生肝衰竭亡。

　　2.1 化疗前后肝损害发生率 化疗前及化疗2周期后两组肝损害发生率比较差异无统计学意义（p>0.05），接受化疗4及6周期后hbv携带组患者肝损害发生率均显著高于血清hbsag阴性患者（p<0.05），而且hbv携带患者肝损害发生率随治疗时间推移有上升趋势，hbv携带组患者中，化疗6周期后肝损害发生率显著高于化疗2周期后患者（p<0.05）。详见表1。

　　2.2 hbv携带组血清hbv-dna阳性率 化疗后血清hbv-dna阳性率有所升高，2、4、6周期化疗后分别为：7.7％（2/26）、23.1％（6/26）、45.8％（11/24），接受化疗4周期后血清hbv -dna阳性率与2周期后比较，差异无统计学意义（p>0.05）； 接受化疗6周期后血清hbv-dna阳性率显著高于2周期后（p<0.01），与4周期后比较，差异无统计学意义（p>0.05）。

　　3 讨论

　　肝损害是抗肿瘤化疗的常见并发症，在nhl化疗中，chop方案为标准治疗方案，经过我们的对比研究发现：接受化疗4及6周期后hbv携带组患者肝损害发生率(19.2%,25%)均显著高于血清hbsag阴性患者(2.9%, 6.7%)，而且hbv携带患者肝损害发生率随治疗时间推移有上升趋势，化疗6周期后肝损害发生率显著高于化疗2周期后患者。曾爱屏等[3]应用chop方案治疗63例nhl患者，证实了hbv阳性者化疗后容易造成肝功能损害，发生率为55%，明显高于hbv阴性者(14%,p<0.01)。发生的时间常在化疗后2~3周期。陈平湖等[4]也得到了相似的结论，甚至发现在hbv阳性的癌症患者中，远期生存时间有所降低。有个案报道，病情严重者，甚至出现肝衰竭而死亡[5]。

　　肝损害的原因是多样的，其中之一与肝脏疾患原有病理损害和化疗联合作用有关，hbsag无症状携带者，hbv长期在肝脏繁殖，虽然生化指标正常，但肝脏组织内可能存在不同程度的病理改变，肝药酶减少和活性减低，肝脏解毒功能下降，此时再加上化疗药物的肝毒性，出现药物性肝损害的机会明显加大。其次，以往肝损害一般全部归因于化疗药物的毒性反应，但近年来陆续有文献报道肿瘤患者在接受细胞毒化疗过程中出现hbv重新激活的临床表现和血清学证据[6]。因此肝炎病毒、尤其是hbv在肿瘤化疗相关肝损害中的的作用逐渐受到学者们的重视。本资料显示：化疗后血清hbvdna阳性率有所升高，化疗6周期后血清hbv dna阳性率（45.8％），显著高于2周期后(7.7％，p<0.01)。与类似的报道一致[5，6]。化疗与hbv再燃之间的关系尚不清楚。推测hbv重新激活导致的肝损害主要经历2个阶段：首先，在大剂量的细胞毒性药物和免疫抑制治疗当时，hbv复制明显增加，表现为血清hbv-dna, hbeag和hbv-dna多聚酶水平的上升，并导致大量的肝细胞被病毒感染，引起肝细胞损伤。此后，随着大剂量的细胞毒和免疫抑制治疗的终止，患者免疫功能逐渐恢复，被hbv感染的肝细胞迅速出现免疫介导的损伤。在chop方案中使用大剂量激素，因hbv-dna中含有糖皮质激素的应答成分，激素会作用于hbv-dna，使hbv复制再度活跃。大剂量糖皮质激素停药后免疫功能的恢复，细胞毒t细胞异常亢进，大量病毒感染的肝细胞可以被迅速破坏，因而易发生重症肝炎[5]。

　　我们认为，化疗前应常规检测hbsag，对于hbsag阴性的患者可以使用hbv疫苗以提高抗体滴度，增强免疫能力，抵御乙肝病毒的感染。对于hbsag阳性的患者化疗时应避免或减少使用大剂量激素，常规预防使用保肝药物，发生肝损害后多药联合，积极治疗。对于hbsag携带者化疗是否加用抗病毒治疗，目前已逐渐倾向于预防性使用，可以减少或减轻hbv复燃及肝功能损害，有初步研究显示[7]：拉米夫定可以预防hbv复燃，但短期应用停药后可出现肝功能异常，程度相对较轻。所以对于用药类型及持续时间尚不明了，需进一步验证和研究。

【参考文献】
　　［1］ 梁晓峰,陈园生,王晓军,等。中国3岁以上人群乙型肝炎血清流行病学研究［j］.中华流行病学杂志.2005,26(9):655~658.

　　［2］ 秦鑫添, 吕跃, 陈晓, 等。hbv感染与非霍奇金淋巴瘤的关系［j］.癌症.2007,26(3):294~297.

　　［3］ 曾爱屏,于起涛,韦劲松,等。化疗对伴乙型肝炎病毒感染非何杰金氏淋巴瘤患者肝功能影响的临床分析［j］.广西医学,2003,25(8):1487~1488.

　　［4］ 陈平湖，李剑，刘培光.化疗对乙肝病毒携带的癌症患者肝功能的影响［j］.热带医学杂志,2006,6(9):1037~1038.

　　［5］ 鲍扬漪.利妥昔单抗联合chop方案治疗淋巴瘤并发致死性暴发性乙型肝炎2例报告并文献复习［j］.中国医师进修杂志,2007, 30(5):77~78.

　　［6］ 谢杰荣，谢忠，温继育，等.folfox化疗方案对胃肠道肿瘤并hbv携带患者乙肝活化危险性的初步研究［j］.中国医院药学杂志，2006，26（8）：1009~1010.

　　［7］ tsutsumi y,tanaka j, kawamura t,et le efficacy of lamivudine treatment to prevent hepatitis b virus reativation due to rituximab therapy in a patient with non-hodgkin's lymphoma［j］.ann hematol, 2004,83(1):58~60.