间质性肺炎急性加重患者机械通气的死亡危险的

　弥漫性间质性肺疾病是由多种原因引起的一类肺间质炎症性疾病， 病变主要累及肺间质， 也可累及肺泡上皮细胞及肺血管。其中一大类为慢性纤维性间质性肺炎，其临床表现为进行性呼吸困难，Velcro啰音。影像学表现为典型的网格状影， 肺功能受损以限制性通气障碍、弥散功能障碍为主， 动脉血气分析呈现进行性低氧血症。如果无明显诱因原发病急性加重称之为间质性肺炎急性加重（acute exacerbation of interstitial pneumonia， AE-IP）[1]，AE-IP的概念是从特发性肺纤维化急性加重（acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF）中演化而来，特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是慢性肺间质疾病中最为常见的代表性疾病。AE-IP在人群中发病率不高但病情凶险，需要大剂量激素治疗，且常常需要呼吸机通气，处理棘手，病死率高。对所有慢性纤维性间质性肺炎患者，如何处理AE-IP是很常见但尚未解决的问题。本研究通过分析此类患者呼吸衰竭时的发病情况和支持治疗情况，探究此类患者的死亡危险因素，以寻找对此类患者的最合适治疗策略。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　2010年9月到2013年9月北京协和医院急诊监护室收治的26例间质性肺炎急性加重患者。患者的入组标准： （1） 既往诊断间质性肺炎；（2） 高分辨率CT上显示肺间质改变；（3） 1个月内出现的急性呼吸困难和低氧；（4） 双肺新发的浸润影；（5） 无细菌感染、心衰、肺栓塞或其他原因导致肺损伤的证据。这些标准是基于AE-IPF的标准制定[2]。
　　排除不需要呼吸机通气的患者以及就诊时就存在休克的患者。所有患者入室后氧合指数（PaO2/FiO2）小于200，给予无创呼吸机通气。无创通气使用美国伟康公司生产的伟康BiPAP Vision无创呼吸机通气。无创通气失败符合有创通气标准者，给予气管插管、采用美国泰科公司生产的PB840呼吸机进行有创通气。所有患者根据病情需要给予激素、免疫抑制剂，入院后如果发现有继发感染的证据，则给予广谱抗生素治疗。
　　1.2 无创通气方法
　　选用口鼻面罩连接BiPAP Vision呼吸机， 采用S/T模式或CPAP模式， 初始吸气压力（IPAP） 6～8 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）， 呼气压力（EPAP） 2～4 cmH2O。在患者耐受后逐渐调整吸气压力至12～18 cmH2O， 呼气压力至8～12 cmH2O， 控制吸入氧流量使血氧饱和度略高于90%。
　　1.3 有创通气标准
　　当患者出现如下情况，考虑气管插管、有创通气：意识情况恶化或非常躁动需要镇静；出现严重呼吸疲劳的临床表现（辅助呼吸肌肉参与呼吸、胸腹反常运动）；血流动力学不稳定，低氧不能纠正，心搏骤停。
　　1.4 好转停止无创通气的标准
　　1） 氧合指数 >200；2） 呼吸频率 <20次/min；3） 影像学表现好转。
　　1.5 统计学方法
　　应用SPSS 13统计软件分析。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示， 两组间的计量资料比较采用成组t检验，治疗前、后比较采用配对t检验， 计数资料的比较采用Mann-Whitney U 检验或 Fisher检验。以P< 0.05为差异具有统计学意义。
　　2 结果
　　入选患者共26例，其中男性15例，女性11例，年龄24～76岁，（56.1±8.9）岁。其中IPF患者9例（35%）；结缔组织病相关的间质性肺炎患者17例（65%）。结缔组织病患者中包括类风湿性关节炎7例、皮肌炎5例、系统性硬化3例、混合性结缔组织病2例。所有患者中有10例急性加重前长期吸氧，有3例患者既往有急性加重病史。所有患者入室时的血培养结果阴性，入室时的痰涂片和培养结果无阳性发现。患者按出监护室时是否存活分成生存组（7例）和死亡组（19例）。
　　两组患者的发病时情况见表1。死亡组和生存组各指标比较差异均无统计学意义。入室后所有26例均采用了无创通气，其中16例患者使用CPAP模式，10例患者使用BiPAP模式。17例患者之后病情加重符合有创通气标准，行气管插管、有创通气。所有患者给予大剂量激素治疗，部分患者给予免疫抑制剂。两组患者的支持治疗情况见表2。死亡组和生存组比较，气管插管有创通气的比例差异有统计学意义。两组患者对无创通气的治疗反应情况见表3。生存组无创通气2 h后 PaO2/FiO2较通气前差异有统计学意义，而死亡组无创通气2 h后PaO2/FiO2 较通气前差异无统计学意义。
　　3 讨论
　　AE-IPF是一种致命的情况，表现为无明显诱因出现的肺部情况迅速恶化，病理上表现为弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD），可以在IPF的基础上叠加或不叠加机化性肺炎[2-3]。目前，AE-IPF是IPF患者死亡的最常见原因[4]。实际上越来越多的类似急性加重也常常见于其他的慢性纤维性间质性肺炎中[5]。有报道的包括结缔组织病相关性间质性肺炎[6]、非特异性间质性肺炎（non-specific interstitial pneumonia，NSIP）[7]和慢性过敏性肺炎[8]。这些间质性肺炎的急性加重AE-IP常常伴随着严重的低氧血症，需要机械通气。因其发病较分散，目前国内外这类患者的统计资料还很有限。
　　本研究发现，IPF和结缔组织病相关间质性肺炎在急性加重时，预后都很差，虽然本研究的生存组和死亡组中IPF的比例和结缔组织病相关间质性肺炎的比例均差异无统计学意义，但结缔组织病相关间质性肺炎在存活组中所占比例较在死亡组中比例更高，而IPF正好相反，虽差异无统计学意义，但其趋势已隐约可见。笔者推测可能适当增加样本量后差异就能体现统计学意义，结缔组织病相关间质性肺炎的预后可能会较IPF更好一些。查阅国外的文献报道，这方面的研究极少，有两个结缔组织病相关间质性肺炎的相关研究，都认为其预后也很差，可能和IPF预后没有差别[5-6]，笔者仔细阅读这两例研究，发现他们研究中的结缔组织病相关间质性肺炎病例数分别为4例和6例，较本研究明显少。因这种病例本极为罕见，北京协和医院作为中国疑难危重症诊治中心，免疫科和呼吸科的IPF和结缔组织病相关间质性肺部改变的患者较多，这些患者的AE-IP到严重情况往往就诊于本院急诊。我们根据研究的趋势推测，二者预后可能会有一定差别。
　　在支持和治疗方面，虽然有病例报道建议早期大量使用激素[9-10]，但在本研究中，死亡组和生存组比较，不论是无创通气条件还是激 素开始时间、免疫抑制剂的使用、监护室住院时间，两组差异无统计学意义。唯一差异有统计学意义的是气管插管有创通气的比例。在本研究中气管插管的17例患者仅1例存活，16例死亡；有3例患者拒绝插管死亡；7例存活患者中6例都仅使用无创通气。虽然在严重低氧血症的状态下，气管插管有创通气是作为抢救生命的最后方法，但是在AE-IPF患者中有创通气患者仍有极高的病死率[11]，继发的呼吸机相关性肺炎通常无法控制，而且患者的肺对压力反应差，常需要很高的压力维持氧和，容易发生气胸[12-13]。因此，当患者的情况在可插管可不插管的边缘，我们可能更应该倾向于“再给患者一个机会”。
　　然而，AE-IP患者的预后确实很差，在本研究中，死亡患者比例高达73%。Al-Hameed和Sharma[14]在ICU治疗25例AE-IPF患者，24例死亡，使他们悲观地认为AE-IPF患者住ICU得不到任何好处。本研究相比而言病死率较低，原因可能和积极的无创通气有关。无创通气能给患者带来的益处是明显的：使用持续无创正压通气方式能有效防止肺泡萎陷， 减少肺泡渗出，维持肺泡开放， 增加有效呼吸面积，改善肺内气体分布和交换， 纠正通气/血流比失调。同时， 无创通气能有效地降低呼吸功， 减少呼吸肌疲劳， 降低氧的消耗[15]。无创通气虽然最早主要用于心衰和慢性阻塞性肺病急性加重，但近期研究发现，在早期ALI/ARDS患者中无创通气也有不错的效果[16]。而目前认为ALI/ARDS在病理上也是DAD，需要使用肺保护性通气策略；AE-IP患者目前认为是在间质性肺炎基础上的DAD，能用于气体交换的有效肺泡比ARDS还要少。在这种情况下，需要对AE-IP患者的肺给予较ARDS患者更好地保护性通气。无创通气的最大压力不高，保留患者的自主呼吸，能很好地保护肺功能。在AE-IP患者中，无创通气和有创通气比较有明显的优势，首先，能通过正压通气改善患者的血氧，而没有有创通气的不良反应（如：需要镇静，可能引发呼吸机相关性肺炎或气胸）[11]。第二，上机方便，没有气管插管的打击，而一旦患者情况有改善，无创通气可很方便地撤下，甚至能间断使用。第三，AE-IP患者往往干咳、痰少， 甚至无痰， 呼吸道分泌物少， 非常适合无创通气。因此，只要患者能配合、能维持住血氧，尽量选择无创通气。本组研究中患者的一线支持治疗首选都是无创通气。
　　在无创通气的效果方面，生存组和死亡组间有没有差异呢？本研究发现，生存组无创通气2 h后 PaO2/FiO2显著改善，而死亡组无创通气2 h后 PaO2/FiO2改善不明显，说明无创通气2 h不能改善者，死亡风险高。可能的原因是：对正压通气有反应说明肺部病变可复张性好，病程有一定程度的可逆性。通过激素以及无创呼吸机的支持，可逆因素纠正后，患者好转的可能性较大；若患者无创通气后PaO2/FiO2不能改善，说明肺部病变可复张性差，病程可逆性差，预后更差。一般认为2 h已有足够的时间观察患者无创通气的耐受情况和效果，2 h的治疗效果观察可能能提示患者之后的治疗效果。但临床情况是复杂的，2 h的观察时间对AE-IP患者也不一定是最适合的，在以后的研究中可以在不同的观察时间设立组间对照以进一步明确。
　　参考文献
　　.Intern Med， 2010， 49（14） ：1341-1347.
　　[2] Collard HR， Moore BB， Flaherty KR， et al. Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2007， 176（7）： 636-643.
　　.Respir Res，2013， 14：86.