肿瘤学专业现状与发展设想

　　“十一五”以来，随着科学技术的进步，肿瘤学基础和临床应用研究取得较大进步。本文主要简述国内外肿瘤 学5年来的发展情况，为确定今后肿瘤学研究方向提供参考。

　　1 国内外肿瘤学专业新进展“十一五”期间，人类与癌症的斗争取得了令人鼓舞的成果，肿瘤学已成为现代医学中成长最为迅速的年轻学 科之_，不论是肿瘤发生的分子生物学基础，还是临床肿瘤诊断治疗，都取得了长足进步。随着基础研究成果向临 床应用的转化加速，肿瘤个体化治疗、维持治疗等观念的更新，综合治疗模式更加深入人心，肿瘤已成为可控制的 慢性病。

　　1.1肿瘤基础研究Bonnet等1首次在急性髓性白血病患者骨髓中分离出一群表面标记为CD34+CD38一的细 胞，其具有分化、增殖和自我更新的能力，由此证明了肿瘤干细胞的存在。随后，在乳腺癌、脑胶质瘤、结肠癌、肺 癌、卵巢癌、胰腺癌及前列腺癌中相继分离纯化出具有特异表面标记的肿瘤干细胞，证实了实体肿瘤干细胞的存 在，使“肿瘤干细胞假说”得到进一步的实验支持。肿瘤干细胞是肿瘤组织中的一小部分具有干细胞性质的细胞群 体，具有自我更新和不定向分化潜能;不但是肿瘤生长、复发的根源，亦被证实参与肿瘤新生血管的形成，因此以肿 瘤干细胞为耙标的药物开发也是近年来肿瘤学领域的主要研究方向[2—3]。利用基因组学对比研究肿瘤细胞及其干细胞，发现了肿瘤干细胞特异性表达的基因和微小RNA(miRNA)表达谱，有助于阐明肿瘤干细胞“干性”维持、参 与肿瘤转移和血管生成的具体分子机制，也为进一步清除肿瘤干细胞提供了可能[4—5]。

　　RNA干扰(RNAi)是一种生物进化过程中出现的高度保守现象，表现为转录后的基因沉默。作为一种研究基 因功能的新方法，近年来RNAi被广泛用于寻找癌基因或探讨与肿瘤恶性生物学行为有关的机制[6-8]。应用RNAi 技术可逆转多药耐药基因(MDR)，恢复癌细胞对化疗药物的敏感性。miRNAs是一类分布广泛的小的非编码蛋白 质的RNAs其功能是负调控基因表达。生物信息学数据显示，每个miRNA可调节数百个耙基因，提示miRNAs 可影响几乎所有的信号途径。现有证据表明，miRNA突变或者异常表达与多种人类肿瘤相关，而且存在表达的时 空特异性和组织特异性，这为建立新的肿瘤诊断方法奠定了基础。现已证实，miRNAs在恶性肿瘤中，可呈现高或 低表达，可能在肿瘤的发病中分别起着癌基因和抑制基因的功能[1®，这为癌症的治疗提供了新的耙点。

　　1.2 肿瘤临床研究肿瘤个体化治疗是以每个患者的遗传信息为基础决定治疗方案，以基因组成或表达变化的 差异来预测或判断治疗效果和毒副作用等应答个性，从而对每个患者选择最适宜的治疗方法[11]。近年来，随着以 药物敏感相关标志为检测目标的药物基因组学和药物遗传学的发展，有关肿瘤分子耙向药物的个体化治疗已取得 突破性的进展。例如，在大肠癌患者中，如果K-ras基因发生突变，那么临床上使用表皮生长因子受体(EGFR)抗 体(爱必妥)不但无效，而且患者还需要忍受药物副作用引发的痛苦，承受巨大的经济负担；在非小细胞肺癌患者 中，小分子EGFR抑制剂吉非替尼在女性、腺癌、非吸烟和EGFR突变人群中的有效率显著高于其他患者。

　　肿瘤分子耙向治疗，是指治疗药物到达肿瘤发生的重要分子耙点，通过与受体或者调节分子结合，下调这些受 体的表达或下游基因的活化;或者间接耙向肿瘤新生血管，使肿瘤细胞缺血，从而发生凋亡和坏死[12]。肿瘤分子耙 向治疗是当前肿瘤临床研究中最活跃的领域之一。现已进入临床的分子耙向制剂包括小分子EGFR抑制剂，针对 某些特定细胞标志物的单克隆抗体，抗肿瘤血管生成的药物，以及多耙点激酶抑制剂等。这些分子耙向制剂的特 点是！具有非细胞毒性和耙向性，有调节和稳定细胞的作用；多数与常规治疗(化疗、放疗)合用有更好的效果等。

　　肿瘤生物免疫治疗是采用生物、免疫和耙向治疗的方法激发机体自身的免疫保护机制，从而达到治疗肿瘤或 预防复发的作用[13]。近年来的主要进展包括:①树突状细胞(dendnticcelUDC)为基础的肿瘤疫苗，目前已有10余 个工一I期的临床试验正在进行之中。②联合应用多种细胞因子可以实现了淋巴细胞在体外的大量扩增[14]，同时 应用基因转染技术将抗原特异性了细胞受体转染入了淋巴细胞，取得了显著的临床疗效。③应用模拟人肿瘤相 关抗原(TAAs)的抗独特型抗体在临床应用获得比较好的效果。④在肿瘤预防性疫苗方面，针对人乳头状瘤病毒 (HPV)的疫苗已成为子宫颈癌的二级预防策略。

　　由于恶性肿瘤的发病率高，目前68%的基因治疗集中在肿瘤方面[15]，远超过了遗传病的基因治疗。目前国际 上已有诱导肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤血管生成和扭转放化疗抗性等多种基因治疗策略正在进行I或II期临床试验。 国内也已有两种基因治疗药物被批准进入临床应用，并取得一定疗效:上海三维生物技术有限公司开发的重组人5 型腺病毒注射液，主要用于鼻咽癌、恶性胸腔积液的治疗;深圳赛百诺基因技术有限公司开发的重组人p53腺病毒 注射液，用于多种恶性肿瘤的治疗[16]。

　　放射治疗(简称放疗)是肿瘤治疗的重要手段，也是临床肿瘤学迅速发展的学科之一。放疗技术水平的提高和 疗效的改善与设备的进步紧密相连。放疗设备的进展表现在两个方面是四维和实时的调强适形放疗系统，主 要是在直线加速器上集成容积CT和影像引导设备；二是重粒子加速器的研发。基于电子计算机精度提高，双螺 旋CT及高清晰度MRI出现，立体定向治疗应运而生，三维适形放疗(3DCRT)技术成为新的应用趋势[17]，与其相 适应的光栅能随射野改变而适形变化，达到准确适应肿瘤形状，使高剂量区分布形状在三维方向上与病变耙区完 全一致。随之开发的立体定向“X刀”电子计算机芯片设计程序突破了芯片对多叶光栅同步控制的适形变化，使 3DCRT步入了实用阶段，无论在精确度、疗效和减少并发症方面均优于之前的常规治疗机，国外称之为“1世纪的 常规放疗机”。

　　2 我军肿瘤学专业的新成就

     2.1肿瘤基础研究军事医学科学院蛋白质组学实验室新近发现了一种重要的蛋白质，为人类肿瘤的防治研究 开辟了新途径。2009年4月19日，这一成果在Nature Cell Biology杂志在线发表。贺福初院士带领的团队经过6 年的潜心研究，发现新型蛋白质Apak在细胞接受到基因组损伤信号时，能迅速与p53分离，并释放出p53杀伤“变 坏”的细胞，从而大大降低肿瘤发生的风险。解放军307医院在乳腺癌及造血干细胞移植的基础研究和临床应用 方面继续保持优势。

　　第二军医大学吴孟超院士领衔的团队在肝癌的基础和临床诊治研究方面继续保持国际领先水平，2006年吴 孟超院士荣获国家最高科学技术奖；郭亚军教授研制的“细胞融合肿瘤疫苗”和“双特异抗体修饰的肿瘤疫苗”，获 得世界专利两项，2008年获得国家科技进步二等奖和国家技术发明二等奖各1项。

　　第三军医大学新桥医院全军肿瘤研究所以肺癌干细胞及miRNAs为突破口，对肺癌的发生机制、早期诊断和 生物治疗方面进行了深入探讨，“miRNAs在肺腺癌发生中的作用及其耙向逆转癌干细胞恶性表型研究”获2008年 度国家高技术研究发展计划资助。西南医院和大坪医院肿瘤科分别在肿瘤细胞群集耐药和肿瘤DNA损伤修复基 因Ape1等方面展开研究，并取得进展。

　　第四军医大学樊代明院士领导的科研团队发现了胃癌恶性表型相关分子群，首次提出了胃癌序贯预防策略， 有效降低了胃癌的发生率和死亡率，荣获2008年国家科技进步一等奖；陈志南院士率课题组历经20年研制成功 专门用于治疗肝癌的特异性抗体耙向药物——1311美妥昔单抗注射液(利卡汀），被批准为国家一类新药并成功上 市。

　　解放军81医院侧重于临床应用基础研究，与海南长安国际制药有限公司共同承担、并由秦叔逵教授负责的 “新型铂类抗癌药物洛铂的研究与开发”获2006年度国家“863计划”重点项目资助。

　　2.2肿瘤临床研究以往的肿瘤诊断主要包括病理学诊断和应用影像技术进行肿瘤的分期。随着肿瘤耙向治 疗在临床的广泛应用，个体化治疗已成为未来肿瘤临床治疗的发展趋势。为适应个体化治疗的需求，新桥医院全 军肿瘤研究所等多家单位建立了荧光原位杂交(fluorescence irrsitu hybridization,FISH)等分子诊断生物学平台，进 行EGFR、Her2等分子的检测，并指导乳腺癌等恶性肿瘤的临床治疗。

　　化疗是肿瘤传统治疗的三大方法之一。多年来，全军肿瘤科医务人员积极探索，开展了同步放化疗、新辅助化 疗和小剂量“节拍”或增敏化疗等新技术。在肿瘤放疗方面，先进设备带动技术进步尤为明显。以新型螺旋CT、 MRI和PET-CT全身成像系统为代表的诊断、定位系统，IGRT影像引导放射治疗系统、适形调强或旋转调强放射 治疗系统、立体定向放疗系统(头部、体部X刀治疗）以及钸>252中子后装治疗系统，使肿瘤放疗的精度越来越高， 副作用越来越小。

　　手术治疗在肿瘤多学科综合治疗中仍占有重要地位。解放军150医院在大肠癌手术方法改进、大肠癌早期诊 断、盆底肌与排便功能研究等方面优势突出，“大肠癌血清蛋白质指纹图谱建立及临床应用”2007年获军队医疗成 果一等奖。在肿瘤微创治疗方面，军内开展了放射性粒子植入、微波治疗、体腔热化疗、介入治疗、射频治疗、微波 治疗、超声聚焦治疗、光动力治疗、氩氦刀治疗等，为解除患者痛苦做出了巨大的努力。

　　近年来，新型分子耙向药物将癌症治疗推向了一个前所未有的新阶段。迄今为止，很多耙向药物已在临床发 挥了良好的作用，有些已经通过循证医学的检验成为国际肿瘤学界公认的标准治疗方案和规范。全军许多医院都 已经开展分子耙向药物的临床应用，新桥医院还参与了拉帕替尼治疗乳腺癌的国际多中心临床试验，并在《中华肿 瘤杂志》著文呼吁在临床积极应用分子耙向药物的同时，应重视此类药物的不良反应;解放军307医院徐建明等开 展了 EGFR突变检测和吉非替尼临床疗效之间的关系研究，并在SCI收录的期刊发表了多篇论文。

　　2.3肿瘤基础研究和临床研究存在的问题军内乃至国内肿瘤学科成立相对较晚，而其他学科针对各系统肿瘤 进行的研究在长期努力下已经硕果累累。因此，我军目前肿瘤学科与肿瘤专业并不能完全对等，军队肿瘤学科本 身还是非常稚嫩、亟待扶持的。因此，我们必须加倍努力！

　　3 我军肿瘤学专业发展

      设想“十二五”期间，我军肿瘤学专业发展的基本思路是：以科学发展观为指导，落实国家和军队一系列医药卫生方 针、政策，进一步瞄准国际、国内肿瘤学科前沿，扩大学术交流，以我国高发肿瘤如肺癌、消化道肿瘤和乳腺癌等为 重点，加强基础和应用基础研究，努力开展临床新技术、新业务，不断提高肿瘤患者的治疗效果和生存质量，使我军 肿瘤学科整体进入国家重点学科行列。

　　基础研究方面:工作基础较好的军事医学科学院和三所军医大学应发挥“龙头”作用；各医院肿瘤科应充分利 用现有研究平台和工作基础，继续现有研究方向，加强科研合作，为我军肿瘤学科的基础研究跻身国内前列作出贡 献。特别应注意以下几个方面:①以肿瘤干细胞作为研究的重点，建立相应的技术平台，探索其在肿瘤发生发展中 的作用机制及相应的干预措施;②RNAi技术可抑制癌基因表达，恢复正常基因的功能，增加肿瘤细胞对现有治疗 手段的敏感性，还能筛选基因治疗作用耙点，是从基因层面探讨肿瘤发生机制和治疗措施的有效手段;③miRNA 在肿瘤发生、血管生成、转移等相关分子的表达调控中有重要作用，是目前肿瘤研究的热点分子之一。应充分应用 miRNA芯片、生物信息学和基因转染等技术，阐明肿瘤恶性行为的分子机制，进而发展扭转策略。

　　临床研究方面:有条件的医院应尽快建立或应用FISH、DNA测序等分子生物学技术平台和临床肿瘤标本及 其生物信息库。探索肿瘤分子分型，完善分期方法，逐步实现基因遗传组学指导下的肿瘤个体化治疗。放疗方面， 在保证治疗精度的情况下，应研究如何简化治疗流程，优化投照剂量算法，发展完善的质量保证体系。综合性大医 院应积极开展螺旋断层治疗及旋转调强治疗，努力探索分子引导下的肿瘤放疗、放疗的适时可视化、基因组学及芯 片技术的放疗个体化和放疗反应的早期判断。继续强调各种有效的肿瘤治疗方法，包括手术、放化疗、分子耙向治 疗、免疫治疗和中医药等治疗方式的合理应用。应以循证医学的方法和证据指导临床实践，鼓励参与国际、国内多 中心临床试验，可能时组织多中心临床研究，以便及早了解临床肿瘤学的重要进展，掌握新药的应用经验，参与制 订适合中国人群肿瘤个体化治疗临床规范。

　　学科建设方面：与国内著名的肿瘤科相比，军内各单位的肿瘤科普遍成立较晚，但进步较快。我们应该齐心协 力、扬长避短，使我军肿瘤学科早日整体进入国家重点学科行列。