表观遗传学与食管癌相关性研究进展

　　食管癌是消化系统常见肿瘤，近年来随着表观遗传学研究的深入，人们开始逐渐认识到表观遗传学变化与恶性肿瘤的形成和发展密切相关，越来越多的研究集中在靶向治疗的表观遗传修饰剂上，如DNA甲基转移酶酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶等，本综述通过食管癌标本和与之相关的前期病变中微小RNA、DNA甲基化和组蛋白修饰的改变，来展示食管癌表观遗传变化的进展。

　　1 miRNAs与食管癌

　　miRNAs已经在食管癌组织样本中得到了广泛的研究(见表1)。

　　miR-21是较早发现的miRs，其基因位于染色体17q23上。Feber等[10]分析了一个小样本，分别来源于新鲜冻存正常上皮(n=9)、ESCCs(n=10)、BACs(n=10)和前期病变(n=6)，方法为miRNA芯片和生物信息学聚类分析，他们检测到肿瘤中miR- 21的表达量比正常上皮细胞增加了五倍。Akagi等[11]应用定量逆转录PCR发现miR-21在ESCCs中升高，特别是在那些伴有淋巴结转移的患者中。由于ESCCs和BACs不仅由肿瘤细胞组成，还有不同比例的浸润白细胞，在以上所有研究中测到的miR-21的特异性，需要根据所选肿瘤细胞和 miR定位以及下游分析物的精确度来重新考虑。

　　2 DNA甲基化与食管癌治疗

　　只有少数研究关注或检测了ESCCs中DNA的低甲基化，Lima等[12]通过10个ESCCs病例，选取新鲜冻存肿瘤组织和正常鳞状上皮，分析其DNA甲基化模式，数据显示肿瘤高度甲基化基因有BCL3，属于κB家族抑制剂，调节NFκB活性，以及TFF1，一个三叶草因子家族成员。 BCL3或TTF1DNA甲基化以及蛋白质表达改变产生的功能上的结果仍然需要阐明。在另一项BACs全基因组甲基化研究中，Alvarez等[13]把一小组经组织学证实为BACs的新鲜冰冻组织样本和与之相关的前期病变进行平行分析，分析内容包括：①全基因组胞嘧啶甲基化;②RNA文库;③基于测序的比较基因组杂交。DNA甲基化检测法是基于Hpall小片段富集连接介导的PCR，候选轨迹通过基于质谱的高通量定量甲基化PCR分析来验证。值得重视的是，该研究揭示了与DNA高甲基化相比，DNA低甲基化在早期BAC致癌作用中的优势。此外，文章作者检测了一系列基因的DNA低甲基化，它们与免疫系统例如趋化因子(如CXCL1，CXCL3)有关。在BAC致癌作用过程中，DNA甲基化也发生在CpG岛之外的基因区域。再有，通过结合DNA甲基化、 RNA文库、aCGH分析和体外功能试验，Alvarez等人很好地支持了一个事实，即单个候选位点和/或DNA甲基化分析不足以揭示表观遗传、基因和功能性结果之间的复杂联系。

　　总的来说，尽管受DNA甲基化调节的许多基因已经确定，但ESSCs和BACs中DNA甲基化和与之相关生物学效应和功能仍需进一步研究，期望能够从分子病理学角度认识它们的致癌作用，进而在未来的工作中将靶向于DNA甲基化的药物变成现实。

　　3 食管癌致癌作用和组蛋白修饰

　　食管癌组织样本的组蛋白修饰研究局限于一系列排除ESSCs并且涉及到免疫组化染色得到的特异性组蛋白标志。另外两个结合了ESCCs中几种组蛋白标记的全方位研究也已经进行。Tzao等[14]检测了组蛋白3赖氨酸18(H3K18ac)、乙酰化组蛋白4赖氨酸12(H4K12ac)、二甲基化的组蛋白3赖氨酸4(H3K4me2)，以及三甲基化组蛋白3赖氨酸27(H3K27me3)。在他们的研究中，组蛋白标记物与肿瘤分化(H3K18ac， H4K3me2， H3K27me3)、肿瘤阶段和淋巴结状态(H3K27me3)，以及改善的预后(低H3K18ac， 低H3K27me3)有关。

　　考虑到HDACs对食管癌治疗的潜在作用，它的几种抑制剂起着越来越受重视，但目前这方面研究很少。Toh等[15]描述了ESCC中 HDAC1下调和正常鳞状上皮的比较。在一个更为全面的研究中，Langer等[16]收集了180例BACs，其中2/3患者的主要治疗是切除肿瘤，另外1/3先接受化疗。大体上，分别有50%和30%患者观察到HDAC1和HDAC2表达减少。只有HDAC2与病理指标(肿瘤分化、淋巴结分期)有关，HDAC1和HDAC2都没有显示出对预后有影响。

　　我们相信，随着研究的不断深入，表观遗传治疗将有望为食管癌的治疗带来新思路及方法，对预防及改善预后、减少复发等起到关键作用。

　　作者：赖麒 来源：医学信息 2016年1期