慢性阻塞性肺疾病急性加重患者并发真菌性肺炎

　 目的 探讨慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者并发真菌性肺炎的危险因素。 方法 选择2012年1月～2013年12月住院期间并发真菌性肺炎的COPD患者65例为感染组，以同期无真菌性肺炎的COPD住院患者2014例作为对照组，分析COPD并发真菌性肺炎与广谱抗生素种类和疗程、是否联用甲强龙、血清白蛋白水平及APACHE Ⅱ评分等因素的相关性。 结果 感染组广谱抗生素和甲强龙使用时间均明显长于对照组（均P < 0.05），血清白蛋白水平明显低于对照组（P < 0.05）。广谱抗生素使用21 d 以上或联用广谱抗生素和甲强龙14 d以上真菌性肺炎发生率均显著升高（P < 0.05），碳青霉烯类抗生素联用甲强龙14 d以上患者真菌性肺炎发生率显著高于头孢类抗生素或酶抑制剂复合制剂联用甲强龙患者（P < 0.05）。Logistics回归分析显示，COPD并发真菌性肺炎与广谱抗生素和甲强龙使用时间及低蛋白血症密切相关（均P < 0.05）。 结论 长时间使用广谱抗生素或甲强龙、联用碳青霉烯类抗生素和甲强龙14 d以上及低蛋白血症是COPD并发真菌性肺炎的独立危险因素。
　　 慢性阻塞性肺疾病；真菌性肺炎；广谱抗生素；甲强龙；危险因素
　　 R447 A 1673-7210（2014）09（c）-0094-04
　　Study on risk factors of nosocomial fungal pneumonia in in-patients with acute exacerbation of COPD
　　YANG Zhongliang1，2 XIA Juan3 YANG Xiuyun4，5▲ HUANG Feihua5 ZHANG Yongjian4 JIANG Zhaohua3
　　ment of Intensive Care Unit， Shanghai Pu'nan Hospital in Pudong New District of Shanghai City， Shanghai 200125， China； ai Blue Cross Research Institute of Medical Science， Shanghai 200125， China； ment of Respiratory Medicine， Shanghai Pu'nan Hospital in Pudong New District of Shanghai City， Shanghai 200125， China； ment of Respiratory Medicine， Haiyan Branch， Tongde Hospital of Zhejiang Province， Haiyan 314300， China； ment of Respiratory Medicine， Tongde Hospital of Zhejiang Province， Hangzhou 310012， China
　　 Objective To explore the probable risk factors of nosocomial fungal pneumonia in in-patients with acute exacerbation of chronic pulmonary obstructive diseases （COPD）. Methods 65 in-patients with acute exacerbation of COPD complicated by nosocomial fungal pneumonia from January 2012 and December 2013 were selected as infection group， while the other 2014 cases of COPD in-patients without fungal pneumonia were selected as control group during the same period. The relationship of the nosocomial fungal pneumonia in COPD patients with the kinds and use duration of broad-spectrum antibacterials， use of prednisolone， serum albumin level， and APACHE Ⅱ scores etc.， were analyzed. Results Both mean use durations of broad-spectrum antibacterials and glucocorticoid in infection group were significantly longer than those in control group （all P < 0.05）. The mean serum albumin level in infection group was significantly lower than that in control group （P < 0.05）. The incidence of fungal pneumonia in patients with use duration of broad-spectrum antibacterial over 21 days or combined use of antibacterial and prednisolone over 14 days was significantly increased （P < 0.05）. Patients with combined use of carbapenems and Prednisolone had higher incidence of fungal pneumonia than those with use of broad-spectrum cefalosporin or β-lactamase inhibitor compound in combination with Prednisolone （P < 0.05）. Logistics regression analysis showed that the nosocomial fungal pneumonia in COPD patients was significantly correlated with the use durations of broad-spectrum antibacterials and Prednisolone， as well as hypoalbuminemia （all P < 0.05）. Conclusion Longer use durations of broad-spectrum antibacterial or Prednisolone， combined use of carbapenems and Prednisolone over 14 days as well as hypoalbuminemia might be independent risk factors for the nosocomial fungal pneumonia in in-patients with acute exacerbation of COPD.
　　 Chronic pulmonary obstructive diseases； Fungal pneumonia； Broad-spectrum antibacterial； Prednisolone； Risk factor
　　慢性阻塞性肺疾病（chronic pulmonary obstructive disease，COPD）急性加重是引起COPD发展的重要因素，可导致肺功能急剧下降，严重影响患者的生活质量，是死亡率升高的主要原因之一。近年来，严重COPD患者住院期间并发真菌性肺炎的发病率逐渐上升，但原因不太清楚，尽管进行积极机械通气和抗真菌治疗，病死率仍高达67.0%以上。本研究对呼吸内科住院期间并发真菌性肺炎的COPD患者65例进行回顾性分析，并与同期无真菌性肺炎的2014例COPD住院患者比较，探讨COPD患者并发真菌性肺炎的易感因素，以期为临床COPD患者并发真菌性肺炎的防治提供指导意见。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　收集2012年1月～2013年12月在浙江省立同德医院（及其分院）和上海市浦东新区浦南医院呼吸内科住院期间并发真菌性肺炎的65例COPD患者为感染组，占同期COPD住院患者2079例的3.1%。同期无真菌性肺炎的2014例COPD住院患者作为对照组。排除标准：住院< 48 h，合并恶性肿瘤或血液疾病（贫血除外），器官移植，AIDS患者，住院期间进行外科手术患者。两组均为严重程度Ⅲ～Ⅳ级的COPD急性加重期患者。除感染组体重指数低于对照组及糖尿病合并症率高于对照组外，两组患者其他方面差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表 1。感染组中深部痰培养提示白色念珠菌43例，热带念珠菌11例，光滑念珠菌5例，近平滑念珠菌3例，毛霉菌2例，曲霉菌2例，血清G试验（+）患者35例。
　　1.2 诊断标准
　　所有病例的诊断均符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制订的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》（2013年修订版），并发真菌性肺炎病例均符合中华医学会呼吸病学分会感染学组制订的《肺真菌病诊断和治疗专家共识》临床诊断标准和原卫生部制订的《医院感染诊断标准》（试行）。
　　1.3 观察指标
　　统计两组患者广谱抗生素和甲强龙使用时间、不同种类和不同疗程的广谱抗生素联用或不联用甲强龙患者真菌性肺炎发生率、血清白蛋白水平、糖尿病、机械通气及呼吸衰竭的比率，分析这些因素对COPD急性加重患者并发真菌性肺炎的影响。
　　1.4 统计学方法
　　所有数据采用SPSS 17.0统计软件包进行分析。计量数据经Kolmogorov-Smirnov检验属正态分布时以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验。对偏态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，采用Mann-Whitney U检验。对于真菌性肺炎与各因素的关系采用二分类多元Logistic回归法进行分析。计数资料采用四格表χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 感染组与对照组各临床指标比较
　　感染组广谱抗生素使用时间、甲强龙使用时间明显长于对照组，血清白蛋白水平低于对照组（P < 0.05）；感染组机械通气和糖尿病发生率及APACHEⅡ评分明显高于对照组（P < 0.05）。见表2。
　　2.2 不同疗程广谱抗生素或联用甲强龙患者并发真菌性肺炎情况比较
　　2079例COPD患者广谱抗生素使用率为78.6%（1634/2079）。在使用广谱抗生素未联用甲强龙的334例和广谱抗生素联用甲强龙的1300例患者中，真菌性肺炎发生率分别为2.7%（9/334）和4.3%（56/1300），两组差异无统计学意义（P > 0.05）。其中，使用广谱抗生素21 d以上，或广谱抗生素联用甲强龙14 d以上者真菌性肺炎发生率均显著升高（P < 0.05），联用或不联用甲强龙的相应疗程间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。
　　表3 不同疗程广谱抗生素或联用甲强龙
　　发生真菌性肺炎情况比较
　　注：与 <7 d比较，*P < 0.05；与7～14 d比较，△P < 0.05
　　2.3 广谱抗生素疗程超过14 d患者真菌性肺炎发生情况比较
　　在广谱抗生素疗程超过14 d的346例患者中，使用广谱抗生素而未联用甲强龙患者有61例，联用广谱抗生素和甲强龙有286例，其真菌性肺炎发生率分别为8.2%（5/61）和12.2%（35/286），两组差异无统计学意义（P > 0.05）。其中，碳青霉烯类联用甲强龙患者真菌性肺炎发生率显著高于头孢类或酶抑制剂复合制剂联用甲强龙者（P < 0.05），联用或不联用甲强龙的相应抗生素间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。
　　表4 广谱抗生素疗程超过14 d患者真菌性肺炎发生情况比较
　　注：与头孢类+甲强龙比较，*P < 0.05；与酶抑制剂复合制剂+甲强龙比较，△P < 0.05
　　2.4 COPD并发真菌性肺炎与各因素关系的Logistic回归分析
　　对表2中差异有统计学意义的6个变量进行二分类多元Logistic回归分析，发现COPD并发真菌性肺炎与广谱抗生素和甲强龙使用时间及低蛋白血症具有显著相关性（P < 0.01），三者的OR值分别为8.542、 3.056和0.718，说明长期使用抗生素和激素及低蛋白血症可使COPD并发真菌性肺炎风险分别增加8.5倍、3.1倍和1.4倍。建立回归方程：Y（COPD并发真菌性肺炎）=Logit（odds）=-0.870+2.087×广谱抗生素使用时间（d）+0.356×甲强龙使用时间（d）-0.234 ×血清白蛋白（g/L）+0.473×机械通气-1.786×糖尿病+0.138×APACHEⅡ评分。该方程的Nagelkerke R2 = 0.812，说明拟合度较高，预测COPD并发真菌性肺炎准确率为89.3%。见表5。
　表5 COPD患者并发真菌性肺炎与各因素关系的Logistic回归分析
　　注：“-”表示无数据
　　3 讨论
　　COPD发病率高，病程长，反复出现急性加重使机体长期处于缺氧和慢性消耗状态，全身和局部免疫防御功能受损，易并发真菌性肺炎。近年来，随着广谱抗生素、激素及免疫抑制剂的广泛使用，肺真菌性疾病发病率明显升高。有研究提示，肺真菌病的危险因子是先前激素使用和COPD，而严重COPD患者并发侵袭性肺部真菌病的风险更高。本研究发现，COPD并发真菌性肺炎患者广谱抗生素和甲强龙使用时间、APACHEⅡ评分、机械通气率及糖尿病合并率明显高于对照组，而血清白蛋白水平明显低于对照组。通过Logistic回归分析显示，COPD患者并发真菌性肺炎与长期使用广谱抗生素和甲强龙及低蛋白血症呈正相关。
　　呼吸道细菌感染是COPD急性加重的常见诱因，抗生素的选用贵在合理。在广谱抗生素使用过程中，如果出现持续性发热、心率和呼吸加快，伴寒战和低血压，并有肺部浸润影形成时，应考虑COPD并发真菌性肺炎的可能性。本研究提示，感染组广谱抗生素使用时间明显长于对照组，使用广谱抗生素21 d以上或联用广谱抗生素和甲强龙14 d以上者真菌性肺炎发生率均显著升高（P < 0.05）。碳青霉烯类抗生素联用甲强龙患者真菌性肺炎发生率显著高于头孢类抗生素或酶抑制剂复合制剂联用甲强龙患者。这可能与广谱抗生素特别是碳青霉烯类等特殊级抗生素，或联用甲强龙时，损伤机体免疫功能，致使菌群失调，造成机会性致病菌感染有关。因此，应严格控制广谱抗生素特别是特殊级抗生素的使用，减少与甲强龙联合使用，以降低COPD并发真菌性肺炎的发生率。
　　COPD急性加重期食欲减退，进食量减少，体内脂肪和蛋白质消耗增加，体重指数下降，血清白蛋白水平下降，引起免疫功能进一步下降。COPD合并体重减轻和营养不良的发生率高达20%～60%，营养状态不良可能是病情严重程度的一个重要指标。血清白蛋白水平降低可引起血浆胶体渗透压下降，易致肺水肿，加重缺氧，在不合理长期使用广谱抗生素和激素等情况下，更促进肺真菌感染的发生。本研究显示，感染组体重指数和血清白蛋白水平均明显低于对照组，血清白蛋白的OR值为0.718，说明随着血清白蛋白水平的下降， COPD并发真菌性肺炎的风险增加1.4倍。血清白蛋白水平为COPD并发真菌性肺炎的危险因素之一。
　　接受激素治疗的COPD患者为侵袭性肺真菌病的危险人群。这些患者一旦并发真菌病，结局较差，病死率与免疫缺陷患者相似。本研究显示，感染组甲强龙使用时间明显长于对照组，甲强龙可使COPD患者并发真菌性肺炎的风险增加3倍，这与长时间使用甲强龙引起免疫系统抑制有关。COPD患者住院期间应避免长时间使用甲强龙。对于长期使用甲强龙的COPD患者，若出现持续肺部感染，深部呼吸道分泌物真菌培养阳性或血清G试验阳性，应考虑抗真菌治疗。
　　综上所述，长时间使用广谱抗生素或甲强龙、碳青霉烯类抗生素联用甲强龙14 d以上及低蛋白血症是COPD患者并发真菌性肺炎的独立危险因素，应加强对广谱抗生素特别是碳青霉烯类等特殊级抗生素的合理使用，尽量减少碳青霉烯类抗生素与甲强龙的联合使用，并应重视对COPD患者营养不良的纠正。
　　
　　 罗兆文.慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者痰培养结果分析.中国医药导报，2011，8（3）：80-82.
　　 He HY，Ding L，Li F，et al. Clinical features of invasive bronchial- pulmonary aspergillosis in critically ill patients with chronic obstructive respiratory diseases：a prospective study . Crit Care，2011，15（1）：R5.
　　 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）.中华结核和呼吸杂志，2013，36（4）：255-264.
　　 中华医学会呼吸病学分会感染学组，中华结核和呼吸杂志编辑委员会.肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志，2007，30（11）：821-834.
　　 中华人民共和国卫生部.医院感染诊断标准（试行）摘登（1）.新医学，2005，36（8）：495.
　　 Wang YQ，Sun YE，Chu XY，et al. The diagnosis and surgical treatment of pulmonary fungal infections . Afr J Microbiol Res，2012，6（11）：2667-2673.
　　 Garnacho-Montero J，Olaechea P，Alvarez-Lerma F，et al. Epidemiology， diagnosis and treatment of fungal respiratory infections in the critically ill patient . Rev Esp Quimioter，2013，26（2）：173-188.
　　 De Pauw BE. What are fungal infections？ . Mediterr J Hematol Infect Dis，2011，3（1）：e2011001.
　　 Broekhuizen R，Wouters EF，Creutzberg EC，et al. Polyunsaturated fatty acids improve exercise capacity in chronic obstructive pulmonary disease . Thorax，2005，60（5）：376-382.
　　 熊曙光，王慧，周玲，等.不同营养状态下慢性阻塞性肺疾病患者临床特征分析.中华肺部疾病杂志：电子版，2012，5（1）：11-15.
　　 胡清平.营养状况对慢性肺心病肺真菌感染危险性分析.医学临床研究，2005，22（3）：430-431.
　　 D'Haese J，Theunissen K，Vermeulen E，et al. Detection of galactomann in bronchoalveolar lavage fluid samples of patients at risk for invasive pulmonary aspergillosis： analytical and clinical validity . J Clin Microbiol，2012，50（4）：1258-1263.
　　 Wessolossky M，Welch VL，Sen A，et al. Invasive Aspergillus infections in hospitalized patients with chronic lung disease . Infect Drug Resist，2013，6：33-39.
　　 Trof RJ，Beishuizen AB，Debets-Ossenkopp YJ，et al. Management of invasive pulmonary aspergillosis in non-neutropenic critically ill patients . Intensive Care Med，2007，33（10）：1694-1703.